2024非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療

隨著非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllung疫治療時(shí)代的到來(lái)，胸外科的麻醉管理面臨新代表的免疫治療能夠激活抗腫瘤免疫，影響局部疫治療可能會(huì)產(chǎn)生不可預(yù)知的交互作用。本文序性死亡配體-1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在早中晚期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中均取得了成效，開(kāi)啟了NSCLC圍手術(shù)期輔助治療模式可顯著提升可切除NSCLC患者的病理完全緩解(pathologiccompleteresponse,pCR)率(24.0%vs.2.2%)和無(wú)抗體)輔助治療可顯著改善PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的無(wú)病生存期(disease-freesurvival,DFS)(中位個(gè)月)和5年總生存(overallsurvival,OS)率(5年OS率：84.8%vs.合化療的新輔助+帕博利珠單抗輔助治療將可切除Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者的2年EFS率提高了21.8%,NADIMⅡ結(jié)果顯示納武利尤單抗聯(lián)合化療的新輔助+納武利尤單抗輔助治療將ⅢA~ⅢB期NSCLC患者的pCR率提高了30%,疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了53%[4-5]。基于目前2.1麻醉方式對(duì)NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響NSCLC根治術(shù)有多種麻醉方式，包括吸入麻醉、靜脈麻醉、全麻聯(lián)合硬膜外麻醉、全麻聯(lián)合胸椎旁神經(jīng)阻滯。吸入麻醉和靜和靜脈麻醉藥的抗腫瘤作用，對(duì)比靜脈麻醉醉和全麻對(duì)接受肺癌胸腔鏡切除術(shù)患者的影響，結(jié)果顯示，與全麻相比，鎮(zhèn)痛效果,減少阿片類藥物的用量,加速術(shù)后早期恢復(fù),全麻聯(lián)合胸椎旁神經(jīng)阻滯顯示了較好的鎮(zhèn)痛2.2麻醉藥物對(duì)NSCLC術(shù)后免疫、炎癥反應(yīng)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響減少腫瘤患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。丙泊酚能夠提高Th17/Treg比率，影響Th17/Treg細(xì)胞的平衡，并通過(guò)GABAA受體抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[13]。有研究對(duì)比了丙泊酚與依托咪酯對(duì)響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后6～24h的CRP和IL-6的水平都比術(shù)前高，但依托咪酯組炎癥因子水平低于丙泊酚組，依托咪應(yīng)激反應(yīng)，并在術(shù)后早期增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[17體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明利多卡因和羅哌卡因能夠增強(qiáng)PD-1抗體的抗癌效提示局麻藥的免疫特性似乎可在手術(shù)過(guò)程中用于控制殘留癌細(xì)胞的遷移。然而這些研究都是基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，治療的晚期腫瘤(包括NSCLC、黑色素瘤等多種腫瘤)患者的觀察性、多中心、回顧性研究指出使用阿片類藥物(包括嗎啡、芬太尼等)腫瘤患疫治療療效[21]。由于這些研究結(jié)果大多來(lái)源03、PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與麻醉3.1PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫相關(guān)不良反應(yīng)與炎癥反應(yīng)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用是重振宿主的免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)irAEs)[22]。有60%～80%的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者出現(xiàn)各種級(jí)別關(guān)，這些細(xì)胞因子可以放大促炎免疫反應(yīng)和抗炎免疫反應(yīng)，并可能作為腫瘤患者，發(fā)生irAEs的患者在基線時(shí)CXCL9、CXCL在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患肺炎的肺癌患者的特點(diǎn)是IL-6、IL-10和乳酸脫氫酶水平增加，白蛋白和絕對(duì)淋巴細(xì)胞數(shù)水平下降。對(duì)于這部分患者，Meta分析表明較高的系統(tǒng)性炎癥水平與接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤患NSCLC前瞻性研究證明了系統(tǒng)性炎癥對(duì)療效的負(fù)面影響[30],治療前較高系統(tǒng)性炎癥指數(shù)(systemicimmune-inflammationindex,SⅡ)C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyteratio,PLR)、IL-6、IL-8與治療反應(yīng)不佳和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間減少有關(guān)這些是急性炎癥相關(guān)的指標(biāo)。在接受PD-1/PD-L13.2PD-1/PD-L1表達(dá)與免疫治療療效和麻醉鎮(zhèn)痛PD-L1表達(dá)是目前被廣泛接受的用于預(yù)測(cè)部分晚期實(shí)體瘤PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)表明無(wú)論是術(shù)前新輔助免疫治療還是術(shù)后輔助免疫治療的NSCLC患者，腫瘤PD-L1表達(dá)水平≥1%的患者的獲益程度要高于表達(dá)PD-1/PD-L1除了在腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)免疫抑制，許多研究表明納武利尤單抗腦室內(nèi)注射給藥并沒(méi)有明顯改變誘導(dǎo)和抗PD-1免疫治療可能會(huì)損害GABA介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛，未來(lái)的臨床研究需要仔Wang等[35]研究了PD-L1表達(dá)是否會(huì)影響肺癌患者的術(shù)后疼痛,發(fā)現(xiàn)與PD-L1(-)腫瘤患者相比，PD-L1(+)腫瘤患者在肺癌術(shù)后早期疼痛更嚴(yán)重，并且對(duì)阿片類藥物的反應(yīng)不同，PD-L1(+)肺癌患者使用舒芬太PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批圍手術(shù)期(包括新輔助、輔助、新輔助+輔助)適應(yīng)證除NSCLC之外，還包括三陰性乳腺癌、食管