生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué) 49p

第二章生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)一、理論部分1.301.何謂生物藥劑學(xué)?研究它的目的是什么?生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素與藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。研究生物藥劑學(xué)的目的是為了正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。2.302.請(qǐng)敘述藥物的體內(nèi)過程包含的范圍?(1)吸收過程吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過程；(2)分布過程分布是指藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的(3)代謝或生物轉(zhuǎn)化過程藥物在吸收或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程；(4)排泄過程排泄是藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。3.303.簡(jiǎn)述生物膜的結(jié)構(gòu)?細(xì)胞膜主要由磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類所組成。以脂質(zhì)雙分子層為基本結(jié)構(gòu)，磷脂質(zhì)與結(jié)構(gòu)蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂質(zhì)的二維排列的流體膜。4.304.簡(jiǎn)述生物膜的性質(zhì)?(1)膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的。具有流動(dòng)性。(2)膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。根據(jù)蛋膜外的蛋白質(zhì)和脂類大部分以糖蛋白和糖脂的形式存在。(3)膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。由于膜的液體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，脂溶性藥物容易透過，脂溶性很小的藥物難以通過。5.305.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有哪幾種機(jī)制?(1)被動(dòng)擴(kuò)散指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。(2)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)借助生物膜的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程，可分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。(3)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可分為胞飲和吞噬兩種形式。6.306.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)具有哪些特點(diǎn)?(1)藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；(2)不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性；(3)不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；(4)不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。7.307.何謂促進(jìn)擴(kuò)散?有那些特點(diǎn)?促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddifusion)又稱易化擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。特點(diǎn)：(1)由于需要載體參與，促進(jìn)擴(kuò)散具有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象。(2)結(jié)構(gòu)類似物往往會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用，一種物質(zhì)的促進(jìn)擴(kuò)散會(huì)被另一種物質(zhì)所抑制。(3)促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，不消耗能量。(4)促進(jìn)擴(kuò)散的速度要比單純擴(kuò)散速度快得多，某些高極性的藥物的促進(jìn)擴(kuò)8.308.主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)有那些特點(diǎn)?(2)需要消耗機(jī)體能量；(3)需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；(4)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，(5)結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；(6)受代謝抑制制劑的影響，如2-硝基苯酚、氟化物等物質(zhì)可以抑制細(xì)胞代謝而影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程；(7)有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性，如膽酸和維生素B?的主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)只有在小腸上段進(jìn)行，而維生素Bi?則在回腸末端被吸收。9.309.簡(jiǎn)述胃腸道不同部位pH值?及轉(zhuǎn)運(yùn)藥物大約時(shí)間為多少?胃的pH為1～3,轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間30～40min,十二指腸的pH為4～6,轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很短6s;小腸的pH為6～7,轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間2～8h,結(jié)腸的pH為8,轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h。10.310.循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程?(1)被胃吸收的藥物經(jīng)胃冠狀靜脈、胃網(wǎng)膜左靜脈等進(jìn)入肝門靜脈；(2)吸收到小腸絨毛內(nèi)毛細(xì)血管中的藥物經(jīng)過十二指腸靜脈、小腸靜脈、上腸系膜靜脈進(jìn)入肝門經(jīng)脈；(3)由大腸吸收的藥物經(jīng)過上腸系膜靜脈、下腸系膜靜脈進(jìn)入肝門靜脈；(4)藥物由肝門靜脈、進(jìn)入肝繼而進(jìn)入體循環(huán)；(5)淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物，不受肝首過作用的影響。11.311.何謂藥物的“肝首過作用”?藥物透過胃腸道生物膜吸收經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生肝首過效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會(huì)受到明顯的影響。12.312.藥物在淋巴液中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)有什么特點(diǎn)?(1)淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500～1/1000。故對(duì)一般藥物淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎可以忽略。(2)淋巴液流速因攝取脂肪而加快時(shí)，則流經(jīng)淋巴系統(tǒng)的藥物量將有所增加，故對(duì)結(jié)構(gòu)與脂肪相似的藥物或大分子藥物，淋巴系統(tǒng)可能發(fā)揮作用。(3)淋巴液從腸淋巴管、胸導(dǎo)管直接注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，對(duì)藥物不經(jīng)門靜脈而受肝臟首過作用影響，具有一定意義。13.313.何謂多晶型現(xiàn)象?各型之間的溶解度和溶出速度有何差別變?化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型現(xiàn)象。多晶型可分穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型。穩(wěn)定型熵值最小，熔點(diǎn)高，溶解度小，溶出速度慢；無定型溶解時(shí)不必克服晶格能，溶出最快；亞穩(wěn)定型介于上述二者之間，其熔點(diǎn)較低，具有較高的溶解度和溶出速度。14.314.何謂釋放度?藥典2005年版規(guī)定有幾種釋放度測(cè)定方法，各適合于哪些制劑?釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速度和程度。共有三種方法，分別適于：(1)用于緩釋制劑或控釋制劑(2)用于腸溶制劑(3)用于透皮貼劑15.315.何謂溶出度?測(cè)定溶出度有何意義?溶出度是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度對(duì)固體藥物制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素。如果某些難溶性藥物不易從制劑中釋放、溶出，則該藥物制劑的生物利用度很低。對(duì)于藥理作用強(qiáng)烈、安全指數(shù)很小的藥物，如果制劑溶出太快，則極容易發(fā)生不良反應(yīng)甚至中毒。因此，固體制劑的溶出速度能夠在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為考察固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)。16.316.何為定位釋藥制劑?口服定位釋藥制劑有哪三種?為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩、控釋制劑因受胃腸道運(yùn)動(dòng)影響而導(dǎo)致吸收不完全，或?yàn)榱酥委熚改c道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需要將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服遲釋制劑，亦稱為口服定位給藥系統(tǒng)。根據(jù)藥物吸收部位與胃腸道不同病灶部位，口服定位給藥系統(tǒng)分為口服胃滯留制劑、口服小腸遲釋制劑和口服結(jié)腸遲釋制劑三種。17.317.藥物在什么情況下發(fā)生蓄積?其機(jī)理?當(dāng)藥物對(duì)某一些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物的貯庫。此時(shí)藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)，即發(fā)生蓄積。其機(jī)理如下：(1)油水分配系數(shù)較高的藥物具有較高的親脂性，容易從水性血漿環(huán)境中分布進(jìn)入脂肪組織。這一分布過程是可逆的。但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于藥物已從血液中消除，組織中的藥物仍可滯留很長(zhǎng)時(shí)間。(2)細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白質(zhì)、脂肪和酶等，能與藥物產(chǎn)生非特異性結(jié)合，但一般是可逆的。由于結(jié)合物不能透過細(xì)胞膜，故使藥物蓄積在組織中。(3)在某些情況下，藥物能夠不可逆的與特殊組織結(jié)合，例如某些藥物或代謝中間產(chǎn)物可與組織蛋白以共價(jià)鍵不可逆結(jié)合。18.318.人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中有幾種與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)?人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)：即白蛋白(albumin)、a-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)和脂蛋白白蛋白占血漿蛋白總量的60%,在藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合中起主要作用。