第二章 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

化學(xué)制藥工藝學(xué)2/17/20241鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系第一節(jié)概述第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物合成工藝路線的評價與選擇第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇2/17/20242鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述

一、工藝路線二、工藝路線研究對象三、設(shè)計(jì)和選擇藥物合成路線的意義四、藥物合成路線設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮的問題2/17/20243鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述一、工藝路線

一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。

在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。2/17/20244鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述二、工藝路線研究對象1、專利即將到期的藥物2、即將上市的新藥3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

2/17/20245鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述三、設(shè)計(jì)和選擇藥物合成路線的意義2/17/20246鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述新藥開發(fā)經(jīng)歷的階段：新藥審批材料對藥物合成的要求：2/17/20247鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系概述四、藥物合成路線設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮的問題2/17/20248鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)方法：一、逆合成分析方法二、類型反應(yīng)法三、分子對稱法四、模擬類推法2/17/20249鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法

一、逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。2/17/202410鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔?/p>

2/17/202411鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。

2/17/202412鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法逆合成方法的基本過程目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。合成等價物的確定與再設(shè)計(jì)：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。2/17/202413鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)：2/17/202414鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)：2/17/202415鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法克霉唑中間體的其它合成路線：2/17/202416鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法藥物合成中常見的易拆鍵合點(diǎn)2/17/202417鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法藥物合成中常見的易拆鍵合點(diǎn)2/17/202418鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法逆合成法的幾個基本原則2/17/202419鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法逆合成法的幾個基本原則2/17/202420鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法益康唑（econazole,2-29）合成分析2/17/202421鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法2/17/202422鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法2/17/202423鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法2/17/202424鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法2/17/202425鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法追溯求原法設(shè)計(jì)合成益康唑2/17/202426鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-逆合成分析方法小結(jié)：2/17/202427鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法：利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與有機(jī)合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)的方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成通法，又包括官能團(tuán)的形成、轉(zhuǎn)換或保護(hù)等合成反應(yīng)。該法適用于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物。

2/17/202428鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-類型反應(yīng)法2/17/202429鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-類型反應(yīng)法2/17/202430鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-類型反應(yīng)法2/17/202431鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-分子對稱法分子對稱法：對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

2/17/202432鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-分子對稱法2/17/202433鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-分子對稱法2/17/202434鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-分子對稱法2/17/202435鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-分子對稱法2/17/202436鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-模擬類推法模擬類推法：對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。從初步的設(shè)想開始，通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。2/17/202437鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-模擬類推法2/17/202438鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)-模擬類推法2/17/202439鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院制藥工程系藥物