第十五章-抗腫瘤藥課件

第十五章抗腫瘤藥(AntineoplasticAgents)分類：良性（瘤）和惡性（癌）病因：

.

化學(xué)因素（多環(huán)芳烴、亞硝胺類、黃曲霉素等其他化學(xué)物質(zhì)

）

.物理因素（放射線）

.生物因素（真菌、病毒等病原體）

.環(huán)境污染高發(fā)性治療方法：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療概述抗腫瘤藥物分類

細(xì)胞增殖周期1、直接作用于DNA的藥物

2、干擾DNA和核酸合成的藥物

3、抗有絲分裂的藥物

根據(jù)作用原理第一節(jié)直接作用于DNA的藥物DNA生物大分子合成的信息設(shè)計(jì)出發(fā)點(diǎn)：直接作用于DNA分類：烷化劑、金屬鉑配合物、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑生物烷化劑：利用分子中的親電中心，與生物大分子的親核中心共價(jià)結(jié)合。生物大分子的豐富電子基團(tuán)：氨基、巰基、羥基、羧基和磷酸基。烷化劑以烷基取代上述基團(tuán)中的氫原子，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂。一、烷化劑（Alkylatingagents）由于該類藥物對(duì)其他增生較快的正常細(xì)胞如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞同樣有作用，又稱細(xì)胞毒類藥物。細(xì)胞周期非特異性藥物氮芥類氮丙啶類（乙撐亞胺類）甲磺酸酯類亞硝基脲類三氮烯咪唑類其它分類（一）氮芥類1、發(fā)現(xiàn)該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀察到的芥子氣。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對(duì)淋巴肉瘤有效，毒性大。

2、基本結(jié)構(gòu)

脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥R3、作用機(jī)制1）脂肪氮芥鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥4、主要藥物2）芳香氮芥n=33）氨基酸氮芥

由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用氨基酸作為載體，（可增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性），常見的如苯丙氨酸氮甲（N-甲酰溶肉瘤素）1、左旋體作用強(qiáng)于右旋體（機(jī)體對(duì)L-苯丙氨酸是主動(dòng)吸收的），臨床上用消旋體2、對(duì)睪丸精原細(xì)胞癌療效特別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低4）雜環(huán)氮芥

嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體烏拉莫司汀多潘運(yùn)用潛效概念設(shè)計(jì)化合物環(huán)狀的雙-（β-氯乙基）磷酰胺脂類藥物環(huán)磷酰胺（Prodrug）異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺的作用方式5）甾類氮芥設(shè)計(jì)思路：某些腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體以甾體為載體烷化劑和激素雙重作用磷酸雌莫司汀前列腺癌、胰腺癌潑尼莫司汀淋巴瘤選擇性好環(huán)磷酰胺的合成三乙蜜胺六甲嘧胺替哌（治療白血?。┼缣孢撸ㄇ八?，被P-450轉(zhuǎn)化，治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）提高作用，減少毒副作用均三嗪1.氮芥類產(chǎn)生活性的過程是先生成氮丙啶2.磷酰胺衍生物（二）氮丙啶類(乙撐亞胺類)亞胺醌三亞胺醌卡波醌3.苯醌類化合物干擾酶系統(tǒng)的氧化-還原過程，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，N上的電子云密度降低所致。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫醌后產(chǎn)生活性絲裂霉素C放線菌抗生素功能：與DNA的鳥嘌呤和胞嘧啶結(jié)合——DNA交聯(lián)；能抑制DNA的合成和功能。對(duì)各種腺癌有效。水溶液不穩(wěn)定，酸、堿、高溫加速其分解（三）甲磺酸酯類非氮芥類烷化劑特點(diǎn)：甲磺酸酯基是良好的離去基團(tuán)，生成碳正離子；代表藥物——白消安慢性粒細(xì)胞白血?。ㄋ模﹣喯趸孱愄攸c(diǎn)：易通過血腦屏障，可治療腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，對(duì)骨髓有抑制性質(zhì)：對(duì)酸穩(wěn)定，堿性條件下分解成CO2◆β-氯乙基亞硝基脲3.作用機(jī)制：亞硝基使N原子與鄰近羰基之間的鍵不穩(wěn)定，易分解成親電性基團(tuán)，使DNA烷基化亞硝基脲的作用機(jī)制卡莫司汀4.典型藥物對(duì)腦瘤療效略低能緩解腦瘤、惡性淋巴瘤和慢性白血病骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕以糖為載體，增加水溶性，降低毒性卡莫司汀的合成（五）三氮烯咪唑類達(dá)卡巴嗪二、金屬鉑配合物

