醫(yī)藥行業(yè)專題報(bào)告：GLP~1RA引領(lǐng)全球降糖減重時(shí)代變革

醫(yī)藥行業(yè)專題報(bào)告：GLP~1RA引領(lǐng)全球降糖減重時(shí)代變革1國外率先重視GLP-1RA，我國市場潛力巨大GLP-1RA降糖顯著，對(duì)肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素樣肽（GLP-1）是人在進(jìn)食過程中由腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌的腸源性激素。1964年，研究者發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”，即口服葡萄糖刺激胰島素分泌量明顯大于靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素釋放量，腸促胰素效應(yīng)對(duì)餐后血糖調(diào)節(jié)的貢獻(xiàn)率達(dá)到60-70%。在T2DM患者中，由于腸促胰素分泌減少及受體信號(hào)缺陷，腸促胰素對(duì)總體胰島素分泌的反應(yīng)貢獻(xiàn)度不足20%，導(dǎo)致餐后血糖升高。

人體多個(gè)組織中有GLP-1受體的表達(dá)，包括胰腺（α細(xì)胞、β細(xì)胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織，因此GLP-1受體激動(dòng)劑通過與GLP-1受體結(jié)合，具有多重降糖機(jī)制，包括延緩胃排空、抑制肝糖輸出、增加心臟輸出、心血管保護(hù)等作用。全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美國上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1樣多肽Exendin-4，與人GLP-1同源性為53%；2009年第一款人源性GLP-1類似物利拉魯肽上市，與人GLP-1具有97%的結(jié)構(gòu)同源性，但通過結(jié)構(gòu)修飾顯著延長了半衰期，為首款每日給藥一次的長效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研發(fā)并投入臨床，直至每周給藥一次的超長效GLP-1RA面世。國內(nèi)目前獲批上市的此類藥物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽；2）長效GLP-1RA：如利拉魯肽；3）超長效（周制劑）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。從分子結(jié)構(gòu)角度分類，GLP-1RA可分為Exendin-4（動(dòng)物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物兩類。不同GLP-1RA在藥物結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特征上存在較大差別，也帶來不同臨床獲益。2降糖：GLP-1RA降糖顯著，巨頭強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入加速國產(chǎn)替代全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，降糖治療具備長期、剛需屬性糖尿病發(fā)病率逐年提升，降糖治療具備長期、剛需屬性。近年來糖尿病發(fā)病率不斷升高，已成為全球性的健康問題。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第十版《全球糖尿病概覽》數(shù)據(jù)顯示，截至2021年全球約有5.37億患者，預(yù)計(jì)2045年全球患者人數(shù)將激增至7.84億人。中國糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.41億人，發(fā)病率高達(dá)12.8％，糖尿病患者人數(shù)居全球首位。全球糖尿病患病人數(shù)眾多，用藥市場空間廣闊。Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球糖尿病藥物市場規(guī)模為697億美元，預(yù)計(jì)2025年將超900億美元，并于2030年達(dá)近1100億美元。其中，2020年胰島素及類似物市場份額占比達(dá)39%，仍具絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；非胰島素藥物市場則被最新降糖藥占據(jù)，包括GLP-1受體激動(dòng)劑（18.8%）、DPP-4抑制劑（17.4%）、SGLT-2抑制劑（10.8%），其中兩種GLP-1機(jī)制藥物在降糖藥物銷量排行中位列前五。國內(nèi)新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范圍更加廣泛國內(nèi)2型糖尿?。═2DM）防治指南中，GLP-1受體激動(dòng)劑被首推用于患有ASCVD或CKD并發(fā)癥患者。2021年4月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南將GLP-1列為二聯(lián)治療藥物。T2DM患者一線治療為生活方式干預(yù)和二甲雙胍；如單獨(dú)使用二甲雙胍治療血糖仍未達(dá)標(biāo)則可進(jìn)行二聯(lián)治療。對(duì)于患低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高、發(fā)生低血糖危害較大或需要減重的患者，可優(yōu)先考慮GLP-1RA。二聯(lián)治療后3個(gè)月內(nèi)如血糖仍不達(dá)標(biāo)應(yīng)啟動(dòng)三聯(lián)治療，即在二聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用一種不同機(jī)制的降糖藥物；如三聯(lián)治療血糖仍不達(dá)標(biāo)則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日多次預(yù)混胰島素）。此外，該指南對(duì)T2DM合并ASCVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)高?；颊呤褂肎LP-1RA進(jìn)行了I類推薦，對(duì)于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推薦選用GLP-1RA。國內(nèi)降糖市場競爭激烈，降糖藥更新迭代加速目前我國糖尿病治療藥物可以分為注射類和口服類。注射類包括胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑（簡稱GLP-1RA）?？诜幇▊鹘y(tǒng)的二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類藥物（SU）、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、格列奈類藥物，近年來也出現(xiàn)一些創(chuàng)新口服降糖藥，如二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制劑。全球：重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場重磅新品迭出，全球GLP-1產(chǎn)品銷售額迅速爬坡。全球GLP-1激動(dòng)劑銷售額從2018年的87.3億美元迅速增至2022年的240.1億美元，2019-2022年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模年復(fù)合增長率高達(dá)28.7%。市場集中度較高，諾和諾德、禮來兩大巨頭瓜分。2022年諾和諾德的司美格魯肽共占據(jù)近51%的市場份額，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分別貢獻(xiàn)94.3、17.8、9.8億美元；利拉魯肽藥物Victoza、Saxenda分別貢獻(xiàn)19.4、16.8億美元，共占15%的市場份額；截至2023年5月諾和諾德GLP-1產(chǎn)品占全球市場份額的54%。禮來的度拉糖肽2022年銷售額74.4億美元（31%），其首款雙靶GLP-1R/GIPR受體激動(dòng)劑替爾泊肽20