偏差管理 王社義

DeviationManagement

andCAPASystem

偏差管理及糾正和預(yù)防措施

Dr.ShawnWang王社義博士2012年10月目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差偏差的定義：ICHQ7A:偏差是對已批準(zhǔn)的規(guī)程或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離Deviation–Departurefromanapprovedinstructionorestablishedstandard.關(guān)鍵點：偏離……什么？沒有預(yù)先定義的規(guī)則/標(biāo)準(zhǔn)，就不會有偏離！制定規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)是偏差管理的第一步，如生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等等。出現(xiàn)偏差的可能性為什么會出現(xiàn)偏差？人員

–人無完人：操作失誤、培訓(xùn)不當(dāng)、玩忽職守、力不勝任，等等設(shè)備/設(shè)施

–故障、未按預(yù)設(shè)運行、停電、停水、校驗過期，等等物料

–來貨異常、質(zhì)量缺陷、錯誤貯存和/或運輸條件、供應(yīng)商問題，等等方法

–測試方法不符、工藝過程不穩(wěn)、清潔方法無效，沒有或不適當(dāng)?shù)姆椒ɑ蚬に囼炞C，等等環(huán)境

–溫濕度超標(biāo)、壓差過低、防蟲無效、環(huán)境微生物監(jiān)測漏做，等等檢測

–儀器儀表故障/失靈、校驗失敗、儀器儀表不適用，等等沒有偏差記錄的可能原因人、機、物、法、環(huán)、測等都一直處于完美狀態(tài)，因此無偏差要記！您相信有這樣的工廠嗎？沒有偏差記錄的可能原因：標(biāo)準(zhǔn)沒有建立或不適當(dāng)、不具體，等。比如：工藝驗證沒有正式驗證方案和接收標(biāo)準(zhǔn)。偏差的定義或分類標(biāo)準(zhǔn)有漏洞或歧義。比如：偏差只用于生產(chǎn)過程，其它部門不屬于偏差調(diào)查的范圍。因理解不清楚，而不報告偏差。比如：把偏差用“問題”或“異常情況”處理，而不進(jìn)行正常的偏差調(diào)查處理。故意不報、不記錄偏差!目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用中國GMP(2010年版)

第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。

第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。

第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差管理的要義偏差管理是質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵要素之一，是產(chǎn)品質(zhì)量放行的關(guān)鍵核查內(nèi)容。偏差的出現(xiàn)是任何制造業(yè)都不可避免的現(xiàn)象，因此偏差管理應(yīng)納入常態(tài)化質(zhì)量管理的一部分。偏差管理決不只是“管理”而已，重點在于對偏差的調(diào)查處理。調(diào)查應(yīng)建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上，用各種技術(shù)手段，找出根本原因(rootcause)，并采取適當(dāng)措施。和其它質(zhì)量管理的要素一樣，偏差處理決不是成本的絆腳石，而是企業(yè)能否保持長期利潤提高的關(guān)鍵因素之一。偏差的出現(xiàn)既正常又不正常，關(guān)鍵在于其數(shù)量和重要程度。除人的因素外，不完善和不科學(xué)的驗證和確認(rèn)是產(chǎn)生偏差的主要原因。變更管理是防止偏差出現(xiàn)的有效手段，對變更的全面、科學(xué)的評估和采取的適當(dāng)行動、措施是防止偏差的基礎(chǔ)。目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差的分類為什么要對偏差分類？有偏差，就有風(fēng)險；有風(fēng)險，就要評估；要評估，就要有系統(tǒng)；有系統(tǒng)，就便于最追蹤、分析和管理。偏差分類有利于系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化的管理。偏差的分類應(yīng)考慮的因素：偏差影響的范圍偏差對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度偏差是否影響患者的健康偏差是否影響注冊文件，等等偏差分類可有不同的方式，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體情況而定。比如：重大偏差，次要偏差（中國GMP2010版）關(guān)鍵偏差，中等偏差，微小偏差嚴(yán)重偏差，主要偏差，次要偏差偏差管理

