非小細胞肺癌基礎(chǔ)知識(診斷篇治療篇)

非小細胞肺癌根底知識〔診斷部分〕DerekYan2021年肺癌發(fā)病率全球年估計值1160萬新病例〔2021年數(shù)據(jù)〕美國年估計值2226,160新病例

約85%的肺癌是非小細胞肺癌〔NSCLC〕3>50%的非小細胞肺癌是在晚期診斷出的〔淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移〕41.Jemaletal.,CACancerJClin2021;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2021;62:10–293.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20214..AccessedOct8th,2021肺癌是最常見癌癥的死因，全球每年有萬人死于肺癌〔占癌癥總死亡人數(shù)的18.2%〕1美國2021年的估計值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌合計的死亡人數(shù)。1.Jemaletal.,CACancerJClin2021;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2021;62:10–29肺癌居于致死癌癥首位

肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌統(tǒng)計數(shù)聽闡明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。IIIB/IV期非小細胞肺癌的5年存活率很低。根據(jù)2001-2007年間對美國患者的統(tǒng)計，診斷為非小細胞肺癌晚期階段〔已轉(zhuǎn)移的癌癥〕的患者相對5年存活率為3.8%。.AccessedOct4th,2021肺癌的死亡

一切階段部分區(qū)域遠處無分期估計的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)

Jemaletal.,CACancerJClin2021;61:69-90興隆國家全球新病例死亡人數(shù)自動吸煙被動煙量、年限、開場年齡戒煙時間紙煙風險比雪茄/煙斗高50%18歲以前關(guān)系親密肺癌的病因空氣污染油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等職業(yè)致癌因子石棉，無機砷，氡，鉻，煤煙電離輻射自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線飲食與營養(yǎng)維生素A，β胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入缺乏遺傳要素原癌基因突變，抑癌基因失活其它要素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,慢支炎等美國人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關(guān)系：20年的間隔肺的解剖構(gòu)造——大體構(gòu)造左肺2葉，右肺3葉肺的解剖構(gòu)造——支氣管分級和淋巴結(jié)分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜脈切跡淋巴結(jié)〔右〕上氣管旁組〔左〕上氣管旁組血管前組氣管后組〔右〕下氣管旁組〔左〕下氣管旁組自動脈弓下組自動脈弓旁組隆突下組食管旁組肺韌帶組肺門組肺葉間組肺葉內(nèi)組肺段內(nèi)組肺亞段組DetterbeckFC,etal.Chest.2021,:260肺癌的病理學(xué)分類——大體類型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門處腫塊周圍型，近周邊部，與支氣管關(guān)系不明顯彌漫型，多個粟粒狀結(jié)節(jié)，較少見小細胞肺癌(SCLC)約占肺癌的1/5，惡性度高發(fā)病年齡較輕〔40－50歲〕多位于肺門附近的大支氣管生長快，侵襲力強轉(zhuǎn)移早對放療和化療較敏感非小細胞肺癌(NSCLC)鱗狀細胞癌squamous腺癌adeno〔包括細支氣管肺泡癌BAC〕腺鱗癌(腺癌混雜亞型)大細胞肺癌largecell依不同組織學(xué)類型，表現(xiàn)不同對放化療敏感性較差肺癌的組織學(xué)分型小細胞肺癌正常肺組織肺腺癌正常肺組織肺鱗癌大細胞肺癌*由于診斷規(guī)范的差別，總和不等于100%。GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.1997;858-911.dui30%鱗狀細胞癌18%小細胞肺癌40%腺癌15%大細胞癌肺癌的組織學(xué)分型非鱗癌非小細胞肺癌鱗癌多發(fā)于大支氣管，中央型多見發(fā)病年齡較大根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化高分化者可見角化珠、細胞間橋等鱗狀上皮特征預(yù)后差，化療較不敏感腺癌女性多見多發(fā)生于較小支氣管上皮，周圍型多見分化程度不等，分化最好的為細支氣管肺泡癌歷史上術(shù)后療效較鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現(xiàn)，預(yù)后提高大細胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要組織學(xué)類型的特征2021UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification個體化治療是指以規(guī)范化的生物標志物來識別能否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法。非小細胞肺癌以前被以為是單一的疾病，目前研討其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變構(gòu)成的分散性惡性腫瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2021;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2021;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2021;21:448.e2非小細胞肺癌的個體化治療:

