糖尿病基礎知識

糖尿病基礎醫(yī)學知識糖尿病患者診治流程第一步問診檢查診斷設定治療目標問診：主訴、現(xiàn)病史、既往史檢查：一般體檢、實驗室檢查診斷：制定治療方案選擇治療藥物第二步第三步第四步個體化治療目標近期目標遠期目標口服藥基礎胰島素+口服藥基礎+餐時胰島素預混胰島素無論哪種方案，均有不同的藥物選擇產品熟悉度、品牌信賴度可操作性：有效、簡單、易學、易教、易掌握安全性（低血糖風險）最新的一些“好”藥患者認知能力及費用獲益大?。航堤墙堤侵猓ㄑ鼙Ｗo）藥物品牌代言人認可度內容正常的葡萄糖代謝1DM診斷、分型、發(fā)病機制2糖尿病急、慢性并發(fā)癥3糖尿病常用實驗室檢查4正常的葡萄糖代謝血糖王海燕主編.北京大學醫(yī)學教材《內科學》.北京大學出版社.P1108食物攝?。?）肝糖原分解（+）其它營養(yǎng)物質轉化（+）外周組織氧化分解（-）肝糖原合成（-）轉化成其它營養(yǎng)物質（-）激素調節(jié)來源去路調節(jié)糖代謝的激素胰島素皮質醇腎上腺素胰高糖素生長激素糖皮質激素兒茶酚胺甲狀腺激素作用最突出降血糖激素升血糖激素廖二元主編，《內分泌學》2004，1383-1410。正常血糖調節(jié)簡圖(-)潘長玉主譯，《Joslin

糖尿病學》，2007，149-150。

胰島素的生理作用胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+

、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成

抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生生理性胰島素分泌的節(jié)律24h追加分泌基礎分泌基礎分泌量：24U，

進餐刺激：24U《糖尿病學》許曼音,2004；64－65胰島素的雙時相分泌模式快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右0204060801000306090Time(mins)第一時相第二時相時間(分鐘)血漿胰島素mU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌《糖尿病學》許曼音,2004；64－65第一時相：快速分泌相

細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相第一時相（早相）胰島素分泌的生理意義

抑制肝臟葡萄糖產生,減少肝糖輸出迅速激活外周組織對葡萄糖的攝取抑制胰高血糖素分泌減少脂肪分解和游離脂肪酸釋放減小餐后血糖升高幅度縮短血糖升高持續(xù)時間抑制后期高胰島素血癥內容正常的葡萄糖代謝1DM診斷、分型、發(fā)病機制2糖尿病急、慢性并發(fā)癥3糖尿病常用實驗室檢查4什么是糖尿??？

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。β細胞胰島素分泌缺陷外周組織胰島素抵抗血糖升高血糖調節(jié)？？？遺傳+環(huán)境潘長玉主譯，《Joslin

糖尿病學》，2007，338。高血糖的癥狀“三多，一少”糖尿病的其他癥狀瘙癢糖尿病診斷標準（WHO1999）診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平/mmol/L*1）典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）加上隨機血糖檢測≥11.1

或2）空腹血糖（FPG）≥7.0

或3）葡萄糖負荷后2小時（2h）血糖≥11.1無糖尿病癥狀者，需改日重復檢查空腹狀態(tài)指至少8h沒有進食熱量，隨機血糖指不考慮上次用餐時間;一天中任意時間的血糖，不能用來診斷IFG或IGT；《2013版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》糖尿病前期--糖調節(jié)受損DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008糖調節(jié)受損（ImpairedGlucoseRegulation,IGR）指介于正常糖耐量和糖尿病之間的狀態(tài)空腹血糖受損(ImpairedFastingGlucose,IFG)空腹血糖介于6.1—7.0mmol/l之間糖耐量減低(ImpairedGlucoseTolerance,IGT)OGTT2小時血糖介于7.8—11.1mmol/l之間糖代謝狀態(tài)（WHO1999）糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FBG）糖負荷后2小時血糖（2hPBG）正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1-7.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.07.8-11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期）《2013版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》糖尿病分型臨床分型特點1型糖尿病(約占5%)β細胞數(shù)量減少或消失，胰島素分泌顯著下降或缺失2型糖尿病(占90%以上)胰島素分泌減少（或）胰島素抵抗妊娠糖尿病在妊娠期間被診斷特殊類型糖尿病β細胞功能基因缺陷胰島素作用遺傳性缺陷胰腺外分泌疾病內分泌病藥物或化學品所致的糖尿病感染不常見的免疫介導性糖尿病其他與糖尿病相關的遺傳綜合征1型糖尿病發(fā)病機制遺傳環(huán)境胰島素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗體產生

?細胞破壞廖二元等.《內分泌學》,2004,1436-14381型糖尿病的特征起病急，易發(fā)生酮癥酸中毒典型病例見于小兒及青少年，但任何年齡均可發(fā)病血漿胰島素水平低必須依賴胰島素治療自身抗體多為陽性遺傳（

?