大多數(shù)酸性藥物和一些堿性藥物如青霉素類可與白蛋白結(jié)合。許多堿性和中性藥物如普奈洛爾、奎尼丁等可與AAG或脂蛋白結(jié)合。19.319.血腦屏障按中樞神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造，包括那幾種屏障?(1)從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血液-腦屏障；(2)從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時(shí)的血液-腦脊液屏障；(3)通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的腦脊液-腦屏障。20.320.藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出主要經(jīng)過那些途徑?在藥物排出過程中起主要作用的是腦脊液和脈絡(luò)叢。藥物從腦脊液向血液中排出，主要通過蛛網(wǎng)膜絨毛濾過方式進(jìn)行。蛛網(wǎng)膜絨毛具有較大孔隙，藥物通過這種孔隙的濾過并沒有特別的制約，甚至連甘露醇、蔗糖、菊粉、右旋糖酐或血漿蛋白之類高分子物質(zhì)亦容易通過，一般物質(zhì)以這種濾過機(jī)制排出。另一條排出途徑為腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢的主動(dòng)脈轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入血液。例如碘離子注射大腦腦室后，排出速度比蔗糖，菊粉更迅速，故推測(cè)還兼有脈絡(luò)叢的主動(dòng)分泌所致。酚紅、碘吡啦舍、對(duì)氨基馬尿酸等酸性物質(zhì)，青霉素類抗生素，以及季銨鹽類強(qiáng)堿性化合物，均通過脈絡(luò)叢的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從腦脊液轉(zhuǎn)移至血液中。21.321.藥物代謝物反應(yīng)分哪兩大類?(1)第一相反應(yīng)包括氧化、還原和水解三種。通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)。(2)第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或第一相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。22.322.藥物或其代謝物的腎臟排泄有幾個(gè)過程?各有什么特征?三個(gè)過程：腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、腎小管分泌。(1)腎小球?yàn)V過作用血液由入球小動(dòng)脈進(jìn)入腎小球，腎小球毛細(xì)管內(nèi)皮上分布著很多直徑6～10nm的小孔，通透性較高。分子量約在70000以上的血漿蛋白不能濾過，其它分子量小的物質(zhì)能濾過。(2)腎小管重吸收腎小管內(nèi)的擴(kuò)散在一定程度上象一種典型的脂類屏障。尤其在遠(yuǎn)曲小管區(qū)，濾過的脂溶性藥物被重吸收進(jìn)入血液，直至血漿內(nèi)的濃度和遠(yuǎn)曲小管的尿內(nèi)濃度相同。任何化合物受pH影響的排泄取決于下述因素，pKa、脂溶性與蛋白質(zhì)結(jié)合程度及該化合物以原形排泄的程度等。(3)腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(分泌)主要在遠(yuǎn)曲小管，腎小管上皮有分泌酸和堿的機(jī)能。所轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物都是高度電離的，它可以逆濃度梯度排泄。23.323.腎小管主動(dòng)分泌有哪些特征?(1)需要載體參與；(2)需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚(DNP)的抑制；(3)由低濃度向高濃度逆梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，某些藥物只需通過一次腎血液循環(huán)就可以從血漿中幾乎完全被清除；(4)存在競(jìng)爭(zhēng)性制作用；(5)有飽和現(xiàn)象，當(dāng)血藥濃度逐漸增高時(shí)，腎小管分泌量將達(dá)到特定值，該值被稱為腎小管的飽和分泌量；(6)血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度。24.324.腎小管主動(dòng)分泌中，有機(jī)酸的分泌是通過陰離子分泌機(jī)制。請(qǐng)敘述該分泌機(jī)制的代表物質(zhì)和常見藥物，陰離子分泌機(jī)制的代表性物質(zhì)為對(duì)氨基馬尿酸(PAH),因此又稱為PAH機(jī)制。通過該機(jī)制分泌的藥物有磺胺類、馬尿酸類、噻嗪類等。25.325.何謂藥物動(dòng)力學(xué)?藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics),是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排泄，即ADME過程均存在“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化，對(duì)這一動(dòng)態(tài)變化過程規(guī)律進(jìn)行定量描述即為藥物動(dòng)力學(xué)的基本任務(wù)。26.326.藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容大致可分幾個(gè)方面?(2)探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；(3)探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；(4)探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；(5)以藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)；(6)應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等。27.327.藥動(dòng)學(xué)常用一室，二室模型，請(qǐng)分別描述其概念?雙室模型如何分“中央室”和“周邊室”?(1)一室模型(singlecompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速想各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與組織臟器之間達(dá)到運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。(2)二室模型(twocompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將劃分為一個(gè)“隔室”,稱為“中央室”;與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長(zhǎng)的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。28.328.在動(dòng)力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程分為幾種類型?(1)一級(jí)速度過程(firstorderprocesses)一級(jí)速度過程系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，稱一級(jí)動(dòng)一級(jí)速度過程具有以下特點(diǎn)：①半衰期與劑量無關(guān)；②一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。(2)零級(jí)速度過程(zeroorderprocesses)零級(jí)速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。臨床上恒速靜滴的給藥速率以及控釋制劑中藥物釋放速度均為零級(jí)速度過程，亦稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過程被稱為線性速度過程。當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程被稱為非線性速度過程。此時(shí)，藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化可以用Michaels-Menten方程描述，因而也稱Michaels-Menten型速度過程或米氏動(dòng)力學(xué)過程。29.329.何謂生物半衰期(tb)?何謂表觀分布容積?生物半衰期(biologicalhalf-life)是指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用V表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。30.330.何謂穩(wěn)態(tài)血藥濃度?在多劑量給藥時(shí)，按一定劑量、一定給要間隔，多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)n的增大，血藥濃度不斷增加，當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，隨每次給藥作周期性變化。此時(shí)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率，這是的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度。31.331.何謂首劑量與維持劑量?重復(fù)給藥時(shí)，在開始用藥至達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間。因此，為盡快達(dá)到有效治療目的，通常首次劑量增大，使其很快達(dá)到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍。首次給以的較大劑量，稱為負(fù)荷劑量或沖擊量，亦稱首劑量。維持劑量是在負(fù)荷劑量之后，按給藥周期給以用來維持有效血藥濃度水平的劑量。32.332.非線性動(dòng)力學(xué)定義?出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)的可能原因?有些藥物的體內(nèi)過程，不能用一級(jí)速度過程或線性過程表示，呈與線性動(dòng)力學(xué)不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征。這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。在多數(shù)情況下，涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性性質(zhì)。藥物代謝酶以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的載體系統(tǒng)均呈現(xiàn)一定的容量限制性，這種容量限制性來自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。通常體內(nèi)酶活性以及載體數(shù)量均有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定的限度時(shí)，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)到飽和，故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。33.333.非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，其體內(nèi)體內(nèi)過程具有那些特點(diǎn)?呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)的藥物，其體內(nèi)過程具有以下特點(diǎn)：(1)血藥濃度和AUC與劑量不成正比。(2)藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的。(3)當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)。(4)其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過程。(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。34.334.統(tǒng)計(jì)矩的原理已普遍應(yīng)用于藥動(dòng)學(xué)，常用到“MRT”代表什么意思?