一種新思緒腺癌鱗癌大細胞癌未知傳統(tǒng)觀念未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3CA突變HER2突變ROS1交融RET易位MET擴增早期肺癌病癥隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時病變已進展臨床表現(xiàn)與部位、大小、類型、開展階段、有無并發(fā)癥有關(guān)肺癌四大病癥：原發(fā)腫瘤引起的病癥咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等腫瘤部分擴展引起的病癥呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等癌腫遠處轉(zhuǎn)移引起的病癥頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等肺外表現(xiàn)激素、抗原、酶肺癌的診斷：臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查胸部X線檢查，胸部CT檢查；PET；磁共振〔MRI〕，支氣管造影組織細胞學(xué)檢查痰零落細胞檢查胸腔積液者：胸水癌細胞，胸膜活檢CT引導(dǎo)下細胞學(xué)檢查組織活檢經(jīng)氣管鏡肺活檢CT導(dǎo)向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢肺癌的診斷：客觀檢查支氣管鏡&細針活檢標本標本小可用于分子病理診斷的組織有限手術(shù)切除標本標本充足肺癌的分期：TNM臨床分期修訂時間所依據(jù)病例病例的來源時間治療方式特點第六版19975319例（其中4351例來自MDAnderson)1975-1988手術(shù)為主缺乏內(nèi)部和外部評價標準第七版200967725例非小細胞肺癌（19個國家46個中心）1990-2000多種模式病例信息更全面，內(nèi)部和外部評價標準更統(tǒng)一UICC最新TNM分期規(guī)范第七版2021年1月1日開場實施是全球腫瘤研討和治療領(lǐng)域的一件大事，是推進新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)開展的重要指點性文件肺癌的分期：TNM臨床分期原發(fā)腫瘤（T）分期區(qū)域淋巴結(jié)（N）分期遠處轉(zhuǎn)移（M）分期Tx原發(fā)腫瘤大小無法測量；或痰脫落細胞、支氣管沖洗液中找到癌細胞，但影像學(xué)檢查和支氣管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤Nx淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無法判斷Mx無法評價有無遠處轉(zhuǎn)移T0沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)；N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0無遠處轉(zhuǎn)移Tis原位癌T1a原發(fā)腫瘤最大經(jīng)≤2cm，局限于肺和臟層胸膜內(nèi)，未累及主支氣管；或局限于管壁的腫瘤，不論大小，不論是否累及主支氣管N1同側(cè)支氣管或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1a胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）T1b原發(fā)腫瘤最大經(jīng)>2cm，≤3cm，其他同T1aM1b原發(fā)腫瘤對側(cè)肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)；有遠處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）T2a原發(fā)腫瘤最大徑>3cm，≤5cm；或具有以下任一種情況：累及主支氣管但距隆突≥2cm；累及臟層胸膜；產(chǎn)生肺段或肺葉不張或阻塞性肺炎N2同側(cè)縱隔和/或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T2b腫瘤最大徑>5cm，≤7cm,其他同T2aT3原發(fā)腫瘤最大徑>7cm，或具有以下任一種情況：累及胸壁、橫膈、縱隔胸膜、心包；距隆突<2cm但未及隆突；產(chǎn)生全肺不張或阻塞性肺炎；原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