細胞缺陷）2型糖尿病發(fā)病機制環(huán)境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌不足胰島素相對缺乏廖二元等.《內分泌學》,2004,1438-14462型糖尿病的特征多于成年尤其是45歲以上起病多數(shù)起病緩慢，隱匿血漿胰島素相對性降低胰島素的敏感性降低可伴全身肥胖及體脂分布異常（腹型肥胖）常有家族史，但遺傳因素復雜1型與2型糖尿病的比較特點1型2型患病率(DM%)約0.5%(＜10）2-5%(＞90)發(fā)病年齡多＜30歲,高峰12-14歲多＞40歲,高峰60-65歲起病體重正?；蛳?0%~80%超重或肥胖起病情況多數(shù)起病急，癥狀典型起病緩，可長時間無自覺癥狀急性代謝紊亂并發(fā)癥酮癥傾向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥傾向小，50歲以上易發(fā)生高糖高滲綜合征胰島素/C肽低下或缺乏正?；蛏?，釋放峰值延遲治療依賴胰島素治療飲食+運動+OAD→胰島素劉新民主編.實用內分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1254糖尿病的自然病程環(huán)境因素病毒感染自身免疫遺傳因素環(huán)境因素肥胖營養(yǎng)衛(wèi)生體力活動糖尿病起病高血糖及相關臨床表現(xiàn)并發(fā)癥及相關表現(xiàn)視網膜病變腎病變動脈粥樣硬化神經病變失明腎功能衰竭心肌梗死卒中截肢（死亡）致殘劉新民主編.實用內分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1221，圖31-11型糖尿病2型糖尿?。ㄍ砥冢┨悄虿∏捌谔悄虿∑谔悄虿〔l(fā)癥期糖尿病致死或致殘期內容正常的葡萄糖代謝1DM診斷、分型、發(fā)病機制2糖尿病急、慢性并發(fā)癥3糖尿病常用實驗室檢查4高血糖酮癥酸中毒高血糖高滲綜合征乳酸性酸中毒糖尿病急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒（DKA）糖尿病患者在各種誘因作用下，胰島素嚴重不足，升糖激素不適當升高，引起糖、蛋白質、脂肪以及水、電解質、酸堿平衡失調，最終導致高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質紊亂，并伴有代謝性酸中毒DKA是常見的一種糖尿病急性并發(fā)癥劉新民主編.實用內分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1388糖尿病酮癥酸中毒的誘因1型糖尿病有發(fā)生DKA的傾向2型糖尿病亦可發(fā)生常見的誘因急性感染胰島素不適當減量或突然中斷治療飲食不當胃腸疾病、腦卒中、心肌梗死、創(chuàng)傷、手術、妊娠、分娩精神刺激等2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病機理激素異常

胰島素水平降低（絕對或相對）拮抗激素增加（絕對或相對）代謝紊亂嚴重脫水電解質代謝紊亂代謝性酸中毒多臟器病變分類輕度：僅有酮癥而無酸中毒（糖尿病酮癥）中度：除酮癥外，還有輕至中度酸中毒（DKA）重度：酸中毒伴意識障礙（DKA昏迷）或雖無意識障礙，但二氧化碳結合力低于10mmol/L主要癥狀多尿、煩渴多飲和乏力癥狀加重;體重下降；疲乏無力；視力模糊；呼吸深大；腹痛、惡心、嘔吐；小腿肌肉痙攣實驗室檢查血糖明顯升高（16.7~33.3mmol/L）；代謝性酸中毒；尿糖、尿酮陽性或強陽性；血酮體增高（>4.8mmol/L）糖尿病酮癥酸中毒（DKA）糖尿病高血糖高滲狀態(tài)本癥特征為嚴重高血糖、脫水和血漿滲透壓增高而無明顯的酮癥酸中毒；患者常有意識障礙或昏迷HHS意識障礙與血漿滲透壓增高明顯相關劉新民主編.實用內分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1400糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（HyperosmolarHyperglycemicState，HHS）糖尿病高血糖高滲狀態(tài)的誘發(fā)原因感染藥物如利尿劑，