-偏差調(diào)查的力度偏差管理就是管理由偏差引起的潛在的質(zhì)量風(fēng)險。中國GMP(2010版）第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。次要偏差：不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要立即采取措施進(jìn)行糾正，記錄在案。此類偏差根本原因(rootcause)清晰，為孤立的情況，糾正措施可立即實施，一般不需要進(jìn)行深入調(diào)查。主要偏差：可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響，需要進(jìn)行深入調(diào)查，采取糾正措施進(jìn)行整改。嚴(yán)重偏差：可能會對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，導(dǎo)致產(chǎn)品報廢或召回，需要深入細(xì)致調(diào)查，找出根本原因(rootcause)，除制定糾正措施外，還必須建立預(yù)防措施。例子偏差管理

-偏差分類舉例(非無菌制劑)次要偏差：空調(diào)短暫停機，生產(chǎn)操作立即停止，密閉任何暴露產(chǎn)品；在生產(chǎn)使用之前發(fā)現(xiàn)庫房送的物料已過復(fù)檢期；物料投入機器后，在沒有混合之前，設(shè)備出現(xiàn)故障或停機；在使用之前，發(fā)現(xiàn)標(biāo)識錯誤；等等。主要偏差：收率超過設(shè)定的范圍；使用了已經(jīng)過校驗期的儀器、設(shè)備；以配制好的包衣液，在使用之前發(fā)現(xiàn)溶液中有異物；多個同類次要偏差重復(fù)出現(xiàn)，可以合并當(dāng)作主要偏差進(jìn)行處理；等等。嚴(yán)重偏差：產(chǎn)品中有金屬等異物；使用的物料未經(jīng)質(zhì)量部放行；在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了可能導(dǎo)致產(chǎn)品被污染的事件；確認(rèn)了的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)不能滿足標(biāo)準(zhǔn)（OOS,特別是穩(wěn)定性試驗樣品）；成品包裝上的標(biāo)識錯誤；等等。例子偏差管理的適用范圍偏差系統(tǒng)的適用范圍應(yīng)全面覆蓋GMP所要求的范圍，包括但不限于以下方面：產(chǎn)品污染和交叉污染人員錯誤原輔料標(biāo)簽和包裝材料生產(chǎn)工藝試驗室(IPC和QC)有效期，復(fù)檢日期貯存條件變更管理記錄填寫追溯性(數(shù)據(jù)完整性）生產(chǎn)環(huán)境廠房/設(shè)施問題公用系統(tǒng)問題設(shè)備/儀器故障計算機化系統(tǒng)清潔劑使用，清潔和消毒方法其它為方便跟蹤和趨勢分析，應(yīng)給每個類別一個特定的編碼，例如：D01，D02，D03,等等。偏差的根本原因例子根本原因次級根本原因分析儀器分析儀器的缺陷

校準(zhǔn)程序不合適

(inadequate)

清潔程序不充分

控制軟件失敗(failure)分析方法分析標(biāo)準(zhǔn)的問題

方法驗證不充分

結(jié)果評估錯誤

樣品處理/貯存問題設(shè)備/公用系統(tǒng)控制系統(tǒng)/軟件問題

確認(rèn)方法不充分

設(shè)備維護問題

設(shè)備缺陷生產(chǎn)過程過程參數(shù)錯誤

程序不適當(dāng)(procedureinadequate)

清潔不充分

現(xiàn)場清潔整理不足(poorhousekeeping)根本原因次級根本原因產(chǎn)品/物料和質(zhì)量設(shè)計起始物料的質(zhì)量問題

中間物料的質(zhì)量問題

產(chǎn)品穩(wěn)定性問題

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(specification)程序/過程/文件接口/通訊問題(interface/communication)

程序/SOP不充分

程序/SOP失敗人員錯誤文件不充分(inadequatedocumentation)

培訓(xùn)不充分(inadequatetraining)

