2023晚期肝癌化療新方案

2023晚期肝癌化療新方案肝細胞癌是中國致死率排名第二位的惡性腫瘤，每年因肝癌死亡的人數(shù)高達39萬。大部分肝癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，特別晚期患者常合并遠處轉(zhuǎn)移如肺、骨、腹腔或淋巴結(jié)等，治療非常棘手，預(yù)后極差，嚴(yán)重威脅人民群眾的身心健康。肝癌細胞耐藥性強，是限制化療在肝癌中應(yīng)用的主要原因，多年來肝癌化療方案及療效未有突破性進近期，海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(上海東方肝膽外科醫(yī)院)程樹群TransductionandTargetedTherapy)(影響因子39.3分)發(fā)表了題為「CombinedFOLFOX4withAll-TransRetinoicAcidrandomized,doubleblindcomparativestudy」的論文。該研肝癌未來的化療迎來新的突破性療效的化療方案和藥物。該研究選用的是全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合FOLFOX4新治療策略。全反式維甲酸(ATRA)一般稱為維A酸，是維生素A的天然衍生維A酸并不罕見，其常制成乳膏劑-維A酸乳膏用于尋常痤瘡、扁酸可以通過與RAR結(jié)合來激活異二聚體視黃酸受體(RAR)/視網(wǎng)膜X受體(RXR),然后與靶基因上游增強子或啟動子的視黃酸反應(yīng)元件(RARE)結(jié)合以激活靶基因?？诜木SA酸首先用于血液腫瘤的治療，并已成為急性粒細胞白血病(APL)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但是其在此次發(fā)布的研究是一項全國多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，納入的患者均為晚期肝癌伴有遠處轉(zhuǎn)移，按1:1比例隨機接受了維A酸+FOLFOX4或者安慰劑聯(lián)合FOLFOX4治療。維A酸給藥方法為每次3mg,每日3次給藥；FOLFOX4給藥方法為奧沙利鉑85mg/m2d1+左亞葉酸鈣200mg/m2d1-2+氟尿嘧啶400mg/m22h→600mg/m224hd1-2q2w。研究的主要終點為總生存期(OS),次要終點包含無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。研究在第一個化療周期開時根據(jù)患者的外周血樣本進行3D-DIA蛋白質(zhì)組學(xué)分析，以進一步發(fā)現(xiàn)可能化療敏感(完全緩解或部分緩解)的標(biāo)志物。研究最終入組了108名晚期肝癌的患者隨機分配到了維A酸+FOLFOX4(53名)和FOLFOX4方案組(55名，2名患者第1周期后決定退出但仍納入療效的統(tǒng)計),兩組基線特征大體相當(dāng)，無顯aabb結(jié)果顯示，維A酸聯(lián)合FOLFOX4治療組的總生存顯著優(yōu)于FOLFOX4治療組(上圖左),其中位OS結(jié)果為16.2VS.10.7個療組也得到顯著提高，其結(jié)果為24.5%VS.9.1%(P=0.031),其中維A酸聯(lián)合FOLFOX4組中包括4名患者實現(xiàn)CR,DCR為50.9%。安全性方面，兩組之間的AE發(fā)生率(90.6%VS.90.6%)和≥3級AE發(fā)生率(39.6%VS.47.2)相當(dāng)，無顯著性差異。維A酸聯(lián)合組特有的不良反應(yīng)為頭痛(20.8%),均為1-2級，患者耐受研究探索分析通過3D-DIA蛋白質(zhì)組學(xué)測定法測量了兩個治療組具表達，以預(yù)測FOLFOX4-ATRA有效的可能標(biāo)志物和作用靶點。結(jié)果顯示，在這17種蛋白質(zhì)中，超氧化物歧化酶3(SOD3)在CR患者中特異性上調(diào),而凝血因子VII(F8)在FOLFOX4-ATRA組的PR良好預(yù)測因子(AUC=0.941),但F8不是PR的良好預(yù)測因子 (PD)患者腫瘤之間的基因表達差異，結(jié)果顯示與無反應(yīng)組相比，應(yīng)答組有1017個基因顯著上調(diào)，916個基因顯著下調(diào)。通過分析腫瘤組織富集基因和血漿蛋白的相同信號通路發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4-ATRA調(diào)控的重要基因和蛋白質(zhì)參與細胞外基質(zhì)(ECM)受體相互作用以及補該研究是首次在臨床實踐中驗證維A酸在肝癌中療效的臨床研究,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)維A酸聯(lián)合化療在晚期肝癌的OS、PFS、ORR三大指法。靶向及免疫治療是近年來晚期肝癌遠處轉(zhuǎn)移的首選方法，但是有效率低，大部分患者對靶向及免疫治療不敏感，該研究的亞組分析顯示，即使對于既往接受過靶向或免疫治療的晚期肝癌遠處轉(zhuǎn)移患者，advancedhepato