毒理學基礎(chǔ)生物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化小學教育

1/1毒理學基礎(chǔ)-生物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化-小學教育

外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院毒理學系謝曉利

生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的四個基本過程：汲取(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

生物轉(zhuǎn)運Biotransportation

生物轉(zhuǎn)化Biotransformation

消退elimination

討論ADME過程的重要意義闡明其單獨作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機制以及物種差異存在的緣由，猜測人類暴露化學物后的處臵及毒性作用；可通過轉(zhuǎn)變外源化學物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學物中毒。

第一節(jié)外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運一、生物膜(biomembrane)與生物轉(zhuǎn)運(一)生物膜的結(jié)構(gòu)特點磷脂雙分子層：打算了脂溶性物質(zhì)的易透過性。鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特殊通道以關(guān)心水溶性物質(zhì)透過細胞膜。

膜孔：一般為0.3-0.6nm大小，但在腎小球毛細血管中膜孔可達70nm大：有利原尿濾過和物質(zhì)交換。4

生物膜的主要功能隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；

重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障?！钌锬ひ彩且恍┩庠椿瘜W物毒作用的靶。6

(二)外源化學物通過生物膜的方式被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)1.簡潔集中(simplediffusion)2.濾過(filtration)

特別轉(zhuǎn)運1.主動轉(zhuǎn)運(activetransport)2.易化集中(facilitateddiffusion)3.膜動轉(zhuǎn)運1)吞噬作用(phagocytosis)和胞飲作用(pinocytosis)2)胞吐作用(exocytosis)

1.簡潔集中(simplediffusion)又稱為脂溶集中，是大多數(shù)外源化學物通過生物膜的方式。不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。對象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等)。8

簡潔集中方式的條件膜兩側(cè)存在濃度梯度；

外源化學物有脂溶性；外源化學物是非解離狀態(tài)。

2.濾過(filtration)外源性化學物通過生物膜上親水性孔道的過程。

順濃度差腎小球和毛細血管的膜孔可以允許分子量60,000(清蛋白分子量)的物質(zhì)通過,其他細胞膜上的膜孔只允許分子量100~200以下的物質(zhì)通過。

1.主動轉(zhuǎn)運外源化學物在載體的參加下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運過程。需有載體參與；外源化學物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；

消耗能量，代謝抑制劑可阻擋轉(zhuǎn)運過程；載體對轉(zhuǎn)運的外源化學物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運量有肯定極限，載體可達飽和狀態(tài)；兩種外源化學物間可消失競爭性抑制。11

2.易化集中(facilitateddiffusion)

概念：在載體蛋白的關(guān)心下，水溶性的小分子物質(zhì)順濃度梯度的集中。對象：水溶性的小分子如葡萄糖、

氨基酸、核苷酸等。12

特點：順濃度梯度移動，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性,競爭性抑制

經(jīng)載體易化集中的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜集中速率的關(guān)系曲線13

3.膜動轉(zhuǎn)運1)吞噬作用(phagocytosis)和胞飲作用(pinocytosis);吞噬作用：固體顆粒物質(zhì)例如，煙、灰塵等與細胞膜接觸后，細胞膜張力轉(zhuǎn)變，外包或內(nèi)陷，將異物包裹進入細胞，成為吞噬作用。胞飲作用:液態(tài)微滴或大分子經(jīng)此方式進入細胞，成為胞飲作用。2)胞吐作用(exocytosis)指某些顆粒物或者大分子物質(zhì)通過上述方式從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。14

胞吞(endocytosis)

二、汲取(absorption)是外源化學物通過生物膜屏障進入血液的過程。經(jīng)胃腸道汲?。唤?jīng)呼吸道汲??；經(jīng)皮膚汲?。唤?jīng)其他途徑汲取。16

(一)經(jīng)胃腸道汲取汲取方式：多經(jīng)簡潔集中汲取，部分經(jīng)主動轉(zhuǎn)運，少數(shù)通過濾過、吞噬作用和胞飲作用。汲取部位：小腸，其次胃。

影響因素：消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸蠕動、排空速度。此外，腸道菌叢也對外源化合物的汲取有影響。首過消退(firstpasselimination),經(jīng)胃腸道汲取的外源化學物通過門靜脈系統(tǒng)首先到17達肝臟，進行生物轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)。

(二)經(jīng)呼吸道汲取外源性化學物經(jīng)肺汲取速度很快，僅次于靜脈注射。氣體和蒸氣的汲取主要取決于脂溶性和濃度(方式：簡潔集中)。

*血/氣安排系數(shù)(mg/L:mg/L)*肺通氣量和經(jīng)肺血流量氣溶膠：霧經(jīng)肺的汲取與氣體和蒸氣相像煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達呼吸道的部位有親密關(guān)系。18

直徑≥5微米：沉積于鼻咽部直徑在2~5微米：沉降于氣管、支氣管區(qū)域被咳出或吞咽進胃腸道直徑在1微米以下：可達肺泡并被汲取入血

(三)經(jīng)皮膚汲取

分為穿透階段和汲取階段穿透：被動集中透過角質(zhì)層的過程；汲?。涸诒砥ど顚雍驼嫫咏?jīng)由靜脈或淋巴管汲取。脂溶性較好的物質(zhì)易汲取而高脂溶性或高水溶性物質(zhì)經(jīng)皮汲取困難。

(四)經(jīng)其他途徑汲取20

三、分布(distribution)分布指外源性化學物汲取后，隨血液或淋巴液分散至全身的過程。分布與再分布(redistribution)在毒物汲取的數(shù)分鐘之內(nèi)，血液灌注