錯誤的操作

缺乏經(jīng)驗或監(jiān)管

未遵守程序/SOP

程序/SOP不清楚或缺失

其他為方便跟蹤和趨勢分析，應(yīng)給每個類別一個特定的編碼，例如：R1，R2，R3，等等。目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差的處理流程偏差發(fā)生：可能出現(xiàn)在人、機、料、法、環(huán)、測的各個環(huán)節(jié)之中。偏差識別：可能在現(xiàn)場被發(fā)現(xiàn)/識別，也可能到后續(xù)的過程中被發(fā)現(xiàn)。偏差報告給質(zhì)量部門：任何偏差都必須立即報告質(zhì)量管理部門，這是偏差管理的關(guān)鍵一步。偏差記錄和報告：相關(guān)人員應(yīng)及時記錄/描述偏差及其觀察到的現(xiàn)象，并立即報告給主管。偏差分類和調(diào)查：根據(jù)對偏差的初步了解和SOP的定義，確定偏差的類別，并組織調(diào)查。偏差糾正和預(yù)防：根據(jù)調(diào)查和評估，提出糾正和/或預(yù)防措施，并應(yīng)得到質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。完成偏差報告：需要的糾正行動已完成，預(yù)防措施已進(jìn)入CAPA系統(tǒng)，相關(guān)文件齊備，方可關(guān)閉偏差。根據(jù)：已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)。職能部門和QA：執(zhí)行糾正和預(yù)防措施，跟蹤和核實完成情況。調(diào)查團隊：由跨部門人員調(diào)查偏差的根本原因，并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。主管/部門技術(shù)人員：向質(zhì)量管理人員提供詳盡、真實全面的偏差信息。主管/員工/部門技術(shù)人員：決定是否和如何采取緊急措施。識別能力：科學(xué)知識、技能、經(jīng)驗、培訓(xùn)、認(rèn)真負(fù)責(zé)的態(tài)度。偏差調(diào)查：一些基本問題文檔：是否有SOP或文檔描述這一活動？當(dāng)前文檔是否已被實施？文檔是否更新并反映驗證狀態(tài)？文檔中是否有錯誤？人員：從事該活動的人員是否得到了培訓(xùn)？是否嚴(yán)格遵守文檔要求？操作執(zhí)行是否有錯誤？設(shè)備/設(shè)施：涉及哪些設(shè)備/設(shè)施？設(shè)備是否被正確操作、使用？設(shè)備/設(shè)施是否被正確的驗證或校驗？涉及的工作是否在規(guī)定的房間區(qū)域內(nèi)進(jìn)行？物料：是否使用了規(guī)定和批準(zhǔn)的物料？所使用的物料是否在有效期內(nèi)？物料的貯存條件是否正確？該偏差涉及/影響到哪些產(chǎn)品/物料？它們的物料號和批號是什么？過程/程序：操作步驟是否被嚴(yán)格遵循了？對操作步驟和職責(zé)的描述是否清楚準(zhǔn)確？文件是否充分齊全？環(huán)境：環(huán)境參數(shù)是否符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)？回顧相關(guān)區(qū)域/設(shè)備的歷史監(jiān)控數(shù)據(jù)是否有缺陷或不足？例子處理偏差的時限偏差處理的及時性是衡量偏差管理體系是否有效的關(guān)鍵一步。偏差報告時限 中國GMP(2010版)第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理 部門……企業(yè)應(yīng)在偏差管理的SOP中定義偏差報告時限。比如：

嚴(yán)重/主要偏差：1天

次要偏差：3天偏差調(diào)查和處理時限

國際通行的實踐原則是要及時完成對偏差的調(diào)查和處理，使糾正和/或預(yù)防措施更及時執(zhí)行，避免同類偏差的重現(xiàn)。企業(yè)應(yīng)在偏差管理的SOP中定義偏差報告時限。比如：30天在規(guī)定時間內(nèi)不能完成調(diào)查的偏差，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)寫出中期調(diào)查報告，并由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。偏差系統(tǒng)的趨勢分析企業(yè)可在使用偏差編碼的基礎(chǔ)上，對偏差進(jìn)行各種簡單的趨勢分析，也可使用統(tǒng)計學(xué)工具進(jìn)行更為詳盡的分析，以促進(jìn)偏差系統(tǒng)管理的持續(xù)改進(jìn)！常見的分析包括，但不限于以下幾種：不同類型的偏差比例如何，是否存在變化趨勢？不同部門偏差的比例如何，是否存在變化趨勢？具體偏差的關(guān)閉時限是否存在變化趨勢？是否存在相同或類似偏差重復(fù)發(fā)生的趨勢？各部門偏差的根本原因是什么，變化趨勢如何？等等偏差系統(tǒng)的趨勢分析

