藥物洗脫微球治療不可切除原發(fā)性肝癌的臨床應用共識

摘要

我國原發(fā)性肝癌的患病率在惡性腫瘤中居第4位，病死率居第2位。在臨床實踐中，2/3患者已失去手術根治的機會。對于不可切除的原發(fā)性肝癌患者，經動脈化療栓塞術（TACE）是首選的治療方式。但與傳統(tǒng)的采用碘化油化療藥物乳劑進行化療栓塞的方法相比，藥物洗脫微球的研發(fā)和應用，為TACE治療增添了一種新的方法。多項臨床研究表明采用藥物洗脫微球經動脈化療栓塞術（DTACE）治療原發(fā)性肝癌技術要求更高，病灶應答率更好。因此，在積累大量臨床病例和相關醫(yī)學數(shù)據(jù)的基礎上，組織多位腫瘤介入領域專家制定了藥物洗脫微球在不可切除原發(fā)性肝癌治療中的臨床應用共識，旨在促進藥物洗脫微球的合理使用和規(guī)范化治療操作。原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，調查顯示2020年全球原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居第6位，死亡率居第3位。中國是全球原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2019年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范指出，原發(fā)性肝癌在我國是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。因原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已失去了手術根治的機會。在我國64%的肝癌患者在初診時即為巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelonacliniclivercancer，BCLC）的B、C期。對于不可手術切除的原發(fā)性肝癌，多個臨床指南推薦將經動脈化療栓塞術（transhepaticarterialchemoembolization，TACE）作為首選的治療手段。巴塞羅那肝癌治療指南推薦將TACE作為B期原發(fā)性肝癌患者的一線治療方案。中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）將TACE作為b~Ⅲb期原發(fā)性肝癌的可選擇治療方法，并作為Ⅱb~Ⅲa期原發(fā)性肝癌的首選治療方法。TACE作為不可切除肝癌最主要治療方式之一，在臨床上被廣泛使用。TACE是將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當?shù)乃俣茸⑷脒m量的化療藥物和栓塞劑，使靶動脈閉塞，導致腫瘤細胞缺血壞死，同時緩釋的化療藥物會殺死腫瘤細胞并抑制其生長。選擇合理化療藥物方案并精準栓塞，對患者預后至關重要。臨床常規(guī)采用的傳統(tǒng)TACE（conventionalTACE，CTACE）是將碘化油與化療藥物（如阿霉素）以一定比例進行混合，形成碘油乳劑，通過導管選擇性或超選擇性注入腫瘤血管內進行治療，可加用栓塞顆粒，如聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）或明膠海綿加強血管栓塞。但CTACE在臨床應用中存在以下不足：（1）CTACE因所選化療藥物方案、栓塞材料和操作方法等差異度大，無法形成統(tǒng)一的技術標準；（2）CTACE中碘化油與化療藥物的乳化劑較難達到充分混勻，穩(wěn)定性差，藥物與碘化油分離較快，藥物在腫瘤內停留時間較短；（3）部分腫瘤中碘化油難以沉積或易被廓清，不能達到持續(xù)栓塞化療的作用。臨床上，栓塞物質的長時間沉積和化療藥物在病灶內的持續(xù)高濃度釋放是取得療效的關鍵因素。基于CTACE的缺陷，研究者們研發(fā)出可加載化療藥物的微球用于肝臟腫瘤的栓塞化療，即藥物洗脫微球TACE（drugelutingbeadsTACE，DTACE）。DTACE在栓塞腫瘤血管的同時，能夠持續(xù)緩慢地釋放化療藥物，是治療原發(fā)性肝癌的一種新的介入手段。一、DTACE臨床應用共識制定的背景與方法與CTACE操作相比，DTACE的操作技術更具備統(tǒng)一性基礎，有利于技術操作的規(guī)范化。我國是原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高的國家，且病因與歐美地區(qū)不同，多存在慢性乙型肝炎的背景，同時進行介入治療的患者肝內病灶往往大而多發(fā)。