受體阻滯劑，糖皮質激素、環(huán)胞霉素、西咪替丁、噻嗪衍生物等飲用過多的含葡萄糖飲料醫(yī)源性主要癥狀嚴重失水癥狀體征神經系統(tǒng)癥狀體征實驗室檢查嚴重高血糖，血漿有效滲透壓升高，尿糖強陽性，可無明顯酮癥診斷標準（1）血糖≥33.3mmol/L（2）有效血漿滲透壓≥320mOsm/L（3）血清碳酸氫根≥18mmol/L，或動脈血pH≥7.30（4）尿糖呈強陽性，而尿酮陰性或為弱陽性治療原則積極補液，糾正脫水小劑量胰島素經脈輸注控制血糖糾正水、電解質紊亂和酸堿失衡處理誘發(fā)因素和并發(fā)癥高血糖高滲透壓狀態(tài)（HHS）2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》糖尿病乳酸性酸中毒主要是體內無氧酵解的糖代謝產物乳酸大量堆積，導致高乳酸血癥，進一步出現(xiàn)血pH降低，即為乳酸性酸中毒。糖尿病合并乳酸性酸中毒的發(fā)生率較低，但死亡率很高大多發(fā)生在伴有肝、腎功能不全或慢性心肺功能不全等缺氧性疾病患者，主要見于服用苯乙雙胍者2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》主要癥狀疲乏無力，厭食、惡心或嘔吐，呼吸深大，嗜睡等實驗室檢查明顯酸中毒，但血、尿酮體不升高，血乳酸水平升高治療原則補液，擴容，糾正脫水、休克補堿應盡早且充分去除誘發(fā)因素預防嚴格掌握雙胍類藥物的適應證對伴有肝、腎功能不全，慢性缺氧性心肺疾病及一般情況差的患者忌用雙胍類降糖藥使用雙胍類藥物患者在遇到急性危重疾病時，應改用胰島素治療糖尿病乳酸性酸中毒2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》糖尿病低血糖癥糖尿病低血糖是糖尿病患者在藥物治療過程中發(fā)生的血糖過低的現(xiàn)象，可導致患者不適甚至生命危險，也是血糖達標的主要障礙。低血糖診斷標準非糖尿病患者＜2.8mmol/L接受藥物治療糖尿病患者≤3.9mmol/L2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》發(fā)生低血糖的原因胰島素治療后口服降糖藥其他藥物治療后進食減少或吸收不良運動過度飲酒肝、腎功能不全早期2型糖尿病的遲發(fā)性餐后低血糖合并其他疾病或狀況胡紹文主編.實用糖尿病學(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P251-252低血糖分類嚴重低血糖需要旁人幫助，常有意識障礙癥狀性低血糖血糖≤3.9mmol/L，且有低血糖癥狀無癥狀性低血糖血糖≤3.9mmol/L，但無低血糖癥狀可疑癥狀性低血糖出現(xiàn)低血糖癥狀，但沒有檢測血糖低血糖分類2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》交感神經興奮中樞神經癥狀心悸神志改變焦慮認知障礙出汗抽搐饑餓感昏迷低血糖的臨床表現(xiàn)老年患者發(fā)生低血糖時?？杀憩F(xiàn)為行為異?；蚱渌堑湫桶Y狀夜間低血糖常因難以發(fā)現(xiàn)而得不到及時處理屢發(fā)低血糖后，可表現(xiàn)為無先兆癥狀的低血糖昏迷2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》急性低血糖癥的治療劉新民主編，《實用內分泌學》，人民軍醫(yī)出版社.P1528-29無意識障礙有意識障礙進食口服葡萄糖20-30g口服蔗糖靜脈推注50%葡萄糖50-100ml胰高糖素1mg肌注或皮下注射每15-20分鐘監(jiān)測一次血糖水平，確定低血糖恢復情況低血糖未恢復低血糖已恢復了解低血糖發(fā)生的原因教育患者有關低血糖的知識避免低血糖的再次發(fā)生靜脈滴注5%或10%的葡萄糖液有必要時加用腎上腺皮質激素糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病腎病（DiabetesNephropathy,DN）糖尿病視網膜病變（DiabetesRetinopathy,DR）糖尿病神經病變（DiabeticNeuropathy）糖尿病心腦血管病變糖尿病足（DiabeticFoot）糖尿病胃腸動力紊亂糖尿病皮膚病變