在正態(tài)分布累計(jì)曲線，對(duì)數(shù)正態(tài)分布累積曲線和靜脈注射后藥時(shí)曲線(呈單指數(shù)方程特征)時(shí)，平均發(fā)生在何處?MRT即平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT),被定義為即藥時(shí)曲線的一階矩與藥時(shí)曲線的零階矩的比值。理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣品總體的50%處，對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，則在63.2%處。靜脈注射后藥時(shí)曲線呈單指數(shù)項(xiàng)方程特征情況下，MRT代表了所應(yīng)用劑量被各種過程消除63.2%的時(shí)間。35.335.簡(jiǎn)述治療藥物監(jiān)測(cè)的概念。治療藥物監(jiān)測(cè)是以藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代先進(jìn)分析技術(shù)與電子計(jì)算機(jī)手段，通過對(duì)患者血液或其他體液中藥物濃度檢測(cè)，利用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和公式，協(xié)助臨床醫(yī)師使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒副反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。同時(shí)為藥物過量中毒的診斷和處理提供重要的實(shí)36.336.群體藥物動(dòng)力學(xué)的定義與研究目的是什么?群體藥物動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics,PPK)是將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響的藥物動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，獲取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各種隨機(jī)效應(yīng)對(duì)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以優(yōu)化37.337.群體藥物動(dòng)力學(xué)基本概念是什么?群體藥物動(dòng)力學(xué)用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)因素描述個(gè)體之間的藥物動(dòng)力學(xué)差固體效應(yīng)是指年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎功能等對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響，這些因素是相對(duì)固定的，固定效應(yīng)參數(shù)用θ表示，在回歸方程中用來估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的均值。隨機(jī)效應(yīng)包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異：(1)個(gè)體變異是除固定變異外，不同病人之間的隨機(jī)誤差。(2)個(gè)體自身變異是指研究人員、實(shí)驗(yàn)方法及病人自身隨時(shí)間的變異及模型38.338.生物利用度的定義與意義?生物利用度(bioavailability,BA)是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。生物藥劑學(xué)的大量研究資料已經(jīng)表明：制劑的處方；制備工藝等因素能影響藥物的療效；含有等量相同藥物的不同制劑、不同藥廠生產(chǎn)的同一種制劑、甚至同一藥廠生產(chǎn)的同種制劑的不同批號(hào)間的療效有可能不一樣。生物利用度的意義就是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)。39.339.生物利用度包括那幾方面?生物利用度包括兩方面的內(nèi)容：生物利用速度與生物利用程度。生物利用速度即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢，它可用吸收速率常數(shù)k?或平均吸收時(shí)間MAT表示，但生物利用度研究中常用達(dá)峰時(shí)比較制劑間的吸收快慢，達(dá)峰時(shí)小，藥物吸收快。峰濃度亦與吸收速度有關(guān)，但它還與吸收的量有關(guān)。生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可通過血藥濃度一時(shí)間曲線下的面積表示，因?yàn)樗c藥物吸收總量成正比。40.340.何謂相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度?相對(duì)生物利用度是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。絕對(duì)生物利用度是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，實(shí)際工作中以血管外給藥制劑與靜脈注射制劑的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)之比計(jì)算血管外制劑的絕對(duì)生物利用度。41.341.人體生物利用度與生物等效性的區(qū)別?人體生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同劑量，其吸收速度和程度沒有顯著差異。兩者概念不盡相同，但試驗(yàn)方法基本一致。42.342.敘述生物等效性統(tǒng)計(jì)分析中的方差分析?方差分析是常用的組間差異檢驗(yàn)的顯著性檢驗(yàn)方法，且為其它統(tǒng)計(jì)分析方法的基礎(chǔ)。方差分析應(yīng)用的條件是：(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)性；(2)方差齊性；(3)統(tǒng)計(jì)模型的可加性；(4)殘差的獨(dú)立性和正態(tài)性等。(1)受試者的選擇與分組的隨機(jī)性。(2)試驗(yàn)組與參比組的誤差來源和影響因素相等或相當(dāng)。(3)誤差的作用具有可加性且不交互影響。(4)評(píng)價(jià)指標(biāo)為正態(tài)分布。43.343.化學(xué)藥品進(jìn)行臨床前藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)血漿蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)方法的要求?(1)人或動(dòng)物的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法很多，如平衡透析法、超濾法、分配(2)選用一種方法至少應(yīng)進(jìn)行3個(gè)濃度〔應(yīng)包括有效濃度在內(nèi)〕的血漿蛋白(3)每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)3次，以了解血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。44.344.對(duì)創(chuàng)新藥應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化情況研究，具體有哪些規(guī)定?(1)如藥物的排泄百分率很低〔如<50%〕,而且對(duì)其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)未能確定時(shí)，可先探明代謝物的組分，標(biāo)明M1或M2等，由LC-LC-NMR等方法初(2)在申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)闡明主要代謝的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu)，并研究其轉(zhuǎn)化(3)對(duì)有藥理學(xué)或毒理學(xué)作用的主要活性代謝物，也應(yīng)作動(dòng)力學(xué)分析。45.345.速釋、緩釋、控釋制劑臨床前單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究有什么要(1)采用自身對(duì)照或分組對(duì)照進(jìn)行試驗(yàn)，每組動(dòng)物數(shù)不少于6只；(2)禁食12小時(shí)以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動(dòng)物等量給藥，給藥劑量參照(3)在給藥過程中，制劑不得有破損；(5)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；(6)至少應(yīng)提供AUC、Tmax、Cmax、tiz等參數(shù)，并與同劑量的普通制劑所獲的參數(shù)進(jìn)行比較，闡述受試制劑吸收程度是否生物等效并具有所設(shè)計(jì)的釋藥特46.346.新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容?(1)新藥I期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括有：①單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究②多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究③如新藥為口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究。(2)新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括有：①新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響。②如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。③根據(jù)新藥藥理學(xué)特點(diǎn)、臨床用藥需要及試驗(yàn)條件的可行性，研究者可選擇性地進(jìn)行新藥與其他藥物相互作用中的藥代動(dòng)力學(xué)研究；新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究(包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響);特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等。47.347.簡(jiǎn)述Caco-2細(xì)胞模型的基本特點(diǎn)及其在口服藥物吸收過程研究中的應(yīng)用。I.Caco-2細(xì)胞(thehumancolonadenocarcinomacelllines的簡(jiǎn)稱)模型的基本特點(diǎn)：(1)Caco-2細(xì)胞與人小腸上皮細(xì)胞在形態(tài)上十分相似，具有相同的細(xì)胞極性和緊密連接；(2)存在于小腸上皮中的種種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中都有相同Ⅱ.Caco-2細(xì)胞模型的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)可以用來模擬藥物在體內(nèi)的經(jīng)小腸上皮吸收過程，其在藥物開發(fā)中的應(yīng)用主要有：(1)用于藥物結(jié)構(gòu)-轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系的研究；(2)用于藥物及制劑處方組成透膜性和黏膜毒性的評(píng)價(jià)；(3)用于前體藥物口服吸收的快速評(píng)價(jià)；(4)用于吸收過程藥物相互作用的預(yù)測(cè)；(5)用于藥物在小腸上皮代謝穩(wěn)定性的估計(jì)；(6)用于揭示小腸上皮吸收的限速因素；(7)用于評(píng)價(jià)腸腔內(nèi)pH值對(duì)吸收的影響。二、實(shí)踐部分48.348.生物藥劑學(xué)研究中的劑型因素主要包括那些?生物藥劑學(xué)研究中的劑型因素不僅是指注射劑、片劑、溶液劑等藥劑學(xué)中的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素。它主要包括：(1)藥物的某些物理化學(xué)性質(zhì)，如同一藥物的不同、酯、絡(luò)合物或前體藥物，即藥物的化學(xué)形式及藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等。(2)藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。(3)藥物的劑型及用藥方法。(4)制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)與用量。(5)處方中藥物的配伍幾相互作用。(6)制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。49.349.生物藥劑學(xué)研究中的生物因素主要包括那些?