制定不可切除原發(fā)性肝細胞癌DTACE臨床應用中國專家共識具有非常重要的意義。為此，我們組織國內多位腫瘤介入領域專家，結合5000余例患者的治療數(shù)據(jù)，經反復討論最終形成本專家共識，旨在促進DTACE在原發(fā)性肝細胞癌治療中的合理化和規(guī)范化應用。本共識的證據(jù)質量與推薦級別是基于美國預防醫(yī)學工作組（U.S.PreventiveServicesTaskForce）的分級法。證據(jù)等級標準：Ⅰ級證據(jù)，從至少一個設計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據(jù)；Ⅱ1級證據(jù)，從設計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據(jù)；Ⅱ2級證據(jù)，來自設計良好的隊列研究或病例對照研究（最好是多中心研究）的證據(jù)；Ⅱ3級證據(jù)，來自多個帶有或不帶有干預的時間序列研究得出的證據(jù)，非對照試驗中得出的差異極為明顯的結果有時也可作為這一等級的證據(jù)；Ⅲ級證據(jù)，來自臨床經驗、描述性研究或專家委員會報告的權威意見。推薦等級為A~I共5個等級：A級推薦，良好的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實質性地壓倒其潛在的風險；B級推薦，至少是尚可的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的患者獲益超過其潛在的風險；C級推薦，至少是尚可的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風險十分接近，無法進行一般性推薦；D級推薦，至少是尚可的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風險超過潛在獲益；Ⅰ級推薦，該醫(yī)療行為缺少科學證據(jù)，或證據(jù)質量低下，或相互沖突，例如風險與獲益無法衡量和評估。二、藥物洗脫微球理化特性藥物洗脫微球是基于正負離子結合、吸附等原理將治療藥物加載到微球上，從而在微球栓塞腫瘤血管的同時緩慢、持續(xù)釋放化療藥物。2004年，可加載阿霉素和伊立替康藥物的洗脫微球上市，并迅速獲得歐美相關國家的批準，被應用于肝臟惡性腫瘤的治療。隨后數(shù)年間，多種藥物洗脫微球相繼上市。藥物洗脫微球有多種粒徑規(guī)格，目前常用的規(guī)格有70~150、100~300、300~500和500~700μm，不同粒徑的微球適用于大小和血供程度不同的腫瘤病灶。在載藥方面，藥物洗脫微球具有獨特優(yōu)勢，可加載較多劑量的化療藥物，并將所載藥物持續(xù)緩慢地釋放到靶血管中。常用的藥物洗脫微球每瓶可加載50~90mg阿霉素或100mg伊立替康。研究顯示經藥物洗脫微球傳遞到腫瘤組織的藥物濃度可達到經動脈藥物灌注的11.5倍，微球持續(xù)釋放化療藥物的時間可長達36d。而在距離微球600μm處能夠檢測到有效抑瘤濃度的化療藥物（阿霉素）。自2004年以來，臨床上已逐漸開展藥物洗脫微球TACE治療不可切除的原發(fā)性肝癌。2016年，F(xiàn)acciorusso等通過總結10余年的文獻報道，發(fā)現(xiàn)與CTACE相比，采用DTACE治療的原發(fā)性肝癌患者的完全反應率更高、生存時間更長，對患者肝功能的損傷小、化療藥物引起副作用也少。然而Arabi等的研究認為CTACE與DTACE對肝癌患者生存期的影響差異無統(tǒng)計學意義。DTACE治療肝癌的療效盡管存在一些爭議，但毫無疑問，DTACE作為新型化療栓塞技術在中晚期肝癌的治療中受到臨床醫(yī)師的重視。三、DTACE治療不可切除原發(fā)性肝癌的適應證和禁忌證（一）適應證患者符合下列情況（證據(jù)等級：Ⅰ，推薦等級：A）。1.患者肝功能分級ChildPughA或B級。2.美國東部腫瘤協(xié)作組（easterncooperativeoncologygroup，ECOG）評分0~2分。3.預期生存期大于3個月。4.腫瘤情況：（1）臨床分期為Ⅱb、Ⅲa期肝癌；（2）由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受外科手術或局部消融治療的Ⅰb、Ⅱa期肝癌；（3）Ⅲb期肝癌，但預計通過DTACE治療能控制肝內腫瘤生長而使患者獲益者；（4）巨塊型肝癌，但腫瘤占整個肝臟的比例<70%；（5）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富，或通過門靜脈支架置放可以復通門靜脈血流的肝癌；（6）肝癌手術前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為Ⅱ期手術切除或肝移植創(chuàng)造機會。