-某工廠偏差數(shù)量例子偏差系統(tǒng)的趨勢分析

-某部門偏差數(shù)量和根本原因例子關(guān)注點目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用中國GMP(2010年版)

第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。

第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；

（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。

第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。ICHQ10制藥質(zhì)量體系藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)在此期間，對產(chǎn)品和工藝的變化性進(jìn)行了探索。當(dāng)糾正措施和預(yù)防措施整合到反復(fù)設(shè)計和開發(fā)的流程中時，該方法論能有所作為。糾正措施和預(yù)防措施可被用作反饋、前饋和持續(xù)改進(jìn)的有效體系。應(yīng)運用糾正措施和預(yù)防措施，并應(yīng)評估其效果。產(chǎn)品終止后，應(yīng)繼續(xù)使用糾正措施和預(yù)防措施。應(yīng)考慮到市場中仍存在對產(chǎn)品的影響因素，以及其他可能受到影響的產(chǎn)品。CAPA的意義為什么要建立糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)？CAPA=CorrectiveActions(糾正措施)andPreventiveActions(預(yù)防措施)糾正措施=為防止當(dāng)前事件的進(jìn)一步發(fā)展而采取得行動，以防止此類事件的再次發(fā)生預(yù)防措施=通過對根本原因調(diào)查之后，為防止此類事件的發(fā)生而采取的行動缺陷=未滿足于預(yù)期或規(guī)定用途有關(guān)的要求。解決單個的偏差或缺陷不全面，一般不具有預(yù)防性導(dǎo)致偏差或缺陷的根本原因一般不會是單一的、孤立的其它產(chǎn)品線其它同類設(shè)備其它試驗室其他分析師/操作員……CAPA是針對各種各樣的偏差和缺陷而建立的,有利于對問題進(jìn)行有系統(tǒng)的綜合分析和全面理解有利于從系統(tǒng)上解決問題，比如：程序、培訓(xùn)、資源，等等是持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一CAPA系統(tǒng)的建立CAPA系統(tǒng)的管理建立CAPA系統(tǒng)管理的SOP：定義錄入CAPA系統(tǒng)的項目和編號體系描述啟動CAPA項目的程序確定CAPA項目的完成時限明確CAPA管理的職責(zé)分配要求評估CAPA的實施效果制訂CAPA項目超期的處理辦法規(guī)定CAPA過程中形成的文件的管理辦法等等CAPA項目的管理流程例子CAPA項目的跟蹤CAPA系統(tǒng)的有效性：能否及時、按時實施所制定的改進(jìn)措施？企業(yè)應(yīng)有跟蹤所有CAPA項目執(zhí)行和完成情況的手段/工具紙質(zhì)的CAPA系統(tǒng)管理表電子的CAPA管理系統(tǒng)每一個CAPA項目都應(yīng)明確定義：行動的具體內(nèi)容是什么？誰要負(fù)責(zé)實施?什么時間完成？誰負(fù)責(zé)跟蹤其完成情況？誰負(fù)責(zé)評估其有效性？誰最終關(guān)閉該CAPA項目？要點偏差管理是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)偏差管理是質(zhì)量受權(quán)人行使質(zhì)量管理決定權(quán)的關(guān)鍵職責(zé)之一所有偏差都應(yīng)有與其相適應(yīng)的評估和記錄CAPA系統(tǒng)是持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一CAPA系統(tǒng)的管理應(yīng)保證CAPA項目按預(yù)定期限完成所有CAPA項目都應(yīng)有記錄，并有系統(tǒng)追蹤性目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用用于偏差調(diào)查處理的簡單而又實用的工具：魚骨圖5個為什么原因和作用圖解(Ishikawa/魚骨)其組成結(jié)構(gòu)用于鑒別和組織可能導(dǎo)致“一個特定問題”的原因主干： 表示問題主要分支：

