2023生長板相關(guān)的兒童原發(fā)性生長障礙

2023生長板相關(guān)的兒童原發(fā)性生長障礙童的-2SD(第2.3百分位)或者第3百分位(-1.88SD),其病因多普遍認(rèn)為下丘腦-垂體參與調(diào)控的生長激素-胰島素樣生長因子-1軸 長的生物過程[1]。因此，生長板結(jié)構(gòu)和功能受損與兒童骨骼發(fā)育異障礙的遺傳缺陷列表，25%～40%以前被診斷為特發(fā)性矮身材的兒童有可能被正確的重新分類[3]。軟骨細(xì)胞生長板圖1生長板及其調(diào)控機(jī)制高度(包括所有區(qū)域的高度下降)[4-5]。2.2微觀調(diào)控機(jī)制與生響生長板的基因更為普遍，通過WES檢查的90%的兒童在影響生長的基因中至少表現(xiàn)出一種具有潛在臨床意義的遺傳變異，在52%的病不良和生長障礙[7-8]。外在環(huán)境因素影響(例如長期營養(yǎng)不良、慢GH-IGF-1軸在生長板中具有重要作用[9]。GH受體(GHR)也GH-IGF-1軸相關(guān)基因突變導(dǎo)致GH及IGF1功能異常[10],出基因缺陷患者，除了生后生長障礙(-2SD~-10SD)外，同時伴有免低[11]。還包括生長板局部軟骨基本細(xì)胞過程(軟骨細(xì)胞內(nèi)信號通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)(SOX9、SOX5和SOX6基因)相互作用，在軟骨基質(zhì)合成中發(fā)揮重性矮身材中SHOX基因突變占2%～15%[12]。此外，SHOX缺乏Ras/絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated調(diào)控[2,14],這是一組7個轉(zhuǎn)錄因子，包括p65(RelA)、c-Rel、陷。4.1.4其他轉(zhuǎn)錄因子SOX5、6和9是人軟骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵編碼參與基本細(xì)胞過程的蛋白質(zhì)的基因突變，可同時影響生長板和其他多種組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的宮內(nèi)和生后生長障礙，例如3M綜合征，是由CUL7、OBSL1和CCDC8這3個基因中的1個缺陷引起。這3個基因的產(chǎn)物形成1個復(fù)合物，在維持微管的完整性和缺陷導(dǎo)致異常細(xì)胞分裂中起關(guān)鍵作用。中心體蛋白(中心蛋白)的突變導(dǎo)致小頭性骨增生異常原始侏儒癥Ⅱ型,而其他中心體蛋白與Seckel綜合征有關(guān)。DNA起源識別復(fù)合體的突變是Meier-Gorlin綜合征的基礎(chǔ)，DNA損傷修復(fù)缺陷是生長障礙(如Cockayne綜合征和Bloom綜合征)的基4.2旁分泌信號因子生長板中的多種旁分泌因子調(diào)節(jié)線性生長，旁分泌因子由生長板軟骨細(xì)胞分泌，有時也由周圍軟骨膜細(xì)胞分泌，局部作用于軟骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)其增殖和分化。正常生長板功能所必需的旁protein,PTHrP)和印度刺猬蛋白(Indianhedgehog,IHH)通路和C型利鈉肽(C-typenatriureticpeptide,CNP)-NPR2通路，參與這些旁分泌信號系統(tǒng)的基因突變與不同程度的骨骼發(fā)育不良有關(guān)?？厣L[15]。這些影響至少部分是由于與其他旁分泌因子的相互作型，表現(xiàn)出極其矮小的身材和四肢，前臂和前腿(中間節(jié))以及手和腳(遠(yuǎn)節(jié))不成比例地縮短[16-17]。而雜合性NPR2者存在不同程度的孤立性身材矮小，占特發(fā)性矮身材的1.8%～13.6%,其特征是不成比例的矮小，與SHOX單倍劑量不足表型相似[18]。4.2.3矮身材的3.4%。青春期前期IHH和PTHrP的表達(dá)水平高于后期，提示它們可能參與調(diào)節(jié)人類青春期生長[2]。4.2.4骨形態(tài)形成蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)BMPs也被稱為生長和分化因子(growthanddifferentiationfactors,GDFs),屬于轉(zhuǎn)板的功能[22],具體見表1。蛋白臨床表型Ⅱ型膠原蛋白脊椎干骺端發(fā)育不良IX型膠原蛋白多發(fā)性骨骺發(fā)育不良由脊椎和恥骨骨化延遲引起的侏儒癥身材矮小伴有重要的腰椎前凸白，al-鏈軟骨寡聚基質(zhì)蛋白Geleophysic發(fā)育不良；育不良多發(fā)性骨需發(fā)育不良例矮小(<P5;男性141～162cm,女性138～149cm)潛在轉(zhuǎn)化生長因Weill-Marchesan子β結(jié)合蛋白病如軟骨發(fā)育不良有關(guān)[22-23]。COL2A1基因(12q13.1-q13.2)軟骨細(xì)胞合成。COL2A1基因突變可引起超過400種罕見的常染色體關(guān)，從而引起細(xì)胞應(yīng)激。COL10A1(6q22.1)編碼膠原蛋白X,是由異源三聚體纖維蛋白。每個肽鏈由4個非膠原結(jié)構(gòu)域隔開的3個膠原結(jié)構(gòu)域組成。導(dǎo)致第3個膠原結(jié)構(gòu)域氨基酸發(fā)育不良(MED)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。COL11A1和COL27A1在生長骨，引起夾層性骨軟骨炎和早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎[25]。在動物模型中，F(xiàn)GF和BMP信號中斷相關(guān)的肥大軟骨細(xì)胞分化加速[3]。大多數(shù)ACAN突變的患兒有身材矮小(似乎在出生前就有生長障礙),骨齡不一[26]。雖然生長障礙的病因可能是環(huán)境或多基因，但許多生長障礙是由單基因缺陷引起的。利用二代測序、CNV、MLPA等檢測技術(shù)，可以對生長板軟骨細(xì)胞進(jìn)行基因突變、拷貝數(shù)變異、基因印記和表觀遺傳分析[27-29]。而且，近年來的“