1961年密西根州立大學(xué)物理學(xué)家Rosenberg

順-二氯二氨合鉑(1)和順-四氯二氨合鉑(2)

(1)(2)順鉑反式異構(gòu)體無效1971年進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物全球三大廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為$5億。作用機(jī)理活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷裂。結(jié)構(gòu)改造卡鉑第二代1，1-環(huán)丁二羧酸毒性低，改善水溶性全球奈達(dá)鉑順乙醇酸毒性譜不同于順鉑日本奧沙利鉑第一個(gè)手性與其他抗腫瘤藥有協(xié)同作用歐洲構(gòu)效關(guān)系三、博來霉素、放線菌素D和高三尖衫酯堿放線菌水溶性的堿性糖肽類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙糖、氨基酸和二噻唑平面細(xì)胞周期非特異性藥物（G2期，M期）混合物博來霉素放線菌素D放線菌素是鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團(tuán)的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。1940年瓦克斯曼從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)有抗菌活性的放線菌素類化合物。四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶：核酶，在許多與DNA有關(guān)的遺傳功能中顯示重要作用DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄：ToPoⅠ作用于單鏈ToPoⅡ作用于雙鏈抗腫瘤藥物重要靶點(diǎn)（一）作用于TopoⅠ的藥物（抗腫瘤生物堿）1966年從中國珙桐科喜樹堿樹提取分離得到。喜樹堿的體內(nèi)水解特點(diǎn)：喜樹堿難溶于水，口服吸收差，在體內(nèi)很不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)容易水解產(chǎn)生低活性、有毒的開環(huán)酸性化合物。盡管在動(dòng)物中喜樹堿的研究結(jié)果十分可喜，但它在臨床中的嚴(yán)重毒副作用令人失望。結(jié)構(gòu)修飾——前藥——水溶性（二）作用于TopoⅡ的藥物（抗腫瘤抗生素）對(duì)DNA有2種作用方式

嵌入型非嵌入型阿霉素柔紅霉素表柔比星1.嵌入型（阿霉素類）可全合成結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：蒽醌+氨基糖化學(xué)性質(zhì)：兩性溶于水用途：抗瘤譜廣（心臟毒性）作用機(jī)理：蒽醌嵌入DNA堿基對(duì)，使堿基對(duì)之間的距離由0.34nm增大到0.68nm，DNA斷裂構(gòu)效關(guān)系：A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)活性至關(guān)重要，C-13羰基、C-9羥基C-9和C-7的手性碳分子中O-O-N的三角形結(jié)構(gòu)米托蒽醌以三角形結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成藥物作用強(qiáng)5倍心臟毒性小2.

非嵌入型作用于ToPoⅡ，只切斷DNA雙鏈，不嵌入鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從喜馬拉雅鬼臼、美鬼臼中提取出的生物堿。是一種古老的民間藥物（主要用于治療痛風(fēng)、止瀉），毒性大不能用于臨床

臨床應(yīng)用R=CH3R=替尼泊苷（Teniposide)活性高依托泊苷（Etoposide）毒性低，治療指數(shù)高第二節(jié)干擾DNA合成的藥物（Antimetaboliteagents）

概述抗代謝物是一類干擾細(xì)胞正常代謝過程的藥物，一般是干擾DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。抗代謝物的設(shè)計(jì)原理——代謝拮抗原理

①將正常代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微變化（電子等排體原理），將蒙騙基團(tuán)引入，得到代謝拮抗物

