安達(dá)芬治療手足口病的臨床應(yīng)用

重組人干擾素α2b（注射液）——治療手足口病的臨床應(yīng)用1

一手足口病基本概述干擾素α及其藥理作用三干擾素治療手足口病臨床應(yīng)用目錄-第一點(diǎn)內(nèi)容2手足口病（hand-feet-mouthdesease,HFMD）是以手、足和口腔發(fā)生水皰為特征，多發(fā)于兒童的一種引起的急性傳染病。[1]手足口病是全球性傳染病，許多國家均有此病流行的報(bào)道。1957年新西蘭首次報(bào)道該病，1959年提出手足口病命名。我國1981年由上海首次報(bào)道了HFMD。在80年代，中國手足口病的流行主要以CoxA16為主。而近10年來，EV71成為了引起手足口病爆發(fā)的主要病原體。EV71感染的HFMD患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)病率較高。手足口病全球性疾病疾病概述3HSV-Ⅱ2008年國家衛(wèi)生部將HFMD列入法定傳染病管理報(bào)卡，在2009年至2012年連續(xù)4年位居我國39種法定傳染病報(bào)告數(shù)之首，每年報(bào)告例數(shù)150萬以上，死亡均超過500人。人對(duì)EV71普遍易感，兒童感染率較高，尤其是5歲以下嬰幼兒；成人也可患病，但病情多較輕。感染后均可獲得特異性免疫力，但持續(xù)時(shí)間尚不明確。我國手足口病季節(jié)分布顯示，3月病例開始增多，4—7月為發(fā)病高峰，10—11月出現(xiàn)一個(gè)次高峰。1.鄭躍杰，王文建.兒童手足口病[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志..2013.28（22）2.常昭瑞等.中國2008-2009年手足口病報(bào)告病例流行病學(xué)特征分析.中華流行病學(xué)雜志.2011.32(7)手足口病的流行病學(xué)[1][2]疾病概述4手足口病-癥狀及預(yù)后[3]HSV-Ⅱ普通病例急性起病，發(fā)熱，口腔粘膜出現(xiàn)散在皰疹，手、足和臀部出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內(nèi)液體較少?？砂橛锌人浴⒘魈?、食欲不振等癥狀。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎。重癥病例少數(shù)病例（尤其是小于3歲者）病情進(jìn)展迅速，在發(fā)病1-5天左右出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最為兇險(xiǎn)）、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，極少數(shù)病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。3.手足口病診治指南（2010年版）.衛(wèi)生部疾病概述5手足口病-致病病原體HSV-Ⅱ柯薩奇病毒A16型腸道病毒71型其他柯薩奇病毒（如A5、A7、A9、A10、B3、B5)

引起HFMD的腸道病毒有20多種，其中以柯薩奇病毒A組16型(CA16)和腸道病毒71型(EV71)最為常見。其中EV71急性感染更易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損害導(dǎo)致危重癥HFMD。[2]

2.鄭躍杰，王文建.兒童手足口病[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志..2013.28（22）疾病概述6腸道病毒（enterovirus）在分類上屬于小核糖核酸（RNA）病毒科，人腸道病毒至少由72個(gè)血清型組成，其種類有：①人脊髓灰質(zhì)炎病毒1～3型。②人柯薩奇病毒A組1～22型和24型（A-23型為埃可病毒9型），B組1～6型。③?？刹《?～9，11～27，29～34共32個(gè)血清型。④新型腸道病毒68～72型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性結(jié)膜炎倍受重視。72型為甲型肝炎病毒。輪狀病毒、腸道腺病毒、Norwalk病毒歸為腹瀉病毒。腸道病毒的種類疾病概述7病毒體呈球型，衣殼為20面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)（共有60個(gè)顆粒），無包膜?；蚪M為單股正鏈RNA，具有感染性，并起mRNA作用。在宿主細(xì)胞漿內(nèi)增殖，迅速引起細(xì)胞病變。耐乙醚，耐酸，56℃30分鐘可使病毒滅活，對(duì)紫外線、干燥敏感；在污水或糞便中可存活數(shù)月。主要經(jīng)糞一口途徑傳播，臨床表現(xiàn)