……內容正常的葡萄糖代謝1DM診斷、分型、發(fā)病機制2糖尿病急、慢性并發(fā)癥3糖尿病常用實驗室檢查4糖尿病常用臨床檢驗血糖了解血糖水平

OGTT診斷糖尿病或IGR尿糖測定

可間接反映血糖水平

HbA1c反映8~12周前體內血糖的平均水平

血尿酮體測定

診斷DKA和酮癥

血乳酸測定

①診斷乳酸酸中毒②用于雙胍類藥物的治療監(jiān)測血漿胰島素濃度測定

判斷胰島β細胞功能血C肽測定

判斷胰島β細胞功能胰島自身抗體輔助判斷分型尿白蛋白定量判斷糖尿病腎病廖二元等.《內分泌學》,2004,1411-1434HbA1c糖化血紅蛋白葡萄糖和血紅蛋白長期接觸形成合成速率為動態(tài)平衡，與紅細胞所處環(huán)境中糖的濃度成正比，積累并持續(xù)于紅細胞120天生命期中血液中HbA1c水平反應測定前6-8周的平均血糖水平與空腹及餐后血糖有很好的相關性HbA1c的達標值ACE(1)達標值：<6.5%ADA(2)達標值：<7.0%ACE:AmericanCollegeofEndocrinologyADA:AmericanDiabetesAssociationHbA1c和平均血漿血糖值的線性關系HbA1c每升降1％，MPG約升降2mmol/LCurtLR,etal.

DiabetesCare25:275-278,2002DiabetesCare30:S4-41,2007平均血糖（MPG）mg/dlmmol/l61357.571709.5820511.5924013.51027515.51131017.51234519.5A1C(%)口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）75gOGTT：方法：一般在上午7-9時進行，禁食8-10小時，試驗前休息半小時，將溶于300毫升水中的75克無水葡萄糖液在5分鐘內飲完。然后在0、30、60、120、180分鐘分別測血糖/胰島素。通常將空腹及餐后2h血糖作為糖尿病診斷指標。糖尿病患者診治流程第一步問診檢查診斷設定治療目標問診：主訴、現(xiàn)病史、既往史檢查：一般體檢、實驗室檢查診斷：制定治療方案選擇治療藥物第二步第三步第四步個體化治療目標近期目標遠期目標口服藥基礎胰島素+口服藥基礎+餐時胰島素預混胰島素無論哪種方案，均有不同的藥物選擇產品熟悉度、品牌信賴度可操作性：有效、簡單、易學、易教、易掌握安全性（低血糖風險）最新的一些“好”藥患者認知能力及費用獲益大小：降糖降糖之外（血管保護）藥物品牌代言人認可度糖尿病的治療目標各種指南推薦血糖控制達標值1.IDFClinicalGuidelinesTaskForce2012.GlobalguidelineforType2diabetes

2.AmericaDiabetesAssociation.DiabetesCare2014,37(suppl1):S14-S803.AACEDiabetesCarePlanGuideline,EndocrPact,2011;17(Suppl2):1-534.中國糖尿病防治指南（征求意見稿），2013組織機構HbA1c餐前血糖餐后血糖IDF20121

7.0%<6.5mmol/L（<115mg/dl）<9.0mmol/L（<160mg/dl）餐后ADA20142<7.0%3.9~7.2mmol/L（70~130mg/dl）<10.0mmol/L（<180mg/dl）餐后血糖峰值AACE201136.5%<6.1mmol/L（<110mg/dl）<7.8mmol/L（<140mg/dl）餐后2小時中國20134<7.0%4.4~7.0mmol/L（空腹）<10mmol/L非空腹中國2型糖尿病的控制目標中國2型糖尿病防治指南2010年版項目目標值血糖（mmol/L）*空腹4.4–7.0非空腹<10.0HbA1C（%）

<7.0血壓（mmHg）

<140/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0女性>1.3TG（mmol/l）

<1.5LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6合并冠心病<1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)

<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性<2.5(22mg/g)女性<3.5(31mg/g)或尿白蛋白排泄率

<20μg/min(30mg/d)主動有氧活動（分鐘/周）

≥150*毛細血管血糖2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》控制目標的個體化設定糖尿病個體化治療1,2根據(jù)患者個體的病理病生缺陷及臨床特征從以下三個方面來設定HbA1c的控制目標?；颊哐强刂剖找娉霈F(xiàn)低血糖事件風險低血糖事件引發(fā)的后果EldorandRazRevDiabetStud,2009,6(1):6-12)S.DelPrato;J.LaSalle;S.Matthaei;C.J.BaileyIntJClin

Pract.