5.DTACE也可以作為CTACE抵抗的肝癌患者的挽救性治療（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：A）。（二）禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證。1.絕對禁忌證（證據(jù)等級：Ⅰ，推薦等級：A）：（1）肝功能嚴重障礙（ChildPughC級），包括嚴重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征；（2）無法糾正的凝血功能嚴重減退；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，側支血管形成少，且不能行門靜脈支架復通門靜脈主干向肝血流；（4）合并活動性肝炎或嚴重感染；（5）腫瘤彌漫或遠處廣泛轉移，預期生存期<3個月；（6）體力狀況評分：ECOG評分>2分、惡液質或多臟器功能衰竭；（7）腎功能障礙，肌酐>176.8μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min；（8）化療藥物或其他藥物引起的外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，且不能糾正；（9）嚴重碘對比劑過敏；（10）存在肝動脈肝靜脈瘺，不能通過栓塞糾正。2.相對禁忌證（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：A）：（1）腫瘤占全肝比例≥70%，如果患者肝功能分級為ChildPughA或B級，可考慮分次栓塞治療。（2）脾功能亢進所致的外周血白細胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，可通過部分性脾動脈栓塞改善后行DTACE治療。（3）根據(jù)程氏分型，存在Ⅱ型以上門靜脈癌栓，肝功能分級為ChildPughA或B級，且門靜脈有側支循環(huán)形成，可行DTACE治療。（4）存在肝動脈門靜脈瘺，可通過栓塞糾正后，行DTACE治療。四、術前患者準備1.影像學檢查：所有患者都應該進行腹部CTMRI掃描，以便于評估和建立個性化診療方案。為了準確評估肝臟病灶的數(shù)量、大小和位置，CT和MRI檢查均應該包括平掃、動脈期和靜脈期增強掃描，必要時可行釓塞酸二鈉（GdEOBDTPA）增強MRI檢查。腹部器官或遠端器官的肝外轉移灶都要通過合適的檢查方法進行準確評估。2.實驗室檢查及臨床評估：包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質、凝血功能、肝炎病毒指標、腫瘤標志物及ECOG評分、ChildPugh評級、BCLC分級，具體參考文獻。3.圍手術期用藥：（1）一般情況下術前不用抗生素治療，對于行膽腸吻合、經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）及肝內膽管結石病史等具有高感染風險的患者可圍手術期使用抗生素治療。（2）對于肝功能儲備欠佳的患者（如ChildPughB級），應該行保肝、補充白蛋白等支持治療。（3）術前1h應給予抑酸、止吐等處理，以減輕術后不良反應。五、藥物洗脫微球不同規(guī)格的選擇DTACE治療時應根據(jù)腫瘤大小、血供等情況選擇合適粒徑的載藥微球，基于相關文獻報道和專家經驗推薦如下（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：B）。1.微球粒徑70~150μm：（1）≤5cm肝癌病灶；（2）>5cm肝癌病灶，血供不豐富且不存在肝動脈肝靜脈或肝動脈門靜脈瘺；（3）轉移性肝癌。2.微球粒徑100~300μm：>5cm肝癌病灶，血供豐富。3.微球粒徑300~500μm：>7cm肝癌病灶，血供豐富。4.微球粒徑500~700μm：巨大肝癌且血管豐富時可選擇使用，但目前臨床較少推薦。六、藥物洗脫微球加載藥物及使用劑量推薦對于原發(fā)性肝細胞肝癌，推薦加載蒽環(huán)類化療藥物。符合肝癌米蘭標準（即單個腫瘤直徑≤5cm；多發(fā)腫瘤病灶少于3個，最大者直徑≤3cm）推薦1瓶微球，超過米蘭標準最多可用至2瓶；加載伊立替康（100mg）主要用于轉移性肝癌（結直腸癌轉移）。如果在注射藥物洗脫微球后，腫瘤病灶內仍存在較明顯血供，可注射空白微球或明膠海綿顆粒等加強栓塞效果。七、術中微導管的選擇不同粒徑規(guī)格的微球需選擇合適的微導管，推薦按照以下標準進行選擇，以保障微球注射的順暢性（證據(jù)等級：Ⅲ，推薦等級：B）。