多樣化，引起人類多種疾病，如麻

痹，無菌性腦炎，心肌損傷，腹瀉

和皮疹等。腸道病毒生物學(xué)特征疾病概述8HSV-Ⅱ一般治療患兒按消化道傳染病常規(guī)隔離，臥床休息，予流質(zhì)或半流質(zhì)易消化吸收的食物，做好口腔和皮膚護(hù)理，保持環(huán)境安靜和空氣流通。對(duì)癥治療針對(duì)手足口病出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行治療。抗病毒治療用利巴韋林10mg／(kg·d)，療程3～7d，但療效有限。4.鄭躍杰，王文建.兒童手足口病[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志..2013.28（22）手足口病治療現(xiàn)狀[4]疾病概述9手足口腸道病毒屬于ssRNA病毒，干擾素α激活細(xì)胞產(chǎn)生的抗病毒蛋白能夠降解腸道病毒基因組單鏈RNA，因此，EV對(duì)干擾素α非常敏感；

干擾素α可以真正殺滅腸道病毒、具有廣譜抗病毒活性（對(duì)所有腸道病毒感染有效）、無耐藥性。干擾素α-EV敏感藥物疾病概述10研究證明干擾素在腸道病毒感染過程中起到了重要的保護(hù)作用，在3種型別的IFN中，以Ⅰ型IFN（IFN-α和IFN-β）保護(hù)作用最好，白細(xì)胞介素-1β也具有一定的抗腸道病毒感染的作用。[5]

5.范勝濤、李琦涵等.干擾素及IL-6、IL-1β在腸道病毒71型感染過程中的作用[J].中國生物制品學(xué)雜志.2012，25(4)干擾素抗EV研究報(bào)道疾病概述11

一手足口病基本概述干擾素α及其藥理作用三干擾素治療手足口病臨床應(yīng)用目錄-第二點(diǎn)內(nèi)容12干擾素發(fā)現(xiàn)者AlickIsaacs1918年的一次全球爆發(fā)的流感大流行就造成了4千萬人的死亡在1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann在進(jìn)行流感病毒試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)雞胚中注射滅活流感病毒后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)雞胚細(xì)胞膜中生成了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)具有“干擾”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，當(dāng)時(shí)Isaacs就將這種物質(zhì)稱之為“interferon”，也就是我們說的干擾素干擾素的發(fā)現(xiàn)藥物簡介13

干擾素是機(jī)體防御外界病毒入侵的最主要細(xì)胞因子。動(dòng)物細(xì)胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特異性糖蛋白就是干擾素?？烧T導(dǎo)同種細(xì)胞產(chǎn)生的抗病毒蛋白，干擾素及其誘導(dǎo)的抗病毒蛋白合稱為干擾素系統(tǒng)，是機(jī)體普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系統(tǒng)。干擾素定義藥物簡介14IFNα由白細(xì)胞分泌、IFNβ、ω由成纖維細(xì)胞分泌……，IFNγ由NK細(xì)胞分泌，IFNλ由APCs細(xì)胞分泌。*Theinterferonsandtheirreceptors—distributionandregulation.ImmunologyandCellBiology

90,483-491(May/June2012)|doi:10.138/icb.2012.9

干擾素分類[5]藥物簡介15與IFN-β,-ε,-κand-ω單基因不同，IFN-α有14個(gè)非等位基因，位于人9號(hào)染色體短臂；每個(gè)人體內(nèi)可以同時(shí)表達(dá)12個(gè)不同的IFN-α亞型

，分別為：IFN-α1,-2,-4,-5,-6,-7,-8,-10,-14,-16,-17和-21亞型；IFN-α根據(jù)抗病毒活性不同，可分為低活性(IFN-α1),中活性(IFN-α2a,-4a,-4b,-5,-16,-21)和高活性(IFN-α2b,-6,-7,-8,-10,-14)三類干擾素。

6.Cytokine.2011January;53(1):52–59.干擾素α的分類[6]藥理作用16干擾素α2b抗病毒活性最強(qiáng)藥物簡介17病毒的滴度病毒特異性的CTLNKcellsdonotdevelopinthymus,butpeaksbeforeTcells.NKactivitystimulatedbyIFNα+βandIL12KillingissimilartoCTLs(FasL,Perforin,granzymes)alwayspresentinNKs干擾素α在抗病毒感染中的作用藥理作用18IFN

Jak2/STAT2IFN應(yīng)答基因受體結(jié)合力最強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)7.GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004Nov;15(6):287-97.GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.(2005)(2)PKR2’5OAS抑制病毒復(fù)制