)N3對側(cè)縱隔和/或?qū)?cè)肺門，和/或同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T4任何大小腫瘤，或侵及：心臟、食管、氣管、縱隔、隆突或椎體；原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)N0N1N2N3T1aIAIIAIIIAIIIBT1bIAIIAIIIAIIIBT2aIBIIAIIIAIIIBT2bIIAIIBIIIAIIIBT3IIBIIIAIIIAIIIBT4IIIAIIIAIIIBIIIBM1aIVIVIVIVM1bIVIVIVIV根據(jù)相應(yīng)的TNM組合分為I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分為A和B期肺癌的分期：TNM臨床分期I期腫瘤小〔≤3cm〕，不累及其他部位II期腫瘤較小〔≤7cm〕，僅累及附近的區(qū)域淋巴結(jié)DetterbeckFC,etal.Chest.2021,:260肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大〔≤3cm〕但僅限于一側(cè)肺，但可累及縱隔或?qū)?cè)的區(qū)域淋巴結(jié)腫瘤大小不限但累及了對側(cè)肺或縱隔重要器官，或發(fā)生全身其他部位的遠處轉(zhuǎn)移III期IV期31%III期38%IV期24%I期7%II期FryWA,etal.Cancer.1996;77:1949-1995.肺癌的分期：臨床診斷時的肺癌分期最重要的預(yù)后要素之一：膂力形狀評分ECOG(WHO)評分評分卡氏評分正?；顒?100正常、無癥狀和體征有癥狀，但幾乎完全可自由行動190能進行正?；顒?，有輕微癥狀和體征80勉強可進行正常生活，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正?；顒踊蚬ぷ饔袝r臥床，但白天臥床時間不超過50％260偶爾需要扶助，但大多數(shù)時間可自理50常需人幫助或醫(yī)療護理需要臥床，臥床時間白天超過50％340生活不能自理，需要特別護理和幫助30生活嚴重不能自理，須住院，但無死亡危險臥床不起420危重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡死亡50死亡活檢病理報告24非小細胞肺癌診斷規(guī)范款式右肺上葉腺癌T3N2M1〔骨〕——IV期c右肺上葉腺癌T3N2M1〔骨〕——IV期25p右肺上葉腺癌T2N1M0——IIb期總結(jié)非小細胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時已是晚期中早期患者首選手術(shù)切除，但大部分患者均會復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)即為晚期患者個體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織小活檢：氣管鏡、肺穿刺〔細胞學(xué)NO〕大活檢：手術(shù)切除、鎖骨上淋巴結(jié)活檢非小細胞肺癌根底知識〔治療部分〕DerekYan肺癌是一種破費很高的疾病，不論是直接費用〔比如治療和資源運用〕還是間接費用〔比如消費力的損失〕。住院治療是肺癌直接費用的主要緣由。早期治療失敗會呵斥治療費用的顯著添加。肺癌每月平均總治療費用分布〔美國〕Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54肺癌的經(jīng)濟負擔門診化療9%門診化驗2%門診就診35%住院49%門診處方4%急診就診1%早期NSCLC治愈為目的 防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移促進恢復(fù)防止治療的長期不良安康影響選擇獲益的患者目的經(jīng)過治愈或延緩病變進展來延伸生存期緩解病癥改善生活質(zhì)量最大限制地減少治療所帶來的不良反響晚期NSCLC提高生存為目的 緩解病癥預(yù)防并發(fā)癥提高生活質(zhì)量延伸生存期治療目的多學(xué)科綜合治療原那么：根據(jù)病人的機體情況、腫瘤的病理類型、進犯范圍〔病期〕和開展趨勢，有方案地、合理地運用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。