精神分裂癥病因?qū)W新進展

精神分裂癥病因?qū)W進展提綱對精神分裂癥病因?qū)W探索的歷史神經(jīng)生化學說神經(jīng)發(fā)育假說進展精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)2精神分裂癥研究歷史100年Kraepelin提出“早發(fā)性癡呆〞“多巴胺假說〞Bleuler首次提出精神分裂癥的名詞“谷氨酸假說〞“神經(jīng)發(fā)育性疾病〞Stefan,Murray1997

灰質(zhì)體積減小

腦室體積增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).3精神分裂癥名詞的由來精神分裂癥被命名于1908年4月24日由Bleuler醫(yī)生在為德國精神病學協(xié)會的一次報告中正式提出，以替代之前的早發(fā)性癡呆Bleule認為，該病既非一種癡呆，也并不一定是“早發(fā)〞，因此他用希臘語schizein(分裂)和希臘語phren(靈魂、精神、心靈)的結(jié)合，表達心理功能的斷裂或分裂，而更準確地描述該病病癥該階段將精神分裂癥定義為功能疾病4對病因?qū)W艱難的探索臨床治療的不滿意源于我們對精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒有充分了解，精神分裂癥病因?qū)W的研究進展緩慢精神分裂癥病因和發(fā)病機制都還處于研究階段，沒有公認的一致結(jié)果Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).5病因?qū)W研究的主要方向6近年來的新突破神經(jīng)生化假說尤其DA假說仍然是解釋精神分裂癥發(fā)病的主流學說MRI、PET、MEG、EEG等研究方法廣泛應用，轉(zhuǎn)化研究(translationalresearch)為精神分裂癥的診斷和治療提供了新思路神經(jīng)發(fā)育假說的開展，有望成為對病程進展的主流解釋7提綱對精神分裂癥病因?qū)W的探索歷史神經(jīng)生化學說進展神經(jīng)發(fā)育假說進展精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)89腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元通路黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)節(jié)漏斗通路(抑制催乳素分泌)中腦皮質(zhì)通路減低：陰性病癥認知損害亢進:陽性病癥中腦邊緣通路AdaptedfromInoueandNakata.2001因此，控制精神分裂癥的所有病癥，不能單純的增加或是減少DA的含量，而是針對不同區(qū)域進行調(diào)節(jié)9多巴胺假說：第一版20世紀50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下試驗發(fā)現(xiàn)抗精神分裂癥藥物可增強實驗動物的多巴胺分解代謝利血平可以抑制多巴胺的再攝取促進多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺妄想，刻板行為等類精神分裂癥病癥CarlssonA,LindqvistM.Effectofchlorpromazineorhaloperidolontheformationof3-methoxytyramineandnormetanephrineinmousebrain.ActaPharmacolToxicol(Copenh).1963;20:140–14420世紀70年代形成第一版多巴胺假說：抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過對多巴胺受體抑制實現(xiàn)的10多巴胺假說第一版的缺陷未區(qū)分精神分裂癥復雜病癥的不同維度，如陽性病癥、陰性病癥，而將其混為一體。以多巴胺解釋陽性病癥尚可奏效，然而對陰性病癥的解釋就差強人意由于當時認識水平，更沒有考慮基因、神經(jīng)發(fā)育缺陷對疾病的影響缺乏活體影像學技術(shù)，無法驗證多巴胺理論在人體的真實表現(xiàn)O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200911多巴胺假說：第二版20世紀90年代Davis發(fā)表重要文章，重建多巴胺假說最重要的創(chuàng)新：由單一的多巴胺亢進解釋精神分裂癥所有病癥進展為不同部位多巴胺代謝解釋不同病癥DavisKL,KahnRS,KoG,DavidsonM.Dopamineinschizophrenia:areviewandreconceptualization.AmJPsychiatry.1991;148:1474–148612多巴胺假說第二版的缺陷該理論仍然主要來源于動物實驗，沒有觀察到人體額葉皮層多巴胺水平降低的直接證據(jù)簡單的以高多巴胺能、低多巴胺能來解釋，后來人們才明白，皮層功能異常遠比簡單的高多巴胺水平、低多巴胺水平復雜當時神經(jīng)發(fā)育的理論還未出現(xiàn)，多巴胺理論無法解釋精神分裂癥的前驅(qū)病癥，無法解釋多巴胺能的異常是如何出現(xiàn)的O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200913第二版后，新證據(jù)不斷涌現(xiàn)1991年以后，有超過6700篇關于多巴胺理論的新文獻報道O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200914多巴胺理論：第三版2009年，學者提出第三版多巴胺假說，包含四要素最終共同通路概念：各種因素交互作用，最終引起多巴胺水平異常，導致發(fā)病，多巴胺是各種因素作用的最終通路多巴胺水平異常不再是受體異常所致，而是突觸前多巴胺調(diào)節(jié)功能的異常猜測多巴胺調(diào)節(jié)功能異常的機制可能是反響的失衡，引起了精神分裂癥樣病癥認為多巴胺理論主要是解釋精神病癥，而不是精神分裂癥，后者尚需要其他理論解釋O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200915多巴胺理論第三版的特點結(jié)合了當前最新的研究成果，將環(huán)境因素、基因、壓力和創(chuàng)傷等囊括，最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元強調(diào)5-HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用再次強調(diào)精神分裂癥是一種復雜的多維度的疾病，希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實際的165-HT和DA平衡拮抗理論MeltzerHY等提出5-HT2/D2拮抗假說前額葉皮層多巴胺系統(tǒng)的抑制解除可以改善精神分裂癥的陰性病癥和認知病癥阻滯5-HT2A同樣可以改善陰性病癥說明D2與5-HT受體可能存在相互作用5-HT能拮抗劑能解除多巴胺系統(tǒng)的受抑制狀態(tài)，從而緩解抗精神病藥誘導的EPSHoracekJ,Bubenikova-ValesovaV,KopecekM,etal.Mechanismofactionofatypicalantipsychoticdrugsandtheneurobiologyofschizophrenia.CNSDrugs.2006;20(5):389-409.17DA與5-HT系統(tǒng)的交互影響產(chǎn)生陽性癥狀產(chǎn)生陰性癥狀平衡的錐體外系統(tǒng)18PET研究多巴胺水平對功能的影響OkuboY,SuharaT,SuzukiK,etal.DecreasedprefrontaldopamineD1receptorsinschizophreniarevealedbyPET.Nature.1997;385:634–636未治療精神分裂癥患者腦部PET掃描，以11C-FLB標記D2R分布，紅色表示多巴胺水平高，藍色表示低紋狀體D2R增高與陽性病癥有關19多巴胺假說對復發(fā)機制的研究高復發(fā)率是精神疾病負擔日益加重的主要原因之一，這也已成為全球公共衛(wèi)生難題在治療中的患者，為何會出現(xiàn)復發(fā)？新的多巴胺理論亦進行了解釋20多巴胺受體隨社會壓力增大而上調(diào)37例正常志愿者以精神心理和生活事件問卷(RLCQ)反映社會壓力可見多巴胺受體隨RLCQ評分增高而上調(diào)，5-HT受體隨評分增高而下調(diào)Therelationshipsbetweendailylifeeventsandtheavailabilitiesofserotonintransportersanddopaminetransportersinhealthyvolunteers—Adual-isotopeSPECTstudy21環(huán)境壓力作用下復發(fā)可能的機制探討社會壓力環(huán)境