(1)種族差異是指不同的生物種類，如小鼠、大鼠、兔、狗、猴等不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的差異，及同一種生物在不同地理區(qū)域和生活條件下形成的差異，如不同人種的差異。(2)性別差異指動(dòng)物的雌雄和人的性別差異。(3)年齡差異新生兒、嬰兒、青壯年和老年人生理功能的差異。(4)生理和病理?xiàng)l件的差異生理因素如妊娠及各種疾病引起的病理因素能(5)遺傳因素人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大個(gè)體差異，這些差異可能是遺傳因素引起。50.350.生物藥劑學(xué)的研究工作主要有哪幾方面?(1)固體制劑的溶出速率與生物利用度研究，(2)根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑，(3)研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)，(4)研究新的給藥途徑與給藥方法，(5)研究中藥制劑的溶出度和生物利用度，(6)研究生物藥劑學(xué)的研究方法。51.351.近年來，生物藥劑學(xué)研究中采用了哪些新技術(shù)和新方法?(1)細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用建立細(xì)胞培養(yǎng)模型是近年來藥物吸收研究方面取得的重要成就。如腸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于藥物吸收機(jī)制的研究，應(yīng)用最多的是Caco-2細(xì)胞模型。還有呼吸道上皮細(xì)胞模型用于肺部給藥研究等。(2)生物物理實(shí)驗(yàn)技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用如電子顯微技術(shù)及掃描隧道顯微技術(shù)；中子衍射方法；振動(dòng)光譜等。(3)微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究的應(yīng)用(4)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用52.352.哪些生理因素可影響藥物的胃腸道吸收?(1)胃腸液的成分與性質(zhì)消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃腸道的pH值只影響被動(dòng)吸收，而主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)很少受其影響。(2)胃排空和胃空速率。(3)腸內(nèi)運(yùn)行。(4)食物的影響。(5)胃腸道代謝作用的影響。(6)胃腸血流速度。53.353.為什么說水楊酸在胃中易吸收?水楊酸的pKa為3.0,在胃中(pH=1.0)未解離型和解離型的比例為：3.0-1.0=1g(Cu/Ci)即水楊酸在胃中解離型和未解離型的比例為1:100,有99%以上的水楊酸在胃中呈分子型，故水楊酸易被胃吸收。54.354.請(qǐng)以pH分配假說，解釋藥物的解離常數(shù)與脂溶性對(duì)藥物在胃腸吸收的影響?藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說稱之為pH-分配假說。對(duì)弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道內(nèi)pH值的影響，藥物以未解離型(分子型)和解離型(離子型)兩種形式存在，二者所占比例由藥物的解離常數(shù)pKa和吸收部位pH值所決定。胃腸道上皮細(xì)胞膜為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)，其關(guān)系可用享-哈(Henderson-Hasselbalch)方程式表達(dá)：C表示未解離型藥物，C;表示解離型藥物。55.355.影響溶出的藥物理化性質(zhì)有哪些?(1)藥物的溶解度藥物的溶解度與溶出速度直接相關(guān)，當(dāng)藥物在擴(kuò)散層中的溶解度增大，擴(kuò)散層與總體液體可形成較大的濃度差，則藥物溶出速度加快。(2)粒子大小藥物顆粒的表面積與顆粒的直徑成反比。藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加快。(3)多晶型(4)溶劑化物藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶成為溶劑化物。溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。藥物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物<無水物<有機(jī)溶劑化物的順序增加。56.356.美國FDA提出的口服藥物按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)管理，是如何依據(jù)通透性和溶解特征預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性?生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是依據(jù)藥物的通透性和溶解特征將藥物分成四大類：I類溶解度高，通透性高，如果藥物的胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無。Ⅱ類溶解度低，通透性高，如果藥物在體內(nèi)外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)。Ⅲ類溶解度高，通透性低，透過是吸收的限速過程，且溶出速率沒有相關(guān)性。IV類溶解度低，通透性低，溶出和透過都是吸收的限速過程，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性。57.357.藥典2005年版對(duì)緩、控釋制劑體外釋放度試驗(yàn)溫度及取樣時(shí)間點(diǎn)有哪些要求?溫度控制37℃±0.5℃體外釋放速度試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時(shí)間的釋藥速率曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。的取樣時(shí)間點(diǎn)t(累積釋藥約30%),用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)t(累積釋藥約50%),用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)t(累積釋放率>75%),考察釋藥量是否基本完全?？蒯屩苿┏陨?點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外(1)由體外實(shí)驗(yàn)歸結(jié)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋59.359.固體藥物制劑制訂溶出標(biāo)準(zhǔn)的意義?藥物固體制劑體外溶出特性的評(píng)價(jià)意義在于預(yù)測(cè)該制劑在消化道中的溶解相關(guān)性確定。中國藥典二部附錄規(guī)定普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)60.360.藥物的劑型因素對(duì)吸收和生物利用度有何影響?口服劑型生物利用藥物的劑型對(duì)藥物的吸收和生物利用度有很大的影響。因?yàn)樗幬锏牟煌瑒┌阏J(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋喝芤簞?gt;混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片。61.361.溶液劑型吸收特點(diǎn)及影響口服溶液中藥物吸收的因素有哪些?溶液劑型中藥物吸收的特點(diǎn)：溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)62.362.影響混懸液吸收及生物利用度因素有哪些?(1)當(dāng)藥物是難溶于水的固體顆粒，粒度大小影響甚大，粒徑在0.1～1mm(2)多晶型藥物的混懸劑在貯存過程中，可能會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。混懸液中的藥物多為無定型或亞穩(wěn)定型晶型藥物顆粒，在貯存期間可能緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶63.363.影響片劑吸收的因素有哪些?64.364.制劑設(shè)計(jì)時(shí)可采用哪些方法促進(jìn)藥物的吸收?(1)提高藥物的溶出速度溶出與吸收密切相關(guān)，通常藥物的溶出快吸收就好，改善藥物的溶出是設(shè)計(jì)速效藥物制劑，增加藥物的生物利用度的主要方法。(2)加入口服吸收促進(jìn)劑通常大分子、極性藥物很難透過生物膜，可使用一些特異或非特異性地增強(qiáng)胃腸道透過性的物質(zhì)來促進(jìn)藥物的透膜。這類物質(zhì)被稱之為透過促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑。常用的如，膽鹽、表面活性劑、脂肪酸、環(huán)糊精等。65.365.增加藥物溶出的方法有哪些?(1)增加藥物的溶解度溶解度是藥物的固有理化性質(zhì)，水溶性大的藥物通常在胃腸液中有較好的溶出速率，增加溶解度可加速藥物在胃腸液中的溶解和釋放，藥物的吸收增加，療效增強(qiáng)。增加藥物的溶解度的方法有：①制成鹽類；②制成無定型藥物；③加入表面活性劑。(2)增加藥物的表面積較小的藥物顆粒有較大的比表面積，減小藥物的粒徑雖不能增加其溶解度但可提高藥物的溶出速度，由于藥物的表面積增大，藥物與胃腸液的接觸面大幅度提高，藥物溶出好。66.366.設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)主要應(yīng)考慮哪些因素?設(shè)計(jì)緩、控釋制劑時(shí)主要應(yīng)考慮以下因素：(2)藥物的穩(wěn)定性；67.367.請(qǐng)敘述各種注射劑的釋放速率的排列順序?水溶液>水混懸液>油溶液>O/W乳液>W/O型乳劑>油混懸液。(1)體外經(jīng)皮滲透研究將皮膚夾在擴(kuò)散池的供給池與接受池之間，藥物應(yīng)用于皮膚的角質(zhì)層面，按一定時(shí)間間隔測(cè)定皮膚另一面接受介質(zhì)中藥物濃度，計(jì)算藥物通過單位面積皮膚的速率。常用的擴(kuò)散池有立式擴(kuò)散池、平行擴(kuò)散池和流通擴(kuò)散池。(2)透皮吸收的體內(nèi)研究經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚上后，間隔一定時(shí)間抽取血樣，測(cè)定血藥濃度，可得血藥濃度-時(shí)間曲線，與靜脈注射相等劑量后所得的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行比較，可以求得經(jīng)皮吸收的藥物量。69.369.為什么說pH值和滲透壓常常影響眼部藥物吸收的因素之一?并以阿替洛爾滴眼劑為例滲透壓對(duì)眼部藥物吸收的影響?眼用藥物大多是有機(jī)弱堿形成的水溶性鹽，制劑中為增加藥物溶解度和穩(wěn)定性，pH值常調(diào)節(jié)至弱酸性。這種滴眼劑滴入結(jié)膜囊中有可能刺激淚液分泌，造成藥物流失。如從提高藥物的分子型濃度和增加角膜滲透速度考慮，弱堿性藥物滴眼劑的pH值應(yīng)適當(dāng)調(diào)高。但堿性溶液比酸性溶液更易刺激淚液分泌。根據(jù)pH對(duì)流淚而引起的藥物流失的研究，在中性時(shí)流淚最少，所以不論解離型或分子型藥物，在pH中性附近范圍內(nèi)吸收都增加。等張溶液不引起流淚和不適，一般生物利用度較好；高張時(shí)流淚顯蓍增加，生物利用度下降；低張時(shí)對(duì)流淚無明顯影響，生物利用度也較高。例如，阿替洛爾滴眼劑的滲透壓降至80mOsm/kg時(shí)，房水中和虹膜-睫狀體中的藥物濃度分別比血漿濃度高2倍和3倍，局部藥物濃度提高，有利于β-受體阻滯劑發(fā)揮療效，并且能夠降低藥物的全身副作用。70.370.眼用膜劑優(yōu)點(diǎn)和應(yīng)用實(shí)例?(1)以水溶性高分子材料聚乙烯醇為成膜材料制所的眼用膜劑，使用后在結(jié)膜囊內(nèi)被淚液緩慢溶解，形成粘稠溶液，不易流失，且可粘附在角膜上延長(zhǎng)接觸時(shí)間，使眼部能維持較長(zhǎng)的藥效。如毛果蕓香堿眼用膜劑，一次用藥一片，藥效可維持8～12小時(shí)，能夠滿意地控制眼壓。(2)以水不溶性高分子材料為控釋膜的毛果蕓香堿控釋眼膜，能以近零級(jí)釋藥速度連續(xù)釋藥達(dá)一周，用藥量?jī)H為滴眼劑的1/5,而控制眼壓作用相近，維持時(shí)間長(zhǎng)，還可避免長(zhǎng)期應(yīng)用滴眼劑帶來的明顯近視和視力下降等副作用。71.371.藥物由于本身理化性質(zhì)及其機(jī)體組織的親和力差別，在體內(nèi)的分布大致分為幾種情況?(1)組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度幾乎等于的藥物，即具有在各組織內(nèi)均勻分布特征的藥物。安替比林是這類藥物的代表，具有這種分布特點(diǎn)的藥物，可用于測(cè)定體液容積。