規(guī)范化治療原那么：由權(quán)威學(xué)術(shù)機構(gòu)組織多學(xué)科專家顧問團經(jīng)討論，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原那么，結(jié)合臨床實際和最新的臨床研討進展，對某種腫瘤的診斷和治療提出規(guī)范化診治戰(zhàn)略和手段。權(quán)威性：權(quán)威專家引薦，得到廣泛的認可和證明，能有效指點臨床實際適用性：符合臨床實際的需求并具有可操作性時效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)科學(xué)開展和研討進展不斷修正完善適用性：臨床運用時應(yīng)需求根據(jù)當?shù)貙嵺`情況進展討論修正參考性：需求臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實踐情況進展綜合的判別個體化治療原那么：腫瘤治療的開展方向。治療原那么NSCLC多學(xué)科綜合治療中運用的規(guī)范治療方式主要包括：治療方法手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療生物靶向治療支持治療全肺切除術(shù)〔20世紀40－50年代〕1933年Graham施行全肺切除術(shù)治療肺癌，創(chuàng)建肺癌外科里程碑肺葉切除術(shù)(60年代)開場認識到全肺切除術(shù)并不是理想術(shù)式，肺葉切除術(shù)更為優(yōu)越多種改良術(shù)式〔70年代〕以最大限制切除肺癌和最大限制保管肺功能為指點思想，創(chuàng)建了各種支氣管、隆突切除成形術(shù)式區(qū)域淋巴結(jié)清掃〔80年代〕完成了國際一致的肺癌胸腔淋巴結(jié)分區(qū)和分組的劃定心血管外科技術(shù)〔90年代〕用于部分晚期肺癌的擴展切除和心臟大血管的重建21世紀：手術(shù)治療成為多學(xué)科綜合治療的有機組成部分NSCLC的手術(shù)治療并發(fā)癥減少針對性提高較敏感，作為綜合方法之一不適宜手術(shù)或回絕手術(shù)的各期NSCLC早期NSCLC術(shù)后放療晚期NSCLC部分姑息性放療轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療放療的副作用近期副作用：放療部位的皮膚灼傷/潰瘍脫發(fā)疲勞惡心、嘔吐骨髓抑制遠期副作用：第二原發(fā)瘤放療的方式傳統(tǒng)放療三維適形放療〔3DCRT〕調(diào)強放療〔IMRT〕化放療質(zhì)子/重離子放療NSCLC的放射治療化療的目的是根除腫瘤細胞肺癌病人在診斷時大部分〔2/3〕超越了手術(shù)切除的范圍，1/2曾經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的位置NSCLC的化學(xué)治療類別作用機制代表藥物鉑類與DNA雙鏈結(jié)合，破壞生理功能，阻止細胞的生存和增殖順鉑卡鉑抗代謝藥核苷酸、葉酸等代謝途徑中酶的競爭性底物或抑制劑，抑制DNA合成吉西他濱培美曲塞紫杉類抑制微管功能，阻止細胞分裂紫杉醇多西他賽長春堿類抑制微管功能，組織細胞分裂長春瑞濱喜樹堿類DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑伊立替康鬼臼脂類DNA拓撲異構(gòu)酶II抑制劑依托泊苷NSCLC主要化療藥物類別化療方案給藥計劃已發(fā)表的含鉑雙藥方案順鉑75mg/m2，d1（或總量分3天給予）長春瑞濱25mg/m2，d1、8每28天重復(fù)，共化療4周期順鉑75～80mg/m2，d1長春瑞濱25～30mg/m2，d1＋8每21天重復(fù)，共化療4周期順鉑100mg/m2，d1依托泊苷100mg/m2，d1~3每28天重復(fù)，共化療4周期順鉑80mg/m2，d1、22、43、64長春花堿4mg/m2，d1、8、15、22每21天重復(fù)，共化療4周期其他可接受的含鉑化療方案順鉑80mg/m2，d1吉西他濱1000mg/m2，d1，8每21天重復(fù)順鉑75mg/m2多西他賽75mg/m2每21天重復(fù)存在其他合并癥或不能耐受順鉑的患者的化療方案卡鉑AUC5，d1吉西他濱1000mg/m2，d1、8、15每28天重復(fù)，共化療4周期卡鉑AUC6，d1紫杉醇200mg/m2，d1每21天重復(fù)卡鉑AUC6，d1多西他賽75mg/m2每21天重復(fù)吉西他濱1000mg/m2，d1、8多西他賽85mg/m2每21天重復(fù)，共化療8周期膂力形狀可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為規(guī)范化療方案含鉑化療方案共4～6周期不能耐受的患者可思索不含鉑的結(jié)合雙藥方案