遺傳背景

DA,5-HT受體數(shù)量

DA/5HT受體比例藥物劑量相對不足引起復發(fā)22目前的多巴胺假說特點是強調(diào)環(huán)境因素、基因、應激、神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變在精神分裂癥發(fā)病的綜合作用TheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaypsychosispsychosis23提綱對精神分裂癥病因?qū)W的探索歷史神經(jīng)生化學說神經(jīng)發(fā)育假說進展精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)24Nature：精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育假說遺傳因素以及一些早期環(huán)境因素干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，導致神經(jīng)元增殖、分化異常，胞突過度修剪，突觸異常聯(lián)系幼年期尚不出現(xiàn)精神病癥，僅表現(xiàn)為記憶力下降等認知癥狀；青春期后內(nèi)分泌和其他生理功能劇烈變化，神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)發(fā)育缺陷開始顯現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為分裂樣病癥。隨著疾病進程，神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損害更為嚴重，造成惡性循環(huán)25

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810診斷時間(年)陽性癥狀陰性癥狀認知缺陷癥狀嚴重度神經(jīng)發(fā)育假說：對精神分裂癥進程的最好解釋從精神分裂癥病癥變化來看，呈發(fā)作到緩解、緩解到發(fā)作的波動狀態(tài)，但屢次復發(fā)后病癥趨向于逐漸加重這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進展性異常改變相吻合26目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的證據(jù)DeLisi,199750FESZ

20NC5年全腦體積減少側(cè)腦室增大Rapoport,

1997,199915COS

34NC3年灰質(zhì)減少

側(cè)腦室增大Davis,199822KraepelinianSZ

31non-Kraepelinian5年側(cè)腦室增大Gur,199820FE,20chronicSZ

17NC2年前額葉體積減少Mathalon,200124SZ

25NC4年額顳葉皮質(zhì)減少

腦室體積增加Lieberman,200151FESZ

13NC18個月療效不佳的患者腦室體積增大全腦和灰質(zhì)體積減小Cahn,200234FESZ

36NC1年側(cè)腦室增大Ho,200373recentonsetSZ

23NC3年前額葉白質(zhì)減少

皮層溝回腦脊液增加COS=兒童期發(fā)病的精神分裂癥;CSF=腦脊液;FE=首次發(fā)作;FL=前額葉;NC=正常對照者;SZ=精神分裂癥27研究顯示，精神分裂癥患者較健康人腦萎縮明顯，與病程呈正相關側(cè)腦室前角的擴大、顳葉及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)存在萎縮且體積減少約8％精神分裂癥陽性病癥組的病人有白質(zhì)萎縮或皮層下結(jié)構(gòu)萎縮；而陰性病癥為主的精神分裂癥病人不僅有上述結(jié)構(gòu)異常，同時有皮層萎縮，且皮層萎縮可能是繼發(fā)性的提示陰性病癥為主患者預后更差LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