(2)組織中的藥物濃度比血液中的濃度低，則V將該藥實(shí)際分布容積小。水溶性藥物或與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，如青霉素等有機(jī)酸類藥物，主要貯存于(3)組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V將比該藥實(shí)際分布容積大。脂溶性藥物易被細(xì)胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。當(dāng)一種藥物具有較大的表觀分布容積時(shí)，此藥物排除就慢，比那些不能分布到深部組織中去的藥物藥效要強(qiáng)，毒性要大。72.372.簡(jiǎn)述影響藥物分布的主要因素?(1)體內(nèi)血液循環(huán)與血管透過性的影響不同臟器組織的血流量明顯不同，血液循環(huán)情況會(huì)影響藥物向臟器組織的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。(2)藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力進(jìn)入血液的藥物，可分為血漿蛋白結(jié)合型與游離型兩種。與蛋白結(jié)合的藥物很難自由地向血管外擴(kuò)散，故藥物與血漿蛋白結(jié)合不僅影響藥物的體內(nèi)分布，同時(shí)也影響藥物的代謝和排泄。(3)藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力(4)藥物與組織的親和力(5)藥物相互作用對(duì)分布的影響。73.373.除藥物自身的因素外，影響蛋白結(jié)合的因素還有哪些?藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素外，還與下列因素有關(guān)：動(dòng)物的血漿蛋白對(duì)藥物的親和性不同所引起。故從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來預(yù)測(cè)對(duì)人體的作用時(shí)應(yīng)注意這一因素。(2)性別差異動(dòng)物性別差異影響蛋白結(jié)合的研究，以激素類藥物報(bào)道為最其組成隨年齡而改變。機(jī)體某些組織發(fā)生病變時(shí)，蛋白結(jié)合率可發(fā)生變化。74.374.藥物在體內(nèi)代謝的臨床意義表現(xiàn)在哪五個(gè)方面?(1)代謝使藥物失去活性如普魯卡因在體內(nèi)被水解后，迅速失去活性。(2)代謝使藥物降低活性如氯丙嗪的代謝產(chǎn)物去甲氯丙嗪，其藥理活性就(3)代謝使藥物活性增強(qiáng)如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物對(duì)乙酰氨基酚，藥理活性比非那西丁明顯增強(qiáng)。(4)代謝使藥理作用激活通常的前體藥物，就是根據(jù)此種作用設(shè)計(jì)的。如左旋多巴在體內(nèi)經(jīng)酶解脫羧后再生為多巴胺。(5)代謝產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物如異煙肼在體內(nèi)的代謝物乙酰肼。75.375.何謂首過效應(yīng)?舉例說明哪些給藥途徑可避免?藥物吸收過程中在胃腸道(由于胃酸、各種消化酶、腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響)和肝臟中(被肝臟藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合)發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，除注射給藥途徑外，常采用舌下給藥、直腸下部給藥等，還可采用經(jīng)皮給藥的貼劑、經(jīng)呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的氣霧劑和粉霧劑、經(jīng)口腔粘膜吸收的口76.376.藥物從乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)受到那些因素影響?母親在哺乳期應(yīng)禁用或慎用那些藥物?藥物從母血通過乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)受下列因素影響：(1)藥物的濃度梯度：乳汁中的藥物濃度與母體的血藥濃度有關(guān)，未與蛋白結(jié)合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)越快。(2)藥物的脂溶性：乳汁中的脂肪含量比血漿高，脂溶性大的藥物容易穿過生物膜到乳汁中。(3)血漿與乳汁的pH:乳汁的正常pH范圍是6.8～7.3,通常弱酸性藥物在乳汁中的濃度比其血漿濃度低，某些弱酸性藥物的乳汁中濃度等于或高于血漿中(4)藥物分子大?。悍肿釉叫?，越容易轉(zhuǎn)運(yùn)。母親在哺乳期應(yīng)禁用或慎用一些藥物，如磺胺、抗生素等。如果哺乳期需要服用一些比較安全的藥，最好在嬰兒哺乳后或下次哺乳前3～4小時(shí)用藥。77.377.以靜脈注射一室模型為例，簡(jiǎn)述如何依據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)求算基靜脈注射給藥后，測(cè)得不同時(shí)間的一組C-t數(shù)據(jù)，以lgC對(duì)t作圖，可得一條直線。經(jīng)線性回歸，得方程y=a+bx,其中：斜率b和截距a。V=Xo/Co78.378.在什么情況下采用尿藥排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析?(1)藥物本身缺乏精密度較高的含量測(cè)定方法；(2)某些劇毒或高效藥物，用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，造成血藥濃(3)血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測(cè)定；(4)缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護(hù)條件，不便對(duì)用藥對(duì)象進(jìn)行多次采血?？梢钥紤]采用尿藥排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。79.379.分析單室模型靜脈注射給藥，有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求法有幾種?(1)血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，即lg(2)尿藥排泄速度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，即1作圖。(3)尿藥排泄虧量的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，即1g(x?-X?)→t作圖。甲,亦即三條直線是平行的，甲,亦即三條直線是平行的，從它們的斜率均可求出k。一般采用血藥濃度法比較準(zhǔn)確。80.380.殘數(shù)法在藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算中是非常重要的，請(qǐng)敘述其操作步驟有幾點(diǎn)?(1)作lgC-t圖；(2)用消除相(曲線尾段)幾個(gè)點(diǎn)作直線求k;(3)將直線外推得外推線，求吸收相各時(shí)間C?,C?,C?……在外線相應(yīng)處(4)外推濃度一實(shí)測(cè)濃度=殘數(shù)濃度(Cr)(5)作1gC?-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka.需要注意的是，應(yīng)用殘數(shù)法，必須是ka.≥k的情況81.381.二室模型藥物血管外途經(jīng)給曲線組成?82.382.如何判別隔室模型?(1)作圖判斷對(duì)血藥濃度數(shù)據(jù)，用半對(duì)數(shù)紙作圖(1gC-t)作初步判斷，如(2)用殘差平方和(SUM)判斷計(jì)算血藥濃度實(shí)測(cè)值與計(jì)算值的SUM,應(yīng)(3)用擬合度(r2)判斷按公式計(jì)算r2,r2愈大說明所選模型與該藥有較好83.383.達(dá)坪濃度與半衰期有什么關(guān)系?以半衰期的個(gè)數(shù)n來表示時(shí)，達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需的n值，不論何種藥半衰期個(gè)數(shù)n坪濃度%(Css%)1234567884.384.重復(fù)給藥的血藥濃度波動(dòng)程度，由于采用標(biāo)準(zhǔn)值不同，細(xì)述有哪三種表示方法?濃度差，與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的百分?jǐn)?shù)，即：這三種方法所用的基準(zhǔn)不同，但都反映出多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度波動(dòng)程度。85.385.試述識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué)的方法?識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué)，可采用下述方法：靜脈注射一系列劑量(如高、中、低三個(gè)劑量),可得到不同劑量在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度-時(shí)間(ti,Ci)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)組。按下述方式處理數(shù)據(jù)：(1)作血藥濃度-時(shí)間特征曲線，如三條曲線相互平行表明在該劑量范圍內(nèi)為線性過程，反之則為非線性過程。在估算其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，需采用非線性藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)方程進(jìn)行。(2)以每個(gè)血藥濃度值除以相應(yīng)的劑量，將這個(gè)比值對(duì)t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預(yù)計(jì)存在某種非線性。(3)以AUC分別除以相應(yīng)的劑量，如果所得各個(gè)比值明顯不同，則可認(rèn)為存在非線性過程。(4)將每個(gè)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性模型處理，計(jì)算各個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。若有一些或所有的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認(rèn)為存在非線性過程。86.386.用矩量估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí)，對(duì)靜脈注射后的單室模型特征的藥的平均滯留時(shí)間是類似半衰期的統(tǒng)計(jì)矩，MRT掉63.2%所需的時(shí)間。故對(duì)于靜脈注射后具單室模型特征的藥物，其MRT符合以下公式式中k為一級(jí)消除速率常數(shù)，由上式可見87.387.何謂臨床最佳給藥方案?根據(jù)臨床個(gè)體病人具體病情設(shè)計(jì)，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案，即臨床最佳給88.388.患者病情診斷清楚，確定了適宜藥物后，應(yīng)根據(jù)那些因素制定給藥方案?患者病情診斷清楚，確定了適宜藥物后，應(yīng)根據(jù)下列因素制定合理的給藥方(1)應(yīng)考慮那些與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物的效應(yīng)和毒性(如治療窗、毒副作用、濃度-反應(yīng)關(guān)系等);(2)應(yīng)考慮人體對(duì)所用藥物制劑的反應(yīng)，即藥物動(dòng)力學(xué)因素(如吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律等特點(diǎn));(3)應(yīng)考慮患者的生理狀態(tài)(如年齡、體重、性別等)、臨床狀態(tài)、病理狀態(tài)(如治療時(shí)狀態(tài)、有無肝、腎功能異常或心功能疾病等導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改變);(4)應(yīng)考慮給藥劑量、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、患者的順從性及其他環(huán)境(如吸煙或飲酒)等因素。89.389.簡(jiǎn)述制定給藥方案的步驟。已確定有效治療血藥濃度的藥物，制定臨床給藥方案的步驟通常是：(1)根據(jù)治療目的要求和藥物性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。(2)根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔。(3)根據(jù)已知有效血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量(包(4)將前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)與劑量調(diào)整，直至獲得臨床最佳給藥方案。90.390.如何根據(jù)半衰期確定給藥方案?當(dāng)T=t2時(shí)，怎么給藥，才能使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度?藥物的生物半衰期(tuz)在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中具有重要指導(dǎo)意義。若按tiz給藥(t=tiz),則大約經(jīng)5～7個(gè)tiz可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。根據(jù)藥物的tiz來制定給藥方案，簡(jiǎn)單方便。由于藥物tz的不同，根據(jù)tiz設(shè)計(jì)給藥方案大致分三種類型：(1)按tuz給藥(r=tuz)適用于中速處置類藥物(tuz=4h～8h)。為使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可采用首劑量等于維持劑量2倍的給藥方案。(2)tuz很短的藥物若該藥物治療窗較寬，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔(r>tiz)的給藥方案。若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注的給藥方案。(3)tiz較長(zhǎng)的藥物可采用適當(dāng)縮短給藥間隔(r<tuz=多次分量的給藥方案。91.391.目前常用的血藥濃度測(cè)定方法有哪幾種?現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展是開展治療藥物監(jiān)測(cè)的先決條件，常用的方法有高效液相色譜法(HPLC)、熒光偏振免疫法(FPIA)、酶免疫法(ELISA)等。92.392.在血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系已確定，那些藥物需要監(jiān)測(cè)?在血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：(1)治療指數(shù)窄的藥物，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。(2)中毒癥狀容易與疾病本身相混淆的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥。(3)個(gè)體差異大、具有遺傳種族差異的藥物。(4)同一種藥物因治療目的不同，血藥濃度范圍不同的藥物，如水楊酸用于鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、抗炎時(shí)，其劑量和血藥濃度相差較大。(5)在治療劑量范圍內(nèi)，具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英等。(6)需要長(zhǎng)期用藥的患者。(7)了解患者服藥依從性。(8)合并用藥時(shí)，藥物的相互作用。(9)常規(guī)劑量時(shí)出現(xiàn)毒副反應(yīng)。(0)患者肝腎功能損傷時(shí)。93.393.開展治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義有哪幾個(gè)方面?(1)指導(dǎo)臨床合理用藥、提高藥物治療水平(2)確定合并用藥的原則(3)對(duì)防止藥物過量中毒和藥物急性過量中毒的診斷具有重要意義(4)作為臨床輔助診斷的手段有些藥物血藥濃度與效應(yīng)有較好的相關(guān)性，當(dāng)臨床用藥已達(dá)最大劑量尚不見療效時(shí)，是否臨床診斷正確，開展TDM研究有(5)可作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)和評(píng)價(jià)病人是否按醫(yī)囑處方用藥的手94.394.肌酐的意義，不同腎功能人體(以男性為例)的肌酐清除率分別為多少?體內(nèi)肌酐清除率是判斷腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)。腎功能正常的成年男性肌酐清除率為100～120ml/min,輕度腎功能減退者為50～80ml/min,中度腎功能減退者肌酐清除濾可降至10～50ml/min,嚴(yán)重腎功能減退者<10ml/min.。一般藥物的腎清除率與體內(nèi)肌酐清除率成正比。95.395.估算群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法有哪三種?(1)單純集聚數(shù)據(jù)分析法(NPD法)將所有個(gè)體的原始血藥濃度數(shù)據(jù)集中，共同對(duì)模型擬合曲線，確定群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。(2)兩步法(TS法)先對(duì)個(gè)體原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行分別的曲線擬合，求得個(gè)體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；第二步將個(gè)體參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到群體參數(shù)的均值及個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異，最后得到特定藥物動(dòng)力學(xué)與固定效應(yīng)之間的關(guān)系。(3)非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM法)將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)模型與各固定效應(yīng)模型，個(gè)體間、個(gè)體自身變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來，一步求算出群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。96.396.敘述應(yīng)用非線性混合效應(yīng)模型計(jì)算群體藥動(dòng)學(xué)方法?非線性混合效應(yīng)模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)是介于NPD與TS法之間，把病人的原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮到年齡、體重、身高、腎功能、肝功能損害等病理情況以及合并用藥、吸煙及飲食等因素對(duì)藥物處置的影響，把經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)模型與各固定效應(yīng)模型，個(gè)體間、個(gè)體自身變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來，一步求算出群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用于臨床監(jiān)測(cè)稀疏數(shù)據(jù)群體分析的數(shù)學(xué)方法和模型，利用擴(kuò)展非線性最小二乘法原理一步估算出各種群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。不同藥物的體內(nèi)處置過程表現(xiàn)為不同的速率類型和房室模型，可用經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表示，如一級(jí)吸收單室模型的主要參數(shù)為k、k、V、tz、CL。在群體藥代動(dòng)力學(xué)中這些參數(shù)表達(dá)的是群體特征，即群體典型值(或群體均值)。97.397.群體藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)收集的注意事項(xiàng)(1)數(shù)據(jù)的完整性盡可能地收集每一患者的詳細(xì)資料，包括生理、病理指標(biāo)；臨床檢驗(yàn)結(jié)果；用藥情況；血藥濃度采樣時(shí)間及測(cè)定結(jié)果等。(2)取樣點(diǎn)數(shù)每個(gè)患者一般應(yīng)取2～4點(diǎn)。(3)樣本數(shù)一般認(rèn)為應(yīng)不少于50例。(4)準(zhǔn)確性與長(zhǎng)期性服藥時(shí)間和劑量嚴(yán)格按給藥方案進(jìn)行，準(zhǔn)確記錄取樣時(shí)間，注重?cái)?shù)據(jù)的長(zhǎng)期積累。(5)合理分組數(shù)據(jù)收集時(shí)要有分組的考慮。(6)建立數(shù)據(jù)庫98.398.具體介紹NONMEM程序的研究步驟有那些?(1)查閱相關(guān)文獻(xiàn)并依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道確定影響因素。(2)建立包括各影響因素(生理因素如年齡、性別、體重、身高等；病理情況如腎、心、肝、胃腸道等各器官功能；其它因素如抽煙、喝酒、合并用藥、遺傳、環(huán)境等及隨機(jī)因素(如偶然誤差等)的數(shù)據(jù)庫。(3)建立固定效應(yīng)模型，用NONMEM法求取固定效應(yīng)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體的初劑量。(4)病人給予初劑量后，取1～2點(diǎn)血藥濃度，用Bayesian反饋程序進(jìn)行反饋處理，進(jìn)一步求出病人個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，在根據(jù)個(gè)體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案，將血藥濃度控制在理想范圍內(nèi)。99.399.群體藥物動(dòng)力學(xué)的臨床應(yīng)用有那些?能獲得較理想的群體參數(shù)。(2)生物利用度可以發(fā)揮NONMEM法能處理零散數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，利用臨床監(jiān)測(cè)中收集的數(shù)據(jù)估算藥物在病人中生物利用度。(3)合并用藥群體藥物動(dòng)力學(xué)可以定量研究藥物相互作用的影響。(4)藥動(dòng)藥效學(xué)藥動(dòng)藥效學(xué)研究使治療藥物濃度監(jiān)測(cè)從單純的血藥濃度上升到濃度與效應(yīng)的結(jié)合，并考察藥效學(xué)指標(biāo)。(5)新藥開發(fā)NONMEM法克服了經(jīng)典研究方法取樣過多的局限性，而本法僅需采血2～4次，很適合開展特殊群體的研究。群體藥物動(dòng)力學(xué)研究也可為上市藥物再評(píng)價(jià)、新藥開發(fā)與臨床試驗(yàn)等方面的研究提供了新的方法和手段。(6)優(yōu)化個(gè)體化給藥方案群體藥物動(dòng)力學(xué)用于個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)的研究很多，如已有氨基糖苷類及其它抗生素、抗癲癇類藥物、茶堿、地高辛、環(huán)孢素等研究報(bào)道。100.400.臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有何具體要求?一般采用成年和健康的動(dòng)物。常用動(dòng)物有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基本原則有：(1)首選動(dòng)物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究一致。(2)動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)從同一動(dòng)物多次采樣，盡量避免合并樣本的研究方法；(3)創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物；另一種為非嚙齒類動(dòng)物。其他類別的藥物，可選用一種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；(4)口服用藥不宜選用兔子等食草類動(dòng)物。(5)盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。101.401.化學(xué)藥品臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)分析方法基本要求?(1)特異性必須證明所測(cè)的物質(zhì)是預(yù)期的分析物，內(nèi)源性物質(zhì)和其他代謝物不得干擾樣品的測(cè)定。對(duì)于色譜法至少要考察6個(gè)不同個(gè)體空白樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖(注明濃度)及用藥后的生物樣品色譜圖。(2)標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量范圍根據(jù)所測(cè)定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的相關(guān)性，用回歸分析方法(如用加權(quán)最小二乘法)獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低范圍為定量范圍，在定量范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。用至少5個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同的生物介質(zhì)，定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不允許將定量范圍外推求算未知樣品的濃度。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，但計(jì)算時(shí)不包括該點(diǎn)。(3)精密度與準(zhǔn)確度要求選擇3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度選擇在定量下限附近，其濃度在定量下限的3倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選1個(gè)濃度。每一濃度每批至少測(cè)定5個(gè)樣品，為獲得批間精密度，應(yīng)至少連續(xù)3個(gè)分析批合格。精密度用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)表示，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般應(yīng)小于15%,在定量下限附近相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)小于20%。準(zhǔn)確度一般應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)，在定量下限附近應(yīng)在80%～120%范圍(4)定量下限定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，要求至少能滿足測(cè)定3~5個(gè)半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或Cmax1/io~'2o時(shí)的藥物濃度，其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%～120%范圍內(nèi)，RSD應(yīng)小于20%。應(yīng)有至少5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明。(5)樣品穩(wěn)定性根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應(yīng)注意儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性。[6]提取回收率應(yīng)考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密和可重現(xiàn)。102.402.以生物利用度進(jìn)行制劑間生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)有那幾個(gè)指標(biāo)?制劑的生物利用度應(yīng)該用峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC三個(gè)指標(biāo)全面地評(píng)價(jià)，它們是制劑生物等效性評(píng)價(jià)的最主要的三個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。103.403.生物利用度的研究方法有幾種?應(yīng)如何確定具體方法生物利用度的研究方法有三種：血藥濃度法、尿藥數(shù)據(jù)法和藥理效應(yīng)法方法。選擇取決于研究目的、測(cè)定藥物的分析方法和藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。(1)血藥濃度法血藥濃度法是生物利用度研究最常用的方法。受試者分別給予試驗(yàn)制劑與參比制劑后，測(cè)定血藥濃度，估算生物利用度。(2)尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)藥物或其代謝物的全部或大部(>70%)經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時(shí)，則藥物吸收的程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，從而進(jìn)行藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)，此方法稱尿藥法。(3)藥理效應(yīng)法如果藥物的吸收程度與速度采用血藥法與尿藥法均不便評(píng)價(jià)，而藥物的效應(yīng)與藥物體內(nèi)存有量有定量關(guān)系，且能較容易地進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，可以通過藥理效應(yīng)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究和藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)，此方法稱藥理效應(yīng)法。104.404.進(jìn)行人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)時(shí)，對(duì)生物樣品分析方法的特異性和樣品的穩(wěn)定性有何要求?(1)特異性必須證明所測(cè)定物質(zhì)是原形藥物或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝物不得干擾對(duì)樣品的測(cè)定。對(duì)于色譜法至少要考察6個(gè)來自不同個(gè)體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖(注明濃度)(2)樣品穩(wěn)定性根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件105.405.進(jìn)行人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)時(shí)，對(duì)生物樣品分析方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍、定量下限有何要求?必須用至少6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同的生物介質(zhì)，線滿足測(cè)定3～5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或Cmax的1/10～1/20時(shí)的藥物濃度。其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%～120%范圍內(nèi)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)小于20%,信噪比應(yīng)大于5。應(yīng)至少由5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明。(1)要求選擇3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度接近定量下限(LLOQ),在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選一個(gè)濃度。每一濃度至少測(cè)定5個(gè)樣品。應(yīng)小于15%,在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20%。般應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)，LLOQ附近應(yīng)在80%～120%范圍內(nèi)。107.407.進(jìn)行人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)時(shí)，對(duì)生物樣品分析方法的質(zhì)控樣品和質(zhì)量控制有何要求?(1)質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于質(zhì)量控制。一般配制高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。(2)質(zhì)量控制應(yīng)在生物樣品分析方法確證完成之后開始測(cè)試未知樣品。每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。每批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于20%。108.408.進(jìn)行生物利用度試驗(yàn)時(shí)，如何進(jìn)行合理的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分組和交叉實(shí)驗(yàn)給藥安排?一個(gè)受試制劑與一個(gè)參比制劑比較的情況下，采用雙周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。(1)試驗(yàn)時(shí)將受試者按隨機(jī)原則分成兩組。(2)一組先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組先服用參比制劑，后服用受試制劑。(3)通常應(yīng)間隔1周或2周。半衰期長(zhǎng)的藥物，需有更長(zhǎng)的間隔時(shí)間。(4)試驗(yàn)包括3個(gè)制劑(受試制劑2個(gè)和參比制劑1個(gè))時(shí)，宜采用3制劑3周期二重3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)。各周期的間隔期，通常為1周或2周。(5)實(shí)驗(yàn)在空腹條件下給藥，一般禁食10h以上，早上服藥，同時(shí)飲水2004h后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。109.409.何謂生物利用度試驗(yàn)的洗凈期?設(shè)置洗凈期的目的及依據(jù)?生物利用度的洗凈期是指兩次試驗(yàn)周期之間的間隔時(shí)間或交叉試驗(yàn)時(shí)各次用藥間隔的時(shí)間。設(shè)置洗凈期的目的是為了避免前一次所用藥物對(duì)后一次試驗(yàn)產(chǎn)生影響。洗凈期的確定一受試藥物的tiz而定。要求洗凈期應(yīng)保證受試藥物體內(nèi)消除99%以上，按藥物動(dòng)力學(xué)原理進(jìn)行計(jì)算，洗凈期一般不小于7個(gè)tuz,洗凈期通常為1周或110.410.生物等效性統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，為什么要將AUC與Cmax進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換?正態(tài)分布，其變異隨平均值增大而增大，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后可成為正態(tài)分布或接近正態(tài)分布的參數(shù)，使其數(shù)據(jù)趨于對(duì)稱，變異與平均值無關(guān)。111.411.簡(jiǎn)述生物利用度研究的新課題與進(jìn)展。(1)生物利用度研究的新對(duì)象包括大分子藥物；手性藥物；中藥；內(nèi)源性物質(zhì)；新型給藥系統(tǒng)等。(2)關(guān)于個(gè)體生物等效性。(3)關(guān)于吸收速度的評(píng)價(jià)。(4)生物利用度的群體藥動(dòng)學(xué)求算。112.412.緩釋、控釋、遲釋制劑體內(nèi)-體外相關(guān)性可歸納為哪3種?怎么才能認(rèn)定體內(nèi)外具有相關(guān)性?(1)體外釋放曲線與體內(nèi)吸收兩條曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān)，這(2)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線；緩釋、控釋、遲釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性，系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求，即113.413.緩、控釋制劑動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物及參比制劑的選擇原則是什么?實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇原則是：采用6只以上體重差異不超過1.5kg的成年beagle狗或雜種狗。參比制劑選擇質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。