或單藥化療方案NSCLC的化學(xué)治療NSCLC的化放療類別化療方案同步化放療方案順鉑50mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷50mg/m2，d1～5、29～33同期胸部放療（總量61Gy）（首選）順鉑100mg/m2，d1、29長春花堿5mg/m2，每周一次X5同期胸部放療60Gy（首選）紫杉醇45～50mg/m2，輸注1小時，每周1次卡鉑AUC2，輸注半小時同期胸部放療63Gy/7周/分34次同步化放療序貫化療順鉑50mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷50mg/m2，d1～5、29～33同期胸部放療（總量61Gy）化放療完成4～6周后給予多西他賽治療，起始劑量為75mg/m2紫杉醇45～50mg/m2，每周1次卡鉑AUC2，同期胸部放療63Gy序貫2個周期的紫杉醇200mg/m2和卡鉑卡鉑AUC6序貫化放療方案順鉑100mg/m2，d1、29長春花堿5mg/m2，每周一次X5序貫放療60Gy，自d50開始，分30次給予紫杉醇200mg/m2，輸注3小時，每3周1次，2個周期卡鉑AUC6，2個周期序貫胸部放療63Gy，自d42開始含鉑/不含鉑雙藥結(jié)合同步或序貫放療用于早期或部分晚期NSCLC同步化放療療效由于序貫，但副反響較大化療藥物的放射增敏作用〔5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱〕各種抗癌藥共有的不良反響：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織骨髓抑制胃腸道反響脫發(fā)部分刺激過敏反響部分抗癌藥的特殊不良反響神經(jīng)系統(tǒng)反響：MTX，Ara-C呼吸系統(tǒng)反響：MTX心臟反響：蒽環(huán)類肝臟反響：Ara-C泌尿系統(tǒng)反響：大劑量CTX皮膚反響：CTX化療的不良反響和優(yōu)化原那么化療的優(yōu)化原那么：劑量強度/時間強度劑量提高:治療間歇期不變，添加每次用藥劑量用藥密度添加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時間提高耐受性運用耐受性好的藥物，以添加劑量強度運用支持療法減少骨髓抑制等副作用后期出現(xiàn)的不良反響不育第二原發(fā)腫瘤白血病：蒽環(huán)類分子靶向治療的定義：腫瘤分子靶向治療是利器具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。NSCLC治療中的分子靶向治療藥物：貝伐單抗Bevacizumab/Avastin西妥昔單抗Cetuximab/Erbitux/愛必妥吉非替尼Gifitinib/Iressa/易瑞沙厄洛替尼Erlotinib/Tarceva/特羅凱NSCLC的分子靶向治療作用于受體細胞外區(qū)的單克隆抗體：愛比妥作用于受體細胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI):特羅凱、易瑞沙特羅凱易瑞沙EGFR突變形狀對EGFR-TKI的親和力的影響EGFR突變形狀對EGFR-TKI療效的預(yù)測作用NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥〔NSAIDs)、可的松、鴉片類、類固醇止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑針對骨轉(zhuǎn)移的治療：雙膦酸鹽抗瀉藥：Lomotil?,Imodium抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics輸血/紅細胞生成素醫(yī)學(xué)知識/心思咨詢營養(yǎng)/惡液質(zhì)：營養(yǎng)物質(zhì)支持NSCLC的支持治療和其他治療準確的臨床分期是決議治療戰(zhàn)略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實驗室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術(shù)中冰凍檢查、術(shù)后病理報告等。治療前、中、后動態(tài)評價。