影像學的研究：大腦灰質(zhì)進行性減少28影像學的研究：大腦灰質(zhì)進行性減少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

發(fā)生于精神分裂癥患者早期和晚期的灰質(zhì)缺失早期缺失5年后〔相同的受試者〕29首發(fā)精神分裂癥的腦體積變化:

一個為期1年的隨訪研究首發(fā)精神分裂癥患者(n=34)

匹配的健康對照者(n=36)

在研究入組時點和隨訪1年時進行MRI測量治療2年時進行療效評估全腦體積和大腦灰質(zhì)體積顯著減小，與健康對照組比較，患者組的側(cè)腦室體積顯著增大AdaptedfromCahnWetal.ArchGenPsychiatry.2002;59:1002-1010.30-5.05-6.52-6.00-5.05-7.60-6.00-7.00Talairachcoordinate(中軸):z=3基線精神分裂癥組在基線和5年隨訪時的

灰質(zhì)密度低于健康對照組vanHarenNEMetal.Neuropsychopharmacology.2007Feb28;[Epubaheadofprint]隨訪Talairachcoordinate(中軸):z=331提綱對精神分裂癥病因?qū)W的探索歷史神經(jīng)生化學說神經(jīng)發(fā)育假說進展精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)32多種學說共同解釋精神分裂癥全貌33精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的需求34非典型抗精神分裂癥藥物對中腦邊緣系統(tǒng)D2受體強效拮抗作用1.FardeJClinPsychopharmacol1995,15:195-235.2.NorstromeBioPsychiatry1993,33:227-35.

非典型抗精神病藥物D2受體結(jié)合率與藥物治療窗65~80％35利培酮5-HT2A／D2平衡拮抗阻滯前額葉皮層5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性病癥、認知損害病癥和抑郁病癥阻滯中腦邊緣DA受體改善陽性病癥，但此DA通路缺乏5-HT投射，故SDA類不能抑制該部位拮抗的DA功能阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPSKaplanandSadock’sSynopsisofPsychiatry36針對進展性腦組織缺失的特點

應采取的治療策略ParikhV,etal.SchizophrRes.2003;60:117-123.是否可以逆轉(zhuǎn)疾病進程？受損神經(jīng)元得到修復？是否可以延緩神經(jīng)衰退？復發(fā)是導致神經(jīng)衰退的主要因素，是否可以預防復發(fā)？37抗精神病藥促進神經(jīng)修復的動物研究第一代抗精神病藥幾項大鼠研究發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇對神經(jīng)修復沒有作用實際上發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇具有神經(jīng)毒性：誘導神經(jīng)元凋亡HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry38第二代抗精神病藥

與氟哌啶醇相反，幾種非典型抗精神病藥(除了氯氮平)均報道可以刺激大鼠的神經(jīng)元再生利培酮帕立哌酮奧氮平喹硫平氯氮平阿立哌唑：沒有研究齊拉西酮：沒有研究

NasrallahHA,2008

嗅神經(jīng)上皮細胞數(shù)據(jù)抗精神病藥促進神經(jīng)修復的動物研究HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry39抗精神病藥神經(jīng)修復的MRI人體研究第二代抗精神病藥:利培酮:治療白質(zhì)體積增加，顯著優(yōu)于氟哌啶醇和撫慰劑(Bartzokis,2007)。作者認為利培酮可以刺激膠質(zhì)細胞增生，利培酮組灰質(zhì)體積均比撫慰劑大，左側(cè)尾狀核及腹膈核灰質(zhì)體積↑奧氮平:防止大腦灰質(zhì)體積在1-2年內(nèi)的縮小，氟哌啶醇沒有這樣的作用(平均全腦體積縮小:-3.7ccvs.-12.8cc)奧氮平和喹硫平：可以增高首發(fā)躁狂患者的NAA↑(神經(jīng)元標記)，用MR掃描技術(shù)HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry40長效利培酮注射劑與口服利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者髓鞘改變的作用影像證據(jù)顯示，精神分裂癥患者存在額葉髓鞘的衰退，說明白質(zhì)體積的減少臨床證據(jù)顯示，盡早治療可以增加額葉白質(zhì)體積，延緩疾病的進程慢性期白質(zhì)體積的減少與藥物不依從有關，因此長效針劑有可能改變這一過程，進而改善額葉白質(zhì)相關的認知功能KeithH.NuechterleinUCLA精神衛(wèi)生中心〔2011.7〕Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]41研究方法隨機對照試驗，觀察6個月長效利培酮組：11人口服利培酮組：13人健康對照組：14例使用MRI的IR序列觀察額葉白質(zhì)體積，并采用定量評分進行研究通過反響時間測試患者的認知功能Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]42結(jié)果：長效針劑組白質(zhì)體積保持穩(wěn)定隨訪6個月后長效針劑組額葉白質(zhì)體積保持穩(wěn)定口服利培酮組白質(zhì)體積顯著下降，具有統(tǒng)計學顯著差異白質(zhì)體積下降顯示髓鞘功能的衰退Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubahead