惡性淋巴瘤的規(guī)范治療課件

DLBCL,FL惡性淋巴瘤的規(guī)范治療中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科淋巴瘤治療研究中心

1WHO淋巴組織腫瘤分類(2008)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤前B細(xì)胞白血病脾邊緣區(qū)淋巴瘤毛細(xì)胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分類*脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病-變異型淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥重鏈病Alpha重鏈病Gamma重鏈病Mu重鏈病漿細(xì)胞瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(MALT淋巴瘤)結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡性淋巴瘤兒童濾泡性淋巴瘤原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型老年性EB病毒陽性的DLBCL與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL淋巴樣肉芽腫病原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤ALK陽性的大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞性淋巴瘤HHV8相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤多中心Castleman病原發(fā)性滲出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征前T細(xì)胞白血病大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病侵襲性NK細(xì)胞白血病兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病類水痘樣淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤肝脾T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤蕈樣真菌病Sézary綜合征原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細(xì)胞增殖性疾病淋巴瘤樣丘疹病原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的γδT細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴細(xì)胞的典型霍奇金淋巴瘤混合細(xì)胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)早期病變漿細(xì)胞增生感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD多形性PTLD單一形態(tài)的PTLD(B-及T/NK-細(xì)胞型)#典型霍奇金淋巴瘤類型PTLD#前體細(xì)胞侵襲性B細(xì)胞成熟T/NK細(xì)胞HL和PTLD惰性B細(xì)胞2截止10年8月NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤病理協(xié)作組3

Majorsubtypes,SYSUCCDLBCL39.5%PTCL18.6%NK/T5.8%FL5%MCL2.7%total71.6%4NHL診斷體格檢查淋巴結(jié)腫大活檢必須有足夠的組織切除活檢(最佳)多點(diǎn)針吸活檢也可以接受不宜進(jìn)行細(xì)針穿刺適當(dāng)?shù)拿庖弑硇褪炃衅拿庖呓M化流式細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞表面標(biāo)志適當(dāng)時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測遺傳學(xué)異常

FISH=熒光原位雜交

NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.

5診斷性活檢是初次診斷時(shí)，推薦進(jìn)行切除或切取活檢細(xì)針穿刺(FNA)對細(xì)胞類型的鑒別價(jià)值有限，但有助于淋巴瘤與其他情況的鑒別排除混合淋巴瘤提供足夠的組織，進(jìn)行診斷所必需的輔助評估FNA或空針活檢對診斷復(fù)發(fā)一般足夠的6免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵

免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(細(xì)胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（Ｋｉ６７）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細(xì)胞學(xué)CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD307

1.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

8彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）最常見的成人NHL，占所有NHL的30％－40%發(fā)病率無明顯地域差異中位發(fā)病年齡50－60歲結(jié)外器官受侵占40%病程為侵襲性，約50％可治愈9預(yù)后因素10國際預(yù)后指數(shù)

(IPI)因素不良指標(biāo)年齡>60歲體力狀態(tài)評分≥2LDH>正常結(jié)外受累部位≥2分期III-IV危險(xiǎn)度分組存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目5年DFS(%)5年OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.因素不良指標(biāo)體力狀態(tài)評分≥2LDH>正常分期III-IV危險(xiǎn)度分組存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目5年OS年齡>60(%)5年OS年齡≤60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132經(jīng)年齡校正的11DLBCL:基因表達(dá)與預(yù)后12

根據(jù)腫瘤細(xì)胞起源不同的預(yù)后分組DNA芯片可以用于化療后患者的預(yù)后評估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes13免疫組化方法鑒別B細(xì)胞起源流程CD10GCBbcl6MUM1non-GCBGCBnon-GCB+_+_+_14DLBCL:可治愈的疾病OverallSurvivalZucca,IOSIdatabase200915根據(jù)不同的臨床指標(biāo)

治療選擇16彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療低危預(yù)后良好低危預(yù)后良好年輕高危老年≤60歲>60歲IPI=0非巨塊型IPI=1或巨塊型IPI>217試驗(yàn)設(shè)計(jì)CD20+DLBCL18-60歲IPI0、1II-IV期、伴有巨塊病灶的I期隨機(jī)化6×CHOP樣+30-40Gy（巨塊型）6×CHOP樣+美羅華+30-40Gy（巨塊型）18緩解率#完全緩解（CR/CRu）

疾病進(jìn)展（PD）（Fisher精確檢驗(yàn)）（Fisher精確檢驗(yàn)）#：可評價(jià)的病例化療（n=218）R-化療（n=226）19至治療失敗時(shí)間無治療失敗生存率中位觀察期：21個(gè)月至治療失敗時(shí)間（月）R-化療化療20總生存總生存率總生存期（月）中位觀察期：21個(gè)月R-化療化療21各新型風(fēng)險(xiǎn)組的TTFR-化療：非巨塊型R-化療：和/或巨塊型無治療失敗生存率至治療失敗時(shí)間（月）22各新型風(fēng)險(xiǎn)組的總生存總生存率R-化療：非巨塊型R-化療：或巨塊型總生存期（月）23彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療治療組非巨塊型或巨塊型低危預(yù)后良好低危預(yù)后良好年輕高危老年是否應(yīng)給予8劑量美羅華治療，以獲得最佳療效？歲歲24CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0,無大包塊FLYER(6-6/6-4)研究設(shè)計(jì)CHOPRRStageI/IIaaIPI=0無包塊18-60歲d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP1425CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機(jī)化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d75+/-放療Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究設(shè)計(jì)+/-放療Bulk/EIPI=1和/或?大包塊“的治療6R－CHOP21VS6R－CHOP1426

CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤:德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究背景:傳統(tǒng)化療vsHDT/ASCT一線治療年輕高危病人的結(jié)果常自相矛盾。R聯(lián)合傳統(tǒng)化療或HDT的隨機(jī)研究還沒有。一項(xiàng)隨機(jī)III期研究的中期分析：比較8×CHOEP-14+6R和MegaCHOEP+6R.研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：PFS，OS，安全性初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3隨訪CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RMegaCHOEP-21×4

CHOEP-14Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.27研究結(jié)果已入組346例;216例隨機(jī).中位年齡48歲.中位觀察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6RN=94病人特征中位年齡48歲,LDH>N97%,III~IV96%,ECOG>135%療效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性顯著常見粘膜炎,腹瀉,感染。治療相關(guān)死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119282009ESMOClinicalRecommendation年輕低危（IPI=0,1)推薦方案：

8×R+CHOP14年輕高危（IPI>2)推薦方案：

8×R+CHOP1429小結(jié)MInT證實(shí):R+CHOP要比CHOP好;<60歲患者的推薦方案:

低危預(yù)后良好:3or4XCHOP148×R+低危預(yù)后欠佳:6XCHOP14

高危:8xCHOEP

30彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療低危預(yù)后良好8×R+3or4×CHOP14低危預(yù)后良好8×R+6×CHOP14年輕高危8×R+8×CHOEP14老年GELA/RICOVER60/LNH03-6B≤60歲>60歲IPI=0非巨塊型IPI=1或巨塊型IPI>231美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5

隨機(jī)8x

CHOP-21(每3周)8x美羅華

+8x

CHOP-21

(在CHOP第一天使用)

侵襲性

NHL(85%為DLBCL)II–IV期

60-80歲 未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性8療程美羅華

CHOP治療初治老年DLBCL(GELA研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)32100806040200R+CHOP（n=202）CHOP（n=197）76%63%P=0.0058×R+CHOP組的CR/CRu顯著優(yōu)于CHOP組8×R+CHOP顯著提高完全緩解率CR+CRu（%）338×R+CHOP顯著提高無事件生存隨訪10年時(shí)，8×R+CHOP使EFS提高79%348×R+CHOP顯著提高總生存隨訪10年時(shí)，8×R+CHOP使OS提高55%358×R+CHOP顯著提高CR患者的無病生存隨訪10年時(shí)，8×R+CHOP使DFS提高49%368×R+CHOP和8×CHOP的安全性相似3或4級不良事件發(fā)生率[1]8×R+CHOP8×CHOP發(fā)生率（%）01020304050發(fā)熱感染粘膜炎肝毒性心臟毒性神經(jīng)毒性腎毒性肺毒性便秘脫發(fā)其他毒性2%5%12%20%2%3%3%5%8%8%5%9%2%1%8%10%5%2%39%45%20%25%2%37美羅華療程數(shù)是否應(yīng)該與化療療程數(shù)一樣?381222位61-80歲的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究設(shè)計(jì)美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,9939完全緩解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8×R+6×CHOP14顯著改善完全緩解率8×R+6×CHOP14組的CR達(dá)78%*與6×CHOP14治療組相比，P=0.0069408×R+6×CHOP14顯著改善無事件生存無事件生存率（%）無事件生存期（月）8×R+6×CHOP14組的3年EFS提高了41％*與6×CHOP14治療組相比，P<0.00018×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)418×R+6×CHOP14顯著改善總生存總生存率（%）總生存期（月）8×R+6×CHOP14組的3年OS提高了15%*與6×CHOP14治療組相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)428×R+CHOP14的安全性良好3和4級不良事件發(fā)生率[1]P值*6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）白細(xì)胞減少抗生素干預(yù)血小板輸注紅細(xì)胞輸注感染粘膜炎神經(jīng)病變心功能異常心律失常貧血血小板減少*P值為所有治療組之間的比較43R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL,哪個(gè)方案好?44LNH03-6BGELA研究：R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCLDLBCL60~80歲aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8