2010;64(3):295-304.

?

2010

設定個體化治療目標更嚴格的血糖控制適應人群：糖尿病病程短，可預見的生存期長，無嚴重冠心病控制目標：HbA1C<7%,如果無明顯低血糖發(fā)生，可以控制更低更寬松的血糖控制適應人群：嚴重低血糖發(fā)生史；可預見的生存期有限的；嚴重的微血管或大血管并發(fā)癥；合并多種疾??；糖尿病病程長控制目標：比HbA1C<7%要寬松的血糖控制目標特殊人群的血糖控制StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009.糖尿病患者診治流程第一步問診檢查診斷設定治療目標問診：主訴、現(xiàn)病史、既往史檢查：一般體檢、實驗室檢查診斷：制定治療方案選擇治療藥物第二步第三步第四步個體化治療目標近期目標遠期目標口服藥基礎胰島素+口服藥基礎+餐時胰島素預混胰島素無論哪種方案，均有不同的藥物選擇產品熟悉度、品牌信賴度可操作性：有效、簡單、易學、易教、易掌握安全性（低血糖風險）最新的一些“好”藥患者認知能力及費用獲益大小：降糖降糖之外（血管保護）藥物品牌代言人認可度糖尿病治療五架馬車綜合治療策略降糖飲食控制合理運動血糖監(jiān)測糖尿病自我管理教育應用降糖藥物降壓調脂抗凝控制體重改善生活方式糖尿病治療的綜合策略2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》2型糖尿病——進展性疾病HolmanR.DiabResClinPract1998;40(Suppl.)S21-25隨著β細胞功能減退要不斷調整治療方案Beta細胞功能時間(年)診斷生活方式干預口服降糖藥物基礎胰島素每日二次胰島素基礎－餐時胰島素預混胰島素或2013年《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》治療路徑糖尿病的飲食方案每日總熱量的估計

（身高-110）×30（中等體力勞動水平）/千卡三大營養(yǎng)物質分配碳水化合物55-65%

蛋白質10-20%

脂肪20-25%三餐分配

1/3：1/3：1/31/5：2/5：2/5朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學。上海:復旦大學出版社.7:176-177糖尿病運動治療中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013年中國2型糖尿病防治指南2009科普版頻率和時間每周至少150分鐘，分5天，每次30分鐘左右運動時機從餐后1小時開始，推薦晚餐后餐前鍛煉可因未進食而低血糖或未服藥而高血糖餐后立即運動易影響消化系統(tǒng)功能測算方法運動后心率：(220－年齡)×(50－70%)簡單的自身感覺：周身發(fā)熱、出汗，但不是大汗淋漓或氣喘吁吁，能說話，但不能唱歌血糖監(jiān)測糖化血紅蛋白（HbA1C）評價長期控制血糖的金指標（4%~6%）治療之初每3個月檢測1次達到治療目標可每3-6個月檢查一次自我血糖監(jiān)測適用于所有糖尿病患者尿糖的自我監(jiān)測適用于無法監(jiān)測血糖的情況任何時候尿糖均應為陰性血糖自我監(jiān)測時間點餐前血糖監(jiān)測適用于注射餐時胰島素和預混胰島素的患者餐后2小時血糖監(jiān)測適用于注射餐時胰島素的患者和采用飲食控制和運動控制血糖者睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是晚餐前注射胰島素的患者夜間血糖監(jiān)測用于了解有無夜間低血糖，特別在出現(xiàn)了不可解釋的空腹高血糖時出現(xiàn)低血糖癥狀時劇烈運動前后糖尿病患者診治流程第一步問診檢查診斷設定治療目標問診：主訴、現(xiàn)病史、既往史檢查：一般體檢、實驗室檢查診斷：制定治療方案選擇治療藥物第二步第三步第四步個體化治療目標近期目標遠期目標口服藥基礎胰島素+口服藥基礎+餐時胰島素預混胰島素無論哪種方案，均有不同的藥物選擇產品熟悉度、品牌信賴度可操作性：有效、簡單、易學、易教、易掌握安全性（低血糖風險）最新的一些“好”藥患者認知能力及費用獲益大?。航堤墙堤侵猓ㄑ鼙Ｗo）藥物品牌代言人認可度內容糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎用藥2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》雙胍類作用機制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖風險單獨使用不導致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的危險性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應胃腸道反應乳酸性酸中毒（罕見）主要種類二甲雙胍雙胍類藥物不良反應消化道反應金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)生于老年人、缺氧、心肺/肝/腎功能不全的患者服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722雙胍類藥物使用注意事項2013版《中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》

禁忌癥

-腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<45ml·min-1）

-肝功能不全

-嚴重感染

-缺氧

-接受大手術的患者作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療磺脲類藥物的通用名及商品名格列本脲（優(yōu)降糖?）格列齊特（達美康?）格列吡嗪（美吡噠?、瑞易寧?為控釋片）格列喹酮（糖適平?）格列美脲（亞莫力?、萬蘇平?）磺脲類藥物的不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.磺脲類藥物失效

原發(fā)性失效：

約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物

治療時，血糖不能控制

繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時反應良好，但經過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失楊文英等.中華內分泌代謝雜志2004;20(4):附錄.作用機制刺激胰島β細胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖風險使用不當可以導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）（2013年)磺脲類作用特點口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療格列奈類瑞格列奈（諾和龍?；孚來迪?）那格列奈（唐力?）格列奈類作用特點中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）（2013年)作用特點：吸收快、起效快和作用時間短需在餐前即刻服用低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用（磺脲類除外）

格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用作用機制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.5%-1.5%低血糖風險增加其他作用體重增加口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖（拜糖蘋?、卡博平?）伏格列波糖（倍欣?）米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點中國2型糖尿病防治指南2013征求意見稿葉任高主編.內科學.第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-1.4%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者單獨使用不發(fā)生低血糖若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖或蜂蜜糾正不良反應：胃腸道反應：腹部不適、脹氣、腹瀉α-葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海:復旦大學出版社.2000.200.明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及嚴重造血系統(tǒng)功能障礙口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療噻唑烷二酮類

羅格列酮（文迪雅?）吡格列酮（艾可拓?、艾汀?）噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,et

al.N

EnglJMed2007;356:1-152007-2010針對羅格列酮爭論熱點：

潛在的不良缺血性心血管事件結果：羅格列酮撤市風波

Actos(吡格列酮)事件及EMA建議基于一項在法國做的回顧性研究：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風險明顯增加2011年6月法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物德國宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會繼續(xù)關注含其藥物安全性口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;Curr

DiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.數(shù)分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性

胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性活性GLP-1

和GIPIncretin(腸促胰素)DPP-抑制劑基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素的治療DPP4抑制劑GLP-1受體激動劑基于Exendin-4的骨架人GLP-1類似物什么是GLP-1?一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細胞分泌通過進食反應分泌

(直接腔內刺激和間接神經刺激)腸促胰素家族成員之一

腸促胰素是天然葡萄糖調節(jié)肽GIP是另一種腸促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出胃:

幫助調節(jié)胃排空α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌進食促進GLP-1分泌促進飽脹感降低食欲GLP-1調節(jié)血糖的作用機制T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受損Toft-Nielsenetal.JClin

Endocrinol

Metab

2001;86:3717–23

Naucketal.Diabetologia

1986;29:46–521)GLP-1分泌減少05101520060120180240

********p<0.052型糖尿病vs.健康人群時間

(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受損血漿

GLP-1

(pM)進餐口服葡萄糖負荷靜脈輸注葡萄糖2)GLP-1效應減退血漿胰島素

(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20**********080604020時間

(分)010260120180時間

(分)010260120180GLP-1受體激動劑

Liraglutide利拉魯肽（諾和力?）

Exenatide艾塞那肽（百泌達?）利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素的治療DPP4抑制劑GLP-1受體激動劑基于Exendin-4的骨架人GLP-1類似物新型降糖藥物：DPP—IV抑制劑DPP—IV：可裂解GLP-1，導致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1無活性產物DPP—IV抑制劑目前常見：–捷諾維?（磷酸西格列?。┄C佳維樂?（維格列汀)–安立澤?（沙格列汀）–歐唐寧?（利格列?。〨LP-1受體激動劑

vsDPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑GLP-1水平藥理水平的GLP-1不受內源性分泌的限制生理水平范圍內的GLP-1水平升高受內源性分泌的限制對胰島素及胰高糖素的效果-進食相關的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1-進食相關的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1胃腸道效應ˉ食物攝取1ˉ胃排空1沒有明顯的胃腸道效應1耐受性一過性胃腸道反應1低血糖發(fā)生率低2