IFN

與IFN

受體結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)[7]干擾素α廣譜抗病毒機(jī)制藥理作用19干擾素介導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白通路[8]8.Viicek&Sen,FieldsVirology199620OAS降解病毒RNA和mRNAPKR阻斷外殼蛋白合成IFITs阻斷RNA病毒復(fù)制和

mRNA合成MxA水解病毒核衣殼，釋放病毒核酸顆粒（RNA、dsDNA）RNA病毒干擾素抗病毒作用機(jī)制能直接清除靶細(xì)胞內(nèi)RNA病毒，無需免疫系統(tǒng)參與DNA病毒干擾素抗病毒作用機(jī)制抑制細(xì)胞內(nèi)DNA病毒復(fù)制和釋放，完全清除需人體免疫系統(tǒng)參與干擾素α抗病毒作用臨床作用[9-12][9]GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004,15(6):287-297.[10]GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2(2):219-226.[11]PeiRJ,ChenXW,LuMJ.WorldJGastroenterol.2014,20(33):11618-11629.[12]AndreasPichlmair1,CarolineLassnig.natureimmunology2011,12(7):624-63121干擾素α抗病毒作用可直接清除侵入細(xì)胞內(nèi)RNA病毒的經(jīng)典故事[13]美國科學(xué)家Friedman發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以在不產(chǎn)生針對(duì)性抗體的情況下從病毒感染中痊愈，而似乎與與疫苗接種生成保護(hù)性抗體的機(jī)理完全不同；并在1966到1971期間，發(fā)現(xiàn)干擾素對(duì)病毒的抑制作用主要是干擾素干擾了病毒信使RNA功能，而抑制了蛋白的合成。之后干擾素抗病毒作用的作用機(jī)理才被逐漸展開。RobertM.Friedman【13】JOURNALOFINTERFERON&CYTOKINERESEARCH27:91–96(2007)22干擾素α的免疫調(diào)節(jié)作用藥理作用干擾素促進(jìn)吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖活化，促進(jìn)抗體產(chǎn)生23

IFNα主要組織相容性抗原MHCMHCAg及病毒Ag相互作用病毒特異性CTL反應(yīng)溶解感染的細(xì)胞

干擾素α促進(jìn)特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡24藥理作用干擾素α2b藥理作用小結(jié)廣譜性無耐藥間接性RNA病毒敏感性干擾素α具有“廣譜抗病毒”和“免疫調(diào)節(jié)”雙重作用機(jī)制干擾素α的“廣譜抗病毒”作用能夠直接清除入侵的RNA病毒，無需免疫系統(tǒng)參與，向腸道病毒這樣的RNA病毒對(duì)干擾素非常敏感。25

一手足口病基本概述干擾素α及其藥理作用三干擾素治療手足口病臨床應(yīng)用目錄-第三點(diǎn)內(nèi)容26注射干擾素α2b治療手足口病療效評(píng)價(jià)[13]臨床應(yīng)用151例手足口病患兒以隨機(jī)抽樣法分為干擾素組(IFNα，76例)、利巴韋林組(RVB,75例），觀察有效率，臨床癥狀消失時(shí)間（退熱時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間和手足皰疹消退時(shí)間。

0.5-5周歲手足口病患者151例肌肉或皮下注射IFNα2b，10萬IU/kg/次，1次/日，根據(jù)臨床癥狀使用退熱藥對(duì)癥治療，療程為6d。靜脈滴注利巴韋林，10mg/kg，1次/日，其他對(duì)癥治療同干擾素組，療程6d。IFNα組(76例)RBV組(75例)注射IFN

2b和靜脈滴注RBV治療手足口病的臨床研究方案13.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析2013年第13卷第11期.

DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2013.11.01927結(jié)果顯示，無論是高滴度組還是低滴度組，干擾素組的臨床有效率均高于利巴韋林組，而且干擾素組在高滴度組的臨床效果更明顯(P=0.001)，見圖1。

注：高病毒滴度組(Ct值＜24)和低病毒滴度組(Ct值≥24）。

注射IFN

2b治療手足口病的臨床有效率顯著高于靜脈滴注利巴韋林。28注射干擾素α2b組患兒的退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間和潰瘍愈合時(shí)間顯著短于靜脈滴注利巴韋林組。

顯著縮短臨床癥狀的時(shí)間29霧化吸入IFN

2b治療手足口病的療效臨床觀察方案利巴韋林10mg/(kg·d)靜脈滴注或肌注，佐以口服中成藥。0治療時(shí)間3-8天14.中國高等醫(yī)學(xué)教育2011年第3期對(duì)照組基礎(chǔ)上，增加IFN

-2b霧化吸入（20萬IU/kg/次+生理鹽水2ml）,2次/天，每次10-15分鐘，每次最低藥量2ml,最大藥量8ml。0.8-5歲手足口病患兒87例對(duì)照組N=44治療組N=43霧化吸入干擾素α2b治療手足口病療效評(píng)價(jià)[14]臨床應(yīng)用30霧化吸入IFN

2b治療手足口病比RBV顯著提高療效

霧化吸入重組人干擾素

2b治療手足口病療效優(yōu)于靜脈滴注利巴韋林，在顯效率和總體有效率方面治療組顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。31霧化吸入IFN