早期NSCLC部分晚期NSCLC晚期NSCLC每個病人的條件不同，能夠會具有很多復(fù)雜要素，且會隨著治療和疾病的進展發(fā)生轉(zhuǎn)化，需求進展個體化、動態(tài)的治療戰(zhàn)略分析不同治療戰(zhàn)略NSCLC的治療戰(zhàn)略NSCLC的分期和治療與預(yù)后親密相關(guān)早期NSCLCI期II期手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；假設(shè)不能行手術(shù)那么行根治性放療術(shù)前新輔助化療位置尚有爭議手術(shù)治療為主，結(jié)合放療和輔助化療；假設(shè)不能行手術(shù)那么行根治性放療早期NSCLC治療戰(zhàn)略早期NSCLC治療戰(zhàn)略早期NSCLC治療戰(zhàn)略早期NSCLC治療戰(zhàn)略疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率主要的復(fù)發(fā)方式為遠處轉(zhuǎn)移只需小部分患者為部分復(fù)發(fā)影響生存的主要要素為隱藏的微小轉(zhuǎn)移灶的存在PET在常規(guī)檢查以為可手術(shù)的患者中可發(fā)現(xiàn)11～14％存在遠處轉(zhuǎn)移48％的根治術(shù)后的I、II期患者，免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移灶，這部分患者的生存期下降輔助治療的重要性IALT:關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的Ⅲ期隨機對照臨床研討早期NSCLC治療戰(zhàn)略：輔助治療曾經(jīng)根治性手術(shù)切除并經(jīng)病理確認的I、II或III期NSCLC(n=1867)對照組〔n=932〕：不做化療輔助化療組〔n=935〕：順鉑＋依托泊苷/長春瑞濱等輔助化療后續(xù)治療后續(xù)治療主要研討終點：OS次要研討終點：無病生存期、第二原發(fā)腫瘤、平安性總生存期HR＝0.86[0.76-0.98],P<0.03無病生存期HR＝0.83[0.74-0.94],P<0.003早期NSCLC輔助治療的IALT研討早期手術(shù)患者大部分在5年之內(nèi)復(fù)發(fā)27%42%58%83%部分晚期NSCLC治療戰(zhàn)略部分晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔N2〕和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔N3〕，進犯肺尖部和縱隔重要構(gòu)造〔T4〕，但用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC主要包括IIIA和IIIB期從臨床角度，可分為“可切除〞和“不可切除〞兩大類可切除的部分晚期NSCLC：新輔助化療手術(shù)術(shù)后輔助化放療不可切除的部分晚期NSCLC：約占NSCLC的20－30％傳統(tǒng)治療是部分放射治療平均中位生存期8-10月平均3年生存率10%現(xiàn)行規(guī)范治療：化放療晚期NSCLC治療戰(zhàn)略晚期NSCLC治療現(xiàn)狀：以化療為根底：含鉑雙藥規(guī)范方案生物靶向治療嶄露頭角預(yù)后較差中位生存期8－10個月1年生存率30－35％2年生存率10－15％一線治療最為關(guān)鍵二線治療三線治療進展進展晚期NSCLC治療戰(zhàn)略晚期NSCLC:不能手術(shù)的IV期〔TNM7版以前包括濕性IIIB期〕根據(jù)患者膂力形狀選擇治療方法PS0-2：化療＋分子靶向藥物PS3-4：最正確支持治療多線治療的概念：針對未進展針對晚期NSCLC的全身性治療而言分組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB97301P17%6.7個月PCb30%8.8個月ECOG15942PC21%7.8個月GC22%8.1個月DC17%7.4個月PCb17%8.1個月ECOG45993*PCb15%10.3個月貝伐單抗/PCb35%12.3個月*NonsquamousNSCLCC=cisplatin;Cb=carboplatinD=docetaxel;G=gemcitabineP=paclitaxel規(guī)范療法和不作分子選擇〔1線〕的治療進展緩慢1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550*非鱗狀非小細胞肺癌C=順鉑;Cb=卡鉑D=多西他賽;G=吉西他濱P=紫杉醇分組ORR客觀緩解率OS總生存期TAX3171最佳支持療法BSC-4.6個月多西他賽755.5%7.5個月多西他賽1006%5.9個月TAX3202長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺1%5.6個月多西他賽

