EGFR突變患者選擇課件

EGFR突變患者，臨床如何更合理選擇治療策略？

1精選課件ppt肺腺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)歷程2007肺腺癌不再是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療關鍵是分子基因的檢測20152精選課件ppt中國肺腺癌驅(qū)動基因特點：EGFR突變率高AnandWu.PLoSONE2012Shi

Y,

et

al.

J

Thorac

Oncol

2014HanBaohui,etal.2015

ELCC

96O3精選課件ppt2004年發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變1978發(fā)現(xiàn)EGFR2009年BRAF突變2005年T790M突變EMT2006年Her-2突變2007年ALK融合基因2008年CTCS中檢測到T790M突變關鍵發(fā)現(xiàn)治療發(fā)展FDA/cFDA批準的治療研發(fā)中的藥物2003年吉非替尼上市（有條件）2004年厄洛替尼上市（二線）20013年厄洛替尼一線阿法替尼2011年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?014年AZD9291CO16862014年埃克替尼一線Ceritinib20152015年AZD92912013年發(fā)現(xiàn)ROS1、

RET重排NSCLC靶向治療發(fā)展歷程2011年阿法替尼+西妥西單抗（I期）4精選課件pptEGFR-TKI治療開啟精準之路非選擇人群INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCH優(yōu)勢人群靶向人群突變精確定位突變精確定量耐藥精準治療走過的路未來之路IPASSFirst-SIGNAL

OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE5精選課件pptEGFR-TKI二、三線治療晚期NSCLC的臨床研究ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncology6精選課件pptEGFR-TKI是敏感突變患者的標準一線治療

PFS在8.4~13.1個月研究NEGFRTKI類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS261吉非替尼71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4284.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517262.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222473.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17358vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3308阿法替尼61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636466.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE280?？颂婺崞诖诖诖齅oketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO20137精選課件pptYuankaiShi,etal.2015WCLCORAL17.01IIIB/IV肺腺癌病人腫瘤組織中EGFR突變陽性1:1隨機分組分層因素：EGFR突變（19/21外顯子）EGFRPS（0-1/2）吸煙狀態(tài)（不吸煙/吸煙）分期（IIIB/IV）凱美納125mg3次/日順鉑+培美曲塞75mg/m2+500mg/m221天/周期，4周期培美曲塞500mg/m2維持治療主要研究終點：PFS（獨立評審評估）次要研究終點：ORR，DCR，OS，QoL，安全性和耐受性凱美納對比PC方案一線治療EGFR突變患者的III期隨機對照研究?8精選課件ppt凱美納一線EGFR突變CONVINCE研究期待

今年ASCO揭曉結(jié)果……9精選課件pptICOGEN研究：EGFR突變型亞組凱美納OS與PFS時間(天)凱美納(n=29)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.生存概率時間(天)6.9月7.8月00.20.40.60.81.02004006008001000凱美納(n=39)吉非替尼(n=27)P=0.7885突變亞組中位PFS：凱美納組vs.吉非替尼組(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)無突變亞組中位PFS：凱美納組vs.吉非替尼組(2.3月vs.2.2月，P=0.1531)10精選課件pptISAFE研究中

EGFR突變患者凱美納一線療效分析療效（%）56.3%47.1%95.2%91.5%一線治療N=144二線以上N=516治療線數(shù)*合計CRPRSDPD死亡ORRDCR一線144180564356.3%95.2%二線301814112916749.5%92.4%三線133160638145.9%93.2%四線以上822313712040.2%85.4%*5例患者為其他治療，不列入本項分析11精選課件ppt2014年CFDA批準凱美納一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的適應癥CFDA批準凱美納用于一線EGFR突變患者適應癥12精選課件ppt對于明確的突變陽性患者，首選推薦的應為TKI治療13精選課件ppt哪個EGFR-TKI更好？14精選課件pptPD-153035，

IC50:0.025nMScience,1994,265:1093-95Parke-DavisGefitinibAstraZenecaErlotinibGenentechIcontinib貝達3個TKI臨床上應用PK如何？15精選課件pptWJOG5108L：全組PFS(主要終點)

Erlotinibvs.GefitinibN.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.16精選課件ppt厄洛替尼

150mg/dqdR1:1?ⅢB/Ⅳ期NSCLCDNA直接測序法證明有EGFRExon19或21突變的≥18歲的成年患者N=256PDPD主要研究終點:PFS次要研究終點：OS，ORR和安全性探索性終點：exon19和21突變亞組，以及一線/二線及以上亞組的療效差異CTONG0901Erlotinibvs.GefitinibWuYL,etal.2015WCLCAbstract2762吉非替尼250mg/dqd17精選課件ppt分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)時間（月）無疾病進展生存（%）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼無疾病進展生存（%）時間（月）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼總生存（%）時間（月）時間（月）總生存（%）

厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長PFS和OSE19

與E21相比未顯示更長PFS.E19

與E21相比顯示更長OS.YangJJ,etal.2015WCLCACBD18精選課件ppt安全性：3級以上AE發(fā)生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（0%）19精選課件ppt全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月LancetOncologyonline發(fā)表LancetOncology最新影響因子高達25.117，臨床腫瘤領域排名第一ICOGEN研究：Icotinibvs.Gefitinib20精選課件pptICOGEN：研究設計YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61..主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進展時間(TTP)生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性探索性終點：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預期生存≥12

周已接受1或2化療方案(至少1個含鉑)PS評分≤2

1g個符合RECIST標準的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)凱美納

125mgTid(n=200)1:1隨機評價凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究21精選課件pptICOGEN研究：吉非替尼vs.?？颂婺?/p>

YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.PFS(m)ORR(%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)AE(%)FAS(N)突變(N)野生(N)FAS突變野生總AE*腹瀉*凱美納4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.860.518.5吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突變和野生：指EGFR突變型和野生型*有統(tǒng)計學顯著意義22精選課件ppt不同TKI療效的間接比較－亞裔研究INTEREST亞裔亞組V-1532亞裔ISEL亞裔亞組BR21亞裔亞組ICOGEN亞裔藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凱美納ORR(%)-22.51218.927.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3*為至治療失敗時間KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.23精選課件pptTKI藥物：安全性的間接比較

(所有級別不良事件)發(fā)生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN藥物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凱美納腹瀉27.6275518.5惡心5.017403.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.24精選課件ppt臨床上應用3個TKI≈?？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺帷织熜嗨撇涣挤磻杂胁町惏？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺?gt;>>>25精選課件ppt26精選課件pptCo-primary:PFS,TTFandOSat24monthsSecondary:ORR,DCR,QoLat24monthsLUX-lung7EGFRM+NSCLCadenocarcinomaECOGPS0–1First-linesettingAfatinib40mg/dayGefitinib250mg/dayRandomization1:1Primary:PFSSecondary:OS,PROLUX-Lung8SquamousNSCLCECOGPS0–1Second-linesetting(postchemo)Afatinib40mg/dayErlotinib150mg/dayRandomization1:1LUX-Lung7andLUX-Lung8

IrreversibleversusreversibleEGFRblockadeLUX-Lung7:;LUX-Lung8:;GossG,etal.AnnOncol2012;23(9):ix174,509TiP.27精選課件ppt1.00.80.60.40.20.003692712時間(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=3972.6(2.0-2.9)1.9(1.9-2.1)0.81(0.69-0.96)0.0103中位PFS(月)(95%CI)HR(95%CI)3985010013930145223973420199171011阿法替尼厄洛替尼處危險患者PFSLUX-Lung7andLUX-Lung8

IrreversibleversusreversibleEGFRblockadeLUX-Lung7afatinibVSgefitinibPFSLUX-Lung8afatinibVSerlotinibPFS

28精選課件ppt少見突變臨床如何處理29精選課件pptEGFR突變精確定位:EGFR少見突變(占比8~12%)YasudaHetal.LancetOncol.2012.13(1):e23-3130精選課件ppt67例患者接受阿法替尼治療分三組LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,201520外顯子插入突變18-21外顯子少見突變原發(fā)T790M突變阿法替尼治療少見突變：LUX-lung2,3,6合并分析75例患者31精選課件pptLux-lung2,3,6合并分析：

阿法替尼治療少見突變的療效結(jié)論：阿法替尼對某些類型的少見突變是有效的，特別是

G719X,L861G和S768I，但其他類型，特別20外顯子插入及原發(fā)T790M突變獲益較少LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,2015PFS:10.7個月OS19.4個月32精選課件ppt常見突變合并少見突變:第一代TKI

澳大利亞研究：常見突變合并少見突變(G719X和L861Q)效果相對于少見突變的腺癌患者，常見突變合并少見突變(G719X和L861Q)對TKI治療更加敏感。（bothP<0.001）LohinaiZetal.JThoracOncol.2015.10(5):738-46.33精選課件pptEGFR少見突變小結(jié)常見突變19deletion和L858R占EGFR突變的90%，少見突變約占10%少見突變中G719X，L861Q和S768較為常見（6~7%），對EGFR-TKI治療也較敏感，第二代TKI療效更優(yōu)。Afatinib對T790M突變合并少見突變和20外顯子插入突變的療效較差，ORR約為15%和10%，PFS約2~3月34精選課件pptNCCN指南調(diào)整EGFR敏感突變新添加exon20(S7681)，目前指南推薦的EGFR敏感突變包括19缺失和21外顯子（L858R,L861),外顯子18（G719X，G719），20(S768I)突變。針對TKI敏感的EGFR突變添加了exon20(S768I)35精選課件