2b癥狀消失和療程比RBV顯著縮短霧化吸入重組人干擾素

2b改善手足口病癥狀時(shí)間顯著短于靜脈滴注利巴韋林，發(fā)熱退燒時(shí)間縮短38%（P＜

0.01），皰疹消退時(shí)間縮短41%（P＜

0.01），總療程縮短24%（P＜

0.01）。32霧化吸入與肌肉注射重組人干擾素α-2b治療兒童手足口病療效的比較

隨機(jī)化0.5-12周歲手足口病患者108例，分為對(duì)照組和治療組療程7天15.霧化吸入干擾素與肌肉注射干擾素治療手足口病的療效比較，賴彩珍*臨床合理用藥2014年4月第7卷第4期。治療組,48例，患兒采用α2b干擾素超聲霧化吸入，具體方法為按2μg/kg的標(biāo)準(zhǔn)將α

2b干擾素加入到0.9%氯化鈉溶液2ml中行超聲霧化吸入，霧化時(shí)間10～15min/次，2次/d。

對(duì)照組，60例，患兒在給予常規(guī)退熱處理至體溫為38℃左右時(shí)按1μg/kg的標(biāo)準(zhǔn)采用α2b干擾素肌肉注射，1次/d。

霧化與注射IFNα2b治療手足口病療效比較[15]臨床應(yīng)用33霧化吸入IFN

2b治療手足口病總體有效率優(yōu)于肌肉注射注：與對(duì)照組比較：*P＜0.05***34觀察組（霧化吸入）平均2.9d體溫漸退，皮疹3.5d開始凋謝，5～7d脫皮;對(duì)照組（肌肉注射）平均4.8d體溫漸退，皮疹于5.9d開始凋謝，于7～8d脫皮，觀察組（霧化吸入）的發(fā)熱消退時(shí)間、皮疹凋謝時(shí)間以及治愈時(shí)間均短于對(duì)照組（肌肉注射），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。肌肉注射組27.5%的患兒肌肉注射后第1天出現(xiàn)體溫再次升高，予口服退熱藥后可退，11.1%低熱患兒肌肉注射后出現(xiàn)體溫高于38.5℃。霧化比肌注IFN

2b治療手足口病更顯著縮短癥狀與體征消失時(shí)間，肌肉注射有發(fā)熱等不良反應(yīng)35IFNα2b稀釋液外用治療普通HFMD報(bào)道[16]臨床應(yīng)用

0.5-5周歲門診普通手足口病患者255例干擾素α2b用0.9%氯化鈉注射液稀釋至濃度為15萬U/mL，涂抹面積略大于潰瘍面，每6h涂抹1次;聯(lián)合口服蒲地藍(lán)消炎口服液，每日3次。對(duì)照組口服蒲地藍(lán)消炎口服液，每日3次，1～5歲每次5mL，＞5歲每次10mL。治療組(127例)對(duì)照組(128例)干擾素

2b稀釋液外用治療普通手足口病的臨床療效研究方案16.ChinaPharmaceuticals。Vol．22，No．12，June20，20130治療時(shí)間3天36干擾素

2b稀釋液外用治療普通手足口病能加快皮疹消退、縮短痊愈時(shí)間37重組人干擾素α-2b涂口

治療兒童手足口病臨床療效的觀察方案

隨機(jī)化門診普通手足口病患兒90例療程5天17.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志。2006年第22卷第21期，2251-2252.對(duì)照組，42例，口服病毒唑和維生素C片。

治療組，48例，治療組用干擾素液涂口，6-8次/d,并用超聲波醫(yī)用霧化器將干擾素液霧化成霧粒送入病人口腔黏膜病損部，1次/d，連續(xù)5d。IFNα2b涂口治療普通手足口病療效報(bào)道[17]臨床應(yīng)用兩組患兒均在治療期間用復(fù)方氯已啶液洗口，并于3、5、7天復(fù)診，觀察病情、口腔皰疹、手足皮膚病損愈合情況。38IFN

2b涂口治療普通手足口病可加快患兒康復(fù)***39IFNα2b口服或灌腸治療EV所致兒童腹瀉報(bào)道[18]臨床應(yīng)用

[18]張新口服干擾素治療嬰幼兒病毒性腸炎療效觀察中國實(shí)用醫(yī)藥2010年1月第5卷第3期常規(guī)治療（微生態(tài)，糾正脫水，酸堿平衡等）+利巴韋林10mg/(kg·d)口服或靜脈滴注0治療時(shí)間7天病毒性腹瀉患兒180例

對(duì)照組