②代替正常代謝物摻入生物大分子，形成非功能的偽生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，稱“致死合成”。該類藥物是細(xì)胞周期特異性藥物，常作用于S期。但有些也可抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)G1、G2期也有作用。

抗代謝物：嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物細(xì)胞合成所需的堿基原料

DNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶

RNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶一、嘧啶拮抗物

（一）尿嘧啶類抗代謝物

尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手。

設(shè)計(jì)思路：5-氟尿嘧啶用電子等排的概念，F(xiàn)原子的半徑、氟化物的體積、C-F鍵穩(wěn)定，

實(shí)體腫瘤首選，副作用嚴(yán)重

作用位點(diǎn)：胸苷酸合成酶化學(xué)性質(zhì)在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉、強(qiáng)堿水溶液中不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)改造毒性低，1/5-1/6持續(xù)時(shí)間長，毒性更低前藥去氧氟尿苷◆尿嘧啶核苷磷?；复呋D(zhuǎn)化為5-FU◆具選擇性氟尿嘧啶的合成（二）胞嘧啶類抗代謝物設(shè)計(jì)思路：

1、正常代謝物為胞苷形式

2、可以修飾的部分有胞嘧啶、核糖

利用核糖的差向異構(gòu)體鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷及衍生物轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖胞苷起效抑制DNA多聚酶適應(yīng)癥：急性粒細(xì)胞白血病缺點(diǎn)：連續(xù)靜脈滴注環(huán)胞苷結(jié)構(gòu)修飾吉西他濱◆二磷酸化產(chǎn)物--核苷酸還原酶抑制劑◆三磷酸化產(chǎn)物--DNA鏈終止劑二、嘌呤拮抗物設(shè)計(jì)思路：

1）腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA的重要組分

2）次黃嘌呤是合成的重要中間體次黃嘌呤巰嘌呤磺巰嘌呤鈉鳥嘌呤噴司他丁抑制腺苷酸脫氨酶，阻斷DNA合成硫鳥嘌呤作用于S期影響DNA和RNA的合成，復(fù)制三、葉酸拮抗物葉酸缺乏，白細(xì)胞減少，設(shè)計(jì)葉酸拮抗劑治療白血病葉酸代謝過程及拮抗劑作用靶點(diǎn)

葉酸4-位用NH2取代，10-位多一甲基，增加對(duì)二氫葉酸還原酶親和力

在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定二氫葉酸還原酶抑制劑第三節(jié)抗有絲分裂的藥物M期后期：微管使染色體向兩極的中心體移動(dòng)抗有絲分裂藥物→微管微管蛋白：絲狀結(jié)構(gòu)、α、β亞基作用：有絲分裂、維持形態(tài)、位移活動(dòng)、運(yùn)輸一、一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)C環(huán)——作用位點(diǎn)7位手性原子，7S-（-）2，10位OCH3，9位羰基是活性必須的乳腺癌、宮頸癌毒性大抗痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎秋水仙堿（Colchicine）二、兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)長春花分離的生物堿與微管蛋白的生長末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期長春堿：骨髓抑制、神經(jīng)毒性長春地辛：活性增大，毒性大長春瑞賓：較低的神經(jīng)毒性三、作用在聚合狀態(tài)微管美國西海岸的短葉紅豆衫促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖結(jié)合位點(diǎn)：聚合狀態(tài)的微管紫杉醇及衍生物紫杉烯環(huán)二萜類卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌缺點(diǎn)：來源有限水溶性差改造：10-去乙?；仙即佳邪l(fā)過程年代進(jìn)展1958NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967

發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968

太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離1971

完成結(jié)構(gòu)鑒定1979

發(fā)表作用機(jī)制1983

臨床Ⅰ試驗(yàn)1985

臨床II期1991

臨床III期1992

FDA批準(zhǔn)上市全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎(jiǎng)紫杉醇類抗腫瘤藥構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)提示掌握抗腫瘤藥物的分類（按作用原理）；掌握直接作用于DNA的抗