757%5.7個月多西他賽

10011%5.5個月JMEI3多西他賽9%7.9個月培美曲塞9%8.3個月BR.214安慰劑<1%4.7個月厄洛替尼9%6.7個月規(guī)范療法和不作分子選擇〔2/3線〕的治療獲得

中等客觀緩解率和總生存期的進展1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-132診斷年份5年總生存期(%)過去30年肺癌5年總生存期延伸緩慢,AccessedJuly21,2021傳統(tǒng)的腫瘤治療方式在不斷嘗試轉(zhuǎn)換治療手段的同時，疾病的嚴重程度也不斷加重Deaths傳統(tǒng)的化療療效已到達平臺總體而言，70%-100%的患者化學(xué)治療無效在美國每年發(fā)生>2,000,000例化療所致不良反響，其中約100,000名腫瘤患者因此而死亡LungCancerMutationConsortium(Adenocarcinomas)2Alterationsintargetablepathways(SquamousCellCarcinoma;N=178)3PI(3)K/RTK/RASsignalling69%alteredEGFRERBB2ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%<1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%<1%4%16%3%3%Cases(%)活化滅活50500Proliferation,cellsurvival,translationActivationInhibition某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而構(gòu)成并依賴于該異?；虻募せ睢＿@種景象稱為致癌基因依賴。1識別可用藥的致癌驅(qū)動因子發(fā)明了可運用高效治療性干涉的能夠性。曾經(jīng)有識別能夠致癌驅(qū)動因子的初步結(jié)果2,31.PaoandGirard,LancetOncol2021;12:175–80;2.Krisetal.,ASCO2021;Abs#75063.CancerGenomeAtlasResearchNetwork,Nature2021;489:519–25非小細胞肺癌的致癌驅(qū)動因子肺癌突變聯(lián)盟〔腺癌〕2靶向途徑〔鱗狀細胞癌；N=178〕3PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號69%改動增殖，細胞存活，轉(zhuǎn)譯活化抑制未檢測到突變證明驅(qū)動基因的經(jīng)典流程1.SodaMetal.Nature2007;448:561–5672.Zhangetal.MolCancer2021;9:188InhibitionofALKleadstodramaticin-vivotumorregression1OtherfusionpartnersforALKhavealsobeenidentified,includingNPM,EML4,TPM3,ATIC,TFG,CARS,andCLTC23T3Nudemicetumor/injection 0/8 0/8 0/8 8/8 0/8 8/8 2/2Vector EML4 ALK EML4–ALK K589M NPM–ALK v-RasNPM=nucleophosminEGFR-突變型非小細胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondoetal.,NewEnglJMed2021;362:2380–2388;Yangetal.,JClinOncol2021;30(suppl):AbstractLBA7500

Mitsudmoietal.,LancetOncol2021;11:121–128;Rosellatal.,LancetOncol2021;13:239–246100806040200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27無進展生存期(%)100806040200月無進展生存期(%)100806040200 0 10 20 30 40無進展比例(%)100806040200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27無進展生存期(%) 中位數(shù)(95%CI)

無進展生存期吉非替尼 (n=86) 9.2個月

(8.0–13.0)順鉑和 (n=86) 6.3個月多西他賽 (5.8–7.8)吉非替尼(n=114)規(guī)范化療(n=110)p<0.001p<0.001厄洛替尼(n=86)化療(n=87)HR0.37(95%CI0.25–0.54)Afatinib

(n=230)Cis/pem

(n=115)PFS事件,n(%)152(66)69(60)中位PFS(月)11.16.9HR(95%CI)0.58(0.43–0.78)

p=0.000422%47%月月月 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27根據(jù)研討者評價與基線相比靶病變的最正確百分變化CamidgeDRetal.,LancetOncol2021;13:1011-1019*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可丈量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最正確總體緩解為“不能確定〞的患者，獲得了不能評價的研討期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評價緩解情況前中斷研討。3例患者在初次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。?利用Kaplan-Meier法進展初步估計。范圍包括截尾值。10080–100–80–60–40–200604020與基線相比下降或添加(%)疾病進展病情穩(wěn)定部分緩解完全緩解N=133*可評價患者NCCN非小細胞肺癌指南2021第二版EGFR=表皮生長因子受體；NOS=未確定組織學(xué)類型；PS=體能形狀評分a參見病理評審原那么〔NSCL-A〕。b.鱗狀細胞癌患者中，察看到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細胞癌患者中真實突變發(fā)生率的置信度＜3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需求對一切腫瘤標本進展常規(guī)檢測。Forbesetal.CurrProtocHumGenet2021;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2021;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2021;11(2):121-128.dForPS0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地域，可用于替代厄洛替尼。fJanneetal.JClinOncol2021;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.Lanc