114.414.緩、控釋制劑生物利用度評(píng)價(jià)的目的?新藥研究中，緩控釋制劑生物利用度評(píng)價(jià)的目的，主要是回答下列問題：(1)與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無差異?(2)是否有明顯的緩、控釋特征?(3)多次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)情況?(4)體內(nèi)緩、控釋特征與體外釋放試驗(yàn)是否有相關(guān)性?(5)緩、控釋特征是否受食物影響?115.415.化學(xué)藥品進(jìn)行臨床前藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，如何進(jìn)行組織分布試驗(yàn)具體要求是什么?(1)選用大鼠或小鼠。選擇一個(gè)劑量(一般以有效劑量為宜)給藥后，參考血藥濃度-時(shí)間曲線的變化趨勢(shì)，選擇至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布；(2)至少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織；(3)特別注意藥物濃度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布(如對(duì)造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分布);(4)若某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測(cè)點(diǎn)，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況；(5)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有5個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)；(6)進(jìn)行組織分布試驗(yàn)，必須注意取樣的代表性和一致性。同位素標(biāo)記物的組織分布試驗(yàn)，盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像。116.416.化學(xué)藥品進(jìn)行臨床前藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意事項(xiàng)?(1)應(yīng)提供有關(guān)測(cè)試方法學(xué)的確證資料；(2)應(yīng)提供每只動(dòng)物每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；每只動(dòng)物的藥物濃度-時(shí)間曲線及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。比較藥物濃度-時(shí)間曲線擬合計(jì)算值與觀察值(3)進(jìn)行生物樣品分析時(shí)，應(yīng)注意凍融的影響和質(zhì)控；117.417.速釋、緩釋、控釋制劑臨床前多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究具體要(1)對(duì)于緩釋、控釋制劑可采用自身對(duì)照或分組對(duì)照進(jìn)行試驗(yàn)，每組動(dòng)物數(shù)不應(yīng)少于6只；(2)每日1次給藥時(shí)，動(dòng)物應(yīng)空腹給藥；每日多次給藥時(shí)，每日首次應(yīng)空腹給藥，其余應(yīng)在進(jìn)食前2小時(shí)或進(jìn)食后至少2小時(shí)后給藥；(3)連續(xù)給藥4～5天(7個(gè)半衰期以上),在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間〔通常是每次給藥前〕至少取血3次分析，以確定是否達(dá)穩(wěn)態(tài)水平；(4)最后1天給藥1次，并取穩(wěn)態(tài)時(shí)完整給藥間隔的血樣分析；AUCss、波動(dòng)系數(shù)(DF)和平均濃度(Cay)等參數(shù)；(6)與受試藥物的普通制劑比較吸收程度，DF及Cav是否有差異，并考察試驗(yàn)制劑是否具有緩釋、控釋的釋藥特征。118.418.普通制劑的生物利用度和生物等效性試驗(yàn)規(guī)定受試者應(yīng)具備哪些條件?受試者例數(shù)為多少例?一般情況應(yīng)選擇健康男性志愿者。特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇受試者應(yīng)具備如下條件：(1)性別男性；(2)年齡18～40歲周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上；(3)體重正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50kg。按體質(zhì)指數(shù)(BodyMassIndex,BMI)=體重(kg)/身高2(m2)計(jì)算，一般應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重(kg)不宜懸殊過大，因?yàn)槭茉囌叻玫乃幬飫┝渴窍?4)身體狀況無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常。(5)試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用任何其他藥物。(6)同意簽署知情同意書。受試者例數(shù)按有關(guān)規(guī)定，受試者例數(shù)為18～24例。119.419.生物利用度試驗(yàn)對(duì)生物樣品采集時(shí)間點(diǎn)的確定有何要求?采樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)保證試驗(yàn)結(jié)果可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算的合理性，均有十分重要的意義。要求如下：(1)通常應(yīng)有預(yù)試驗(yàn)，為合理設(shè)計(jì)采樣點(diǎn)提供依據(jù)；(2)應(yīng)用血藥濃度測(cè)定法時(shí)，一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相(峰濃度)和消除相。服藥前應(yīng)先取空白血樣；(3)在血藥濃度-時(shí)間曲線各時(shí)相及預(yù)計(jì)峰時(shí)間前后應(yīng)有足夠采樣點(diǎn)。a.一般在吸收分布相部分至少取2-3個(gè)點(diǎn)；b.平衡相至少需要3個(gè)點(diǎn)；c.消除相取6個(gè)或6個(gè)以上點(diǎn)；d.總采樣點(diǎn)不少于11個(gè)；e.采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物3～5個(gè)半衰期時(shí)；f.或持續(xù)采樣至血藥濃度為Camx的1/10～1/20以后。(4)受試藥不能用血藥濃度測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄(70%以上),亦可以尿藥法進(jìn)行測(cè)定。尿樣的收集頻度、間隔時(shí)間應(yīng)滿足估算受試藥原形或活性代謝物經(jīng)尿的排泄程度。120.420.緩控釋生物等效性試驗(yàn)時(shí)，多次給藥雙周期交叉試驗(yàn)中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)具體做法?(1)服藥方法每日1次用藥的緩釋、控釋制劑，受試者于空腹10小時(shí)后晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時(shí)，每日2次(每12小時(shí)1次)的制劑，首劑于空腹10小時(shí)后服藥，并繼續(xù)禁食2小時(shí)，第二劑應(yīng)在餐前或餐后2小時(shí)服藥。每次用150～200ml溫開水送服。(2)以普通制劑作為參比制劑時(shí)，該參比制劑照常規(guī)方法服用，但應(yīng)與緩釋、控釋受試制劑的劑量相等。(3)采樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)連續(xù)服藥的時(shí)間達(dá)7個(gè)消除半衰期后，通過連續(xù)測(cè)定至少3次谷濃度，以證實(shí)受試者血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)。谷濃度采樣時(shí)間應(yīng)安排的不同日的同一時(shí)間內(nèi)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后最后一個(gè)給藥間期內(nèi)，參照單次給藥采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，測(cè)定血藥濃度。121.421.緩、控釋制劑生物等效性試驗(yàn)時(shí)，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與數(shù)據(jù)的要求有些?(1)各受試者緩釋、控釋受試制劑與參比制劑不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)以及均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。(2)受試者至少連續(xù)3次測(cè)定穩(wěn)態(tài)谷濃度〔Cmin〕(3)各受試者在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線。穩(wěn)態(tài)峰濃的實(shí)測(cè)值。并計(jì)算末次劑量服藥前與達(dá)t時(shí)間點(diǎn)實(shí)測(cè)Cmin的平均值。(4)受試者的穩(wěn)態(tài)時(shí)曲線下面積(AUC)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cay)。Cav=AUC/t,式中AUC系穩(wěn)態(tài)條件下用藥間隔期0-t時(shí)間的AUC,T是用藥間隔時(shí)間。(5)各受試者血藥濃度波動(dòng)度(DF)。DF=Cmax-Cmin/Cay×100%122.422.單次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，采集生物樣品的時(shí)間點(diǎn)如何確服藥前采空白血樣品，一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括藥物各時(shí)相的采樣點(diǎn)，一般在吸收分布相至少需要2-3個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要6個(gè)采樣點(diǎn)，一般不少于11個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有3~5個(gè)消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度Cmax的1/10~1/20。如果同時(shí)采取尿樣時(shí)，則應(yīng)采取服藥前尿樣及服藥后收集不同時(shí)間段的尿樣。為保證最佳的采樣點(diǎn)，建議在正式實(shí)驗(yàn)前，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)工作，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。123.423.新藥申報(bào)時(shí)對(duì)多次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要求提供哪些數(shù)(1)各受試者的3次谷濃度數(shù)據(jù)。(2)各受試者最后一次服藥后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間的數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均數(shù)據(jù)(±SD)和曲線圖。(3)各受試者最后一次用藥后的有關(guān)吸收、分布及消除的主要藥代動(dòng)力學(xué)參(4)各受試者的穩(wěn)態(tài)濃度(Csg)、平均穩(wěn)態(tài)濃度(Cay)、峰谷波動(dòng)系數(shù)(DF)(5)對(duì)多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)及與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較，并作扼要討論和小結(jié)。124.424.Ⅱ期、IV期臨床試驗(yàn)中藥動(dòng)學(xué)研究有什么要(1)新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以觀察病理狀態(tài)對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響。試驗(yàn)設(shè)計(jì)除受試者為相應(yīng)病人外，其他試驗(yàn)條件和要求均與I