微球粒徑70~150μm推薦使用1.8~2.0F的微導管；微球粒徑100~300μm推薦使用2.2~2.4F的微導管；微球粒徑300~500μm推薦使用2.4~2.7F的微導管；微球粒徑500~700μm推薦使用≥2.7F的微導管。八、術中微導管插管定位及微球注射采用合適的微導管，超選擇性插管到腫瘤滋養(yǎng)血管。栓塞前造影確認腫瘤滋養(yǎng)血管。對于存在肝動脈肝靜脈或肝動脈門靜脈瘺的患者先行栓塞處理，存在不能避開的血管（如胃十二指腸動脈）時，可先用彈簧圈等進行保護性栓塞。對于存在多支腫瘤滋養(yǎng)血管的病灶，能夠超選擇的腫瘤滋養(yǎng)血管均需要行超選擇性栓塞。對于不能行超選擇性栓塞的病灶，盡可能接近腫瘤供血動脈進行栓塞，以減少對正常組織的損傷，但必須避開膽囊動脈等重要血管分支。導管到位后，建議以1ml/min的速率推注載藥微球；對于腫瘤較大且血管豐富的腫瘤，初始時可以視血流情況采用2~3ml/min推注速率，隨后逐漸減慢推注速率。推注藥物前一定要做好微球的懸浮，推注微球時全程在X線監(jiān)視下操作或根據(jù)病灶血流情況及醫(yī)師的經驗間斷性透視觀察情況。注意因伊立替康對血管有較強的刺激性，在推注過程中會引起肝區(qū)疼痛，術者可根據(jù)患者情況，經導管予適量的利多卡因止痛治療（證據(jù)等級：Ⅱ1，推薦等級：A）。九、栓塞終點的選擇DTACE有2種栓塞終點：完全栓塞和近似栓塞。完全栓塞是指腫瘤滋養(yǎng)血管的血流完全停滯；近似栓塞是指對比劑滯留，2~5個心動周期后對比劑被廓清。對于上述2種栓塞終點，均建議5min后再次行造影證實，甚至可連續(xù)2次造影觀察栓塞效果。并根據(jù)腫瘤染色情況，考慮是否需要進一步栓塞（證據(jù)等級：Ⅱ2；推薦等級：B）。目前對于完全栓塞和近似栓塞終點的選擇需根據(jù)具體情況確定，推薦意見是如果微導管能超選擇性插入到腫瘤滋養(yǎng)動脈則盡量選擇完全栓塞，不能達到完全超選擇性栓塞或者完全栓塞存在高異位栓塞風險時，則選擇近似栓塞作為終點。在設備條件允許的情況下，使用錐形束CT監(jiān)測有利于實現(xiàn)精準栓塞和正確評估栓塞終點。十、術后隨訪與評價（一）術后隨訪DTACE治療后4~6周進行增強CT或MRI復查，優(yōu)先推薦增強MRI。如果影像學復查未見存活病灶，則推薦1個月后再次影像學隨訪，之后每3個月影像學隨訪1次。（二）療效評價對于腫瘤病灶推薦使用修訂版實體瘤治療療效評價標準（modifyresponseevaluationcriteriainsolidtumors，mRECIST）對治療效果進行評估。（1）完全緩解（completeresponse，CR）：CT或MRI顯示所有目標病灶無強化；（2）部分緩解（partial

response，PR）：CT或MRI顯示目標病灶動脈期增強影的直徑總和減少≥30%；（3）進展（progressivedisease，PD）：CT或MRI顯示目標病灶動脈期增強影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；（4）穩(wěn)定（stabledisease，SD）：CT或MRI顯示目標病灶動脈期增強影的直徑總和縮小未達PR或增加未達到PD。對于未達到CR的患者，肝功能、血常規(guī)及體能評分達到手術要求，且無禁忌證時，可再次行DTACE治療。臨床療效評價常用指標為手術結束至疾病進展時間（timetoprogress，TTP）和患者總生存時間（overallsurvival，OS）。十一、常見并發(fā)癥及處理（一）術中并發(fā)癥及處理1.對比劑過敏：可出現(xiàn)皮疹、呼吸困難、血壓下降等癥狀，及時停止對比劑的注射，給予腎上腺素、地塞米松等抗過敏治療。2.疼痛：在注入載藥微球時，因為血管栓塞及化療藥物對血管的刺激等因素，患者會感到腹部疼痛。醫(yī)師可以通過減慢注入速率、動脈推注利多卡因等措施來減輕患者的疼痛，必要時可注射嗎啡等止痛藥。對于采用伊立替康治療的患者，可以提前注射利多卡因。3.膽心反射：由于介入栓塞引起的肝區(qū)缺氧、疼痛等因素刺激膽道系統(tǒng)，導致迷走神經興奮而產生心率減慢、血壓下降等癥狀，嚴重時可發(fā)生心臟驟停等現(xiàn)象。如術中出現(xiàn)膽心反射，可給予吸氧和靜脈推注阿托品等處理。（二）術后并發(fā)癥及處理DTACE的術后并發(fā)癥與CTACE的術后并發(fā)癥基本相同。1.化療栓塞后綜合征：主要表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)悶痛、腹脹、食欲不佳等癥狀