低血糖發(fā)生率低1使用方法皮下注射口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40內容糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床為紀念他們?yōu)樘悄虿≈委熥龀龅慕艹鲐暙I將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日糖尿病胰島素治療胰島素的分類

胰島素的臨床應用胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素目前市場上的胰島素公司胰島素種類諾和諾德公司人胰島素諾和靈?R、N、30R、50R胰島素類似物諾和銳?、諾和銳?

30、諾和銳?

50諾和平?禮來公司人胰島素優(yōu)泌林?

R、N、70/30胰島素類似物優(yōu)泌樂?、優(yōu)泌樂?25/75、優(yōu)泌樂?50通化東寶人胰島素甘舒霖?R、N、30R賽諾菲-安萬特胰島素類似物來得時?甘李公司胰島素類似物長秀霖?、速秀霖?拜爾-安徽生科人胰島素（生物仿制品)重和林R、N、M70/30胰島素分類按物種分類動物胰島素基因重組人胰島素胰島素類似物按作用時間分類速效胰島素類似物短效胰島素中效胰島素長效胰島素（包括長效胰島素類似物）預混胰島素（包括預混胰島素類似物）按作用特點分類速效胰島素類似物如：諾和銳?、優(yōu)泌樂?短效人胰島素如：諾和靈?R、優(yōu)泌林?R長效胰島素類似物如：諾和平?、來得時?中效人胰島素如：諾和靈?N、優(yōu)泌林?N預混胰島素類似物如：諾和銳?30、優(yōu)泌樂?25預混人胰島素如：諾和靈?30R、諾和靈?50R

優(yōu)泌林?70/30餐時胰島素基礎胰島素預混胰島素胰島素發(fā)展史上的兩次飛躍動物胰島素因免疫原性導致胰島素抗體產生，注射局部硬結，“胰島素過敏反應”和胰島素介導的皮膚反應等副作用人胰島素解決免疫原性問題，但需提前給藥，作用高峰延遲，不能完全模擬生理性胰島素分泌胰島素類似物解決模擬生理胰島素分泌模式的問題動物胰島素的副作用

免疫反應胰島素耐藥血糖不穩(wěn)定注射部位皮下脂肪萎縮或增生胰島素過敏反應水腫（水鈉潴留）人胰島素動物胰島素

解決免疫原性問題人胰島素：胰島素治療史上的第一次飛躍諾和靈?系列諾和靈?R諾和靈?N諾和靈?30R諾和靈?50R人胰島素制劑的不足作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）中效人胰島素的缺陷為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖預混人胰島素結合了短效和中效胰島素的優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點：作用時間與進餐的配合低血糖人胰島素胰島素類似物

解決模擬生理的問題胰島素類似物：胰島素治療史上的第二次飛躍臨床常見胰島素類似物的種類速效胰島素類似物諾和銳?（門冬胰島素）優(yōu)泌樂?（賴脯胰島素）長效胰島素類似物諾和平?（地特胰島素）來得時?（甘精胰島素）預混胰島素類似物諾和銳?30,諾和銳?50優(yōu)泌樂?25/75,優(yōu)泌樂?50/50諾和諾德胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳?）門冬胰島素30（諾和銳?30）地特胰島素（諾和平?）ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp速效胰島素類似物：諾和銳

以門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸常規(guī)人胰島素諾和銳

迅速解離諾和銳

(門冬胰島素）達峰時間:

90–150分鐘達峰時間:40–60分鐘毛細血管壁皮下組織諾和銳

產品說明書諾和靈?R產品說明書預混胰島素類似物--諾和銳?3030%諾和銳

30精蛋白門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:116不同比例的可溶性門冬胰島素以滿足患者對于不同比例預混胰島素的需求50%50%70%30%