主要原因(“哪些原因可能引起問題？”)小分支： 更詳細(xì)的原因考慮將過度擁擠的“魚骨”分開可應(yīng)用于整個過程、各個單位的操作或分析方法測量人員材料(主要分支)環(huán)境設(shè)備方法問題陳述主干小分支5WHYs（５個為什么）Why?答案以及觀察到的現(xiàn)象為什么潔凈區(qū)Ａ被金色葡萄球菌污染了？因為是操作員帶來了該污染。為什么操作員會帶來污染？因為該操作員沒來參加工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)。為什么操作員沒來參加工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)？因為該操作員在休假。.為什么操作員休假回來后沒對工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)進(jìn)行追蹤？因為沒有操作規(guī)程規(guī)定對缺失的培訓(xùn)進(jìn)行追蹤。為什么沒有操作規(guī)程規(guī)定對缺失的培訓(xùn)進(jìn)行追蹤？因為操作規(guī)程沒有按照公司的質(zhì)量手冊模塊進(jìn)行更新。為什么操作規(guī)程沒有按照公司的質(zhì)量手冊模塊進(jìn)行更新？因為沒有建立對SOP進(jìn)行周期性回顧的程序?！埃祩€為什么”的應(yīng)用例子產(chǎn)品研發(fā)過程中使用的

魚骨圖實例

車間因素崩解問題干燥制粒原輔料壓片操作人溫度/濕度預(yù)壓主壓加料速度壓片速度沖孔貫穿深度溫度濕度氣流速度沖擊周期原料藥P.S.工藝條件干燥失重稀釋劑P.S.干燥失重其它滑潤劑崩解劑粘合劑水粘合劑溫度噴射速度霧化狀態(tài)P.S.刮去飛刀轉(zhuǎn)速攪拌速度終點功率時間老化工具安裝操作人培訓(xùn)檢驗方法取樣加料框37藥品的每一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性都可以繪制出類似的因果進(jìn)程。可以基于為每一個單元操作/輸入材料性質(zhì)定義的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）進(jìn)行實驗設(shè)計(DOE)，以便為藥品的每一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定設(shè)計空間。藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性

(CQA)因果進(jìn)程:全面配方開發(fā)魚骨圖:全面配方開發(fā)車間因素藥品純度碾壓混合輔料壓片HPLC方法溫度梯度流速pH色譜條件搖動時間混合器類型提取溶劑濾器類型提取液體積濾器丟棄體積樣品制備滑潤劑崩解劑粘合劑填充劑過氧化物水平金屬含量老化原料藥混合均勻度干燥失重堆密度粒徑分布混合4.12裝填體積4.13轉(zhuǎn)速[rpm]4.14終點[轉(zhuǎn)數(shù)]干顆粒4.3噴霧干燥乳糖粒徑分布4.4微粉硅膠4.5交聚維酮干燥失重4.6交聚維酮粒徑分布4.7微晶纖維素干燥失重4.8微晶纖維素粒徑分布4.9顆粒1和2堆密度4.10顆粒1和2干燥失重4.11顆粒1和2粒徑分布車間因素4.1溫度4.2相對濕度魚骨圖：混合工藝CU崩解度溶出度脆碎度壓片5.9預(yù)壓力5.10主壓力5.11噴霧潤滑率5.12加料速度（布粉器）5.13壓縮速度原輔料5.3硬脂酸鎂粒徑分布5.4總混粉干燥失重5.5總混粉粒徑分布5.6總混粉堆密度5.7總混粉流動性5.8總混粉均一性車間因素5.1溫度5.2相對濕度魚骨圖:壓片工藝魚骨圖:色譜方法

分析方法參數(shù)任何構(gòu)成方法定義的因素，這些因素能連續(xù)不斷變化或可指定在某個可控水平。分析方法噪聲因素

任何不受控制的或允許在一特定總體內(nèi)隨機變化的因素。例如：操作人、地點、儀器型號（watersvs.HP）、試劑供應(yīng)商、柱批號（不同批號的硅膠基質(zhì)、同一批號硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應(yīng)）。關(guān)鍵分析方法因數(shù)(CAMF)指一種分析方法因素的可變性具有使分析方法達(dá)不到性能指標(biāo)的高風(fēng)險，因此應(yīng)當(dāng)被監(jiān)控或控制。質(zhì)量特性：關(guān)鍵峰對分離度保留時間窗峰面積響應(yīng)API拖尾靈敏度進(jìn)樣精密度殘留量11.清洗溶劑11.1有機成分11.2pH11.3存放時間9.添加劑9.1類別9.2濃度7.進(jìn)樣7.1進(jìn)樣體積7.2樣液濃度5.pH3.強溶劑3.1溶劑類別(不同賣主)3.2過氧化物水平3.3溶劑純度1.緩沖液制備1.1酸類別1.2緩沖劑類別1.3緩沖液存放時間1.4過濾器類別12.柱平衡12.1時間10.流速10.1反壓力8.溫度6.柱6.1不同批號的硅膠基質(zhì)6.2同批號硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應(yīng)4.波長4.1PDA/雙波長2.梯度2.1滯留體積2.2起始有機相2.3梯度斜率藥品制劑生產(chǎn)過程中使用的