速效胰島素門冬胰島素中效魚精蛋白晶體化的門冬胰島素預混混懸物預混胰島素類似物--諾和銳?50長效胰島素類似物諾和平?__地特胰島素來得時?__甘精胰島素胰島素的分類胰島素的臨床應用概述起始治療強化治療特殊情況下胰島素的使用糖尿病胰島素治療胰島素的給藥方式皮下注射靜脈注射吸入（目前已停止研究）口服胰島素（尚在研發(fā)）注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢注意經常更換注射部位正確的注射方法正確選取注射器材清潔雙手正確選取注射部位，并給予消毒（從內向外）輕捏皮膚，以45°—90°角刺入注射完畢后等待10秒鐘拔針目前主張的注射方法為針與皮膚呈90°角刺入，較瘦患者或兒童患者可適量減少注射角度刺入皮膚與拔針宜快，可減少疼痛注射胰島素可能會出現(xiàn)的不良反應不良反應預防方法低血糖加強血糖監(jiān)測，對患者實施糖尿病教育,攜帶糖尿病急救卡過敏反應和耐受性使用高純度的胰島素皮下脂肪萎縮或增生注射部位輪換，避免重復使用針頭，使用高純度的胰島素屈光變化控制病情后恢復體重增加使用地特胰島素可減少體重增加中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013年版K.Hermansenetal.DiabetesCare2006;29(6):1269-74.廖二元，超楚生主編《內分泌學》人民衛(wèi)生出版社p1476-7.2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版CDS指南的胰島素治療路徑胰島素的分類胰島素的臨床應用概述起始治療強化治療特殊情況下胰島素的使用糖尿病胰島素治療胰島素起始治療的時機1型糖尿病患者發(fā)病初始就需要胰島素治療需終生胰島素替代治療2型糖尿病患者生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療HbA1c仍大于7.0%者新發(fā)病且與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者應將胰島素作為一線治療藥物無明顯誘因體重顯著下降者應盡早使用胰島素治療根據(jù)患者具體情況可選用基礎胰島素或預混胰島素起始胰島素治療起始胰島素治療方案方案可用胰島素舉例預混胰島素（每日一次）治療方案預混人胰島素預混胰島素類似物預混人胰島素30R/50R預混胰島素（每日兩次）治療方案雙時相門冬胰島素30雙時相門冬胰島素50基礎胰島素+口服藥治療方案中效人胰島素NPH長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）起始預混胰島素治療的方案中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）預混胰島素每日1次注射方案起始劑量：

0.2U/(kg·d)注射時間：晚餐前劑量調整：根據(jù)患者的空腹血糖水平調整劑量

3-5天調整一次，每次調整的劑量為1-4單位，直到空腹血糖達標示意圖中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）胰島素濃度曲線上午下午傍晚睡時早餐宵夜午餐晚餐預混胰島素每日兩次注射方案起始劑量：

0.2-0.4U/(kg·d)劑量分配：早餐前

劑量≈1/2日劑量晚餐前

劑量≈1/2日劑量劑量調整：根據(jù)患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平調整劑量

3-5天調整一次，每次調整的劑量為1-4單位，直到血糖達標胰島素濃度曲線上午下午傍晚睡時早餐宵夜午餐晚餐示意圖中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）方案舉例：諾和銳?

30每日兩次注射方案未使用過胰島素治療的患者起始劑量：（口服藥治療不達標和新診斷糖尿病患者）以早、晚餐前各注射6單位起步0.2-0.4U/kg/d起始，1:1早晚分配并根據(jù)餐前血糖水平逐步調整劑量劑量調整：Raskin,etal.DiabetesCare.2005;28:260-65Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;31:852-856空腹/餐前血糖(mmol/l)胰島素劑量調整(單位)<4.4-24.4~6.1保持當前劑量6.2~7.8+27.9~10+4>10+6早餐午餐晚餐雙時相門冬胰島素30

雙時相門冬胰島素30

胰島素水平諾和銳?30胰島素濃度曲線示意圖起始胰島素治療方案方案可用胰島素舉例預混胰島素（每日一次）治療方案預混人胰島素預混胰島素類似物預混人胰島素30R/50R預混胰島素（每日兩次）治療方案雙時相門冬胰島素30雙時相門冬胰島素50基礎胰島素+口服藥治療方案中效人胰島素NPH長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）基礎胰島素：包括中效或長效胰島素僅使用基礎胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2U/(kg·d)根據(jù)患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3~5天調整1次，根據(jù)血糖的水平每次調整1~4U直至空腹血糖達標如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案基礎胰島素+OADs治療方案中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）(2013年）基礎胰島素+OADs治療方案

睡前注射基礎胰島素能夠減少夜間肝糖原的產生和降低空腹血糖口服降糖藥控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎胰島素口服藥口服藥口服藥早餐示意圖胰島素的分類胰島素的臨