魚骨圖實例魚骨圖：印字問題分析例子測量物料人員環(huán)境方法設(shè)備油墨儲存濕度不符合要求刀片調(diào)節(jié)不能量化（標(biāo)準(zhǔn)化）印字ＵＶ燈光照強度不能測量皮帶張緊度測量不正確油墨可能失敗鋁箔表面不易印字印字模老化印字不清(缺失、重影)操作員沒有接受適當(dāng)維護培訓(xùn)對設(shè)備參數(shù)設(shè)置理解不準(zhǔn)確調(diào)節(jié)墨盒等不夠熟練、準(zhǔn)確(墨輥、刀片)調(diào)節(jié)墨盒刀片方法不正確(刀片壓板調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)壓力與下墨量參數(shù)不正確維護方法不全面墨盒清潔方法不當(dāng)無備用墨盒規(guī)則(24小時放置、先訂先用)印字機械故障(支撐軸、皮帶軸磨損，鋁箔導(dǎo)輪不平行)墨盒故障(刀片壓板松動，壓力不均，刀片磨損密封不好，墨軸磨損)UV燈故障(1200-1500小時)提前更換魚骨圖：藥板下料不正問題分析例子測量物料人員環(huán)境方法設(shè)備內(nèi)外包兩房間壓差氣流過大釋放藥板角度不優(yōu)化(沖切站傳送帶釋放角度)藥板彎曲藥板窄、輕藥板下料不正導(dǎo)致停機藥板撥打器與藥槽對正的調(diào)節(jié)技能真空度調(diào)節(jié)方法剔除模具的位置與裝料槽開口位置不匹配傳送帶吸藥板位置不正剔藥氣缸、電磁閥老化藥槽料位傳感器高度不準(zhǔn)確藥板在傳送過程中被輕微碰撞驅(qū)動輪、齒形帶及傳送帶位置錯位、老化、不穩(wěn)定傳送帶的松緊度、老化度

簡單的根本原因調(diào)查案例分析以及糾正和預(yù)防措施案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線偏差描述2010年03月30日，當(dāng)QC檢驗員對乳膠劑鋁管（批號A0001）進(jìn)行清潔度檢查時，發(fā)現(xiàn)每個樣品的管身上均有黑色劃痕。初步調(diào)查運輸、取樣未發(fā)現(xiàn)異常。自2007年開始，這種情況是第一次發(fā)生。例子案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線通知供應(yīng)商并進(jìn)行根本原因調(diào)查調(diào)查方向Possiblereasonsleadtodeviation？是否為導(dǎo)致偏差的可能因素Rootcause?是否為根本原因Personnel人員不是，所有操作均符合相關(guān)SOP的要求不是，可以排除。Material物料可能是，可能是物料本身的原因（如色牢度、涂層厚度等）導(dǎo)致該偏差的產(chǎn)生。不是，因為僅在樣品箱中發(fā)現(xiàn)該缺陷，在實物箱中和廠家留樣中均未發(fā)現(xiàn)類似問題?？梢耘懦?。Machine機器不涉及不是，可以排除。Method方法可能是，樣品箱的裝填和運輸方法可能導(dǎo)致缺陷的產(chǎn)生。是，詳見調(diào)查報告。Environment環(huán)境不涉及不是，可以排除。Measurement測量不是，因為操作符合SOP要求。不是，可以排除。案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線Conclusion調(diào)查結(jié)論依據(jù)供應(yīng)商的調(diào)查報告，樣品上的黑色劃痕是由樣品箱中的紙隔檔（僅在樣品箱中使用）造成。這個原因通過在實物箱中進(jìn)行加取樣品后得到證實。同時，黑色劃痕的位置也和紙隔檔的高度相符。案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：經(jīng)證實，該缺陷僅在樣