R-CHOP21q3w×8隨機(jī)化至少觀察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.45LNH03-6BGELA研究：R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL背景:Gela證實(shí)R-CHOP21治療老年DLBCL有生存獲益。德國2項(xiàng)研究提示CHOP14比CHOP21；R-CHOP14比CHOP14生存有改善。LNH03-6B中期分析:多中心,III期開放性,隨機(jī)試驗(yàn)，評估R-CHOP14和R-CHOP21的療效,現(xiàn)已入組202例,中位隨訪2年.研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：OS,PFS,DFS,RR，劑量密度分析和毒性46LNH03-6BGELA：研究結(jié)果202例隨機(jī),201例治療.中位年齡72歲.中位隨訪2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B癥狀完成8療程無進(jìn)展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%療效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14組更常見,如紅血球和血小板輸注，發(fā)熱性中性粒減少,住院等.兩組間無差異。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.47

中期分析結(jié)論和R-CHOP14比較，R-CHOP21療效更好，副作用很少。更適合治療老年DLBCL。48彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療低危預(yù)后良好8×R+3or4×CHOP14低危預(yù)后良好8×R+6×CHOP14年輕高危8×R+8×CHOEP14老年8×R+8×CHOP21≤60歲>60歲IPI=0非巨塊型IPI=1或巨塊型IPI>249關(guān)鍵內(nèi)容8療程美羅華?聯(lián)合CHOP

顯示長期生存優(yōu)勢為患者提供最佳治愈機(jī)會(huì)。502.濾泡性淋巴瘤

51內(nèi)容1、FL的誘導(dǎo)治療2、FL的維持治療

EORTC20981美羅華維持治療復(fù)發(fā)FLPRIMA研究美羅華維持治療初治FL3、總結(jié)52Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200 0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!濾泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大學(xué)回顧(1960–1996)53美羅華改變了FL的臨床病程1,2

美羅華改變了FL的治療1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.時(shí)間(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OSBCCAdataR-CHOPR-FNDR-CVPR-Chlorambucil54FL維持的目的改善反應(yīng)的程度(PR→CR)持續(xù)緩解并延緩疾病進(jìn)展延長治療間期直至下次治療延長總生存55利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)、耐藥濾泡性FL：EORTC20981III期隨機(jī)化國際研究的長期結(jié)果vanOersMHJ,VanGlabbekeM,GiurgeaL,KlasaR,MarcusRE,WolfM,KimbyE,vantVeerM,VranovskyA,HolteH,HagenbeekAJClinOncol2010May3[ePubaheadofprint].56RANDOMISECHOPq21d

max.6cycles

R-CHOPq21d

max.6cyclesRANDOMISE觀察8x利妥昔單抗375mg/m2

每3月1次，持續(xù)2年CR

PR復(fù)發(fā)/難治FLvanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].CR=完全反應(yīng)PR=部分反應(yīng)CHOP=環(huán)磷酰胺

阿霉素,長春新堿,強(qiáng)的松EORTC20981:利妥昔單抗維持

vs觀察,治療復(fù)發(fā)FL

57利妥昔單抗維持治療可延長復(fù)發(fā)FL的PFS利妥昔單抗維持中位:3.7年觀察中位:1.3年012345678HR,0.55

p<0.0001Time(years)020406080100PFS增加>2.4yearsPFS(%)vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].58PFS(%)CHOP誘導(dǎo)HR,0.37p<0.00180604020010001234567HR,0.69p=0.0438012345678R-CHOP誘導(dǎo)806040200100Time(years)中位

3.1years中位

1year中位

4.4years中位

1.9yearsTime(years)vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].不論誘導(dǎo)治療方案利妥昔單抗維持可延長PFS59中位

4.4years中位

1.2yearsHR,0.48p=0.0038060010001234567HR,0.58p=0.00068

中位

3.4years中位

1.3years012345678806040200100Time(years)Time(years)CR后PR后PFS(%)4020vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].不論誘導(dǎo)治療反應(yīng)利妥昔單抗維持可延長PFS60風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)16715513912810467289167161150141124864413利妥昔單抗維持74.3%觀察64.7%012345678HR=0.70p=0.075years100806040200Time(years)總生存率(%)HR=HazardratiovanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].第二次隨機(jī)化后的總生存61EORTC20981長期隨訪:總結(jié)利妥昔單抗在主要研究終點(diǎn)，6年隨訪的PFS方面呈現(xiàn)持續(xù)的優(yōu)越性在所有患者中在所有亞組中(CHOP后,R-CHOP后,CR和PR后)盡管5年的OS獲益已經(jīng)不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，生存曲線仍非常清楚的分離,可期待進(jìn)一步隨訪治療期間安全性和耐受性良好。vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010[ePubaheadofprint].62盡管FL仍不可治愈，但緩解間期的延長將有益于患者；而緩解率的提高和緩解持續(xù)時(shí)間的延長，可使患者的生存預(yù)后獲得改善。既往的研究已證實(shí)，在如下FL患者中，繼續(xù)接受利妥昔單抗維持治療具有顯著的臨床益處：接受化療或利妥昔單抗聯(lián)合化療后的復(fù)發(fā)性患者經(jīng)化療單用或利妥昔單抗單藥一線治療后的患者然而，在經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療后的患者中，繼續(xù)給予利妥昔單抗維持治療的作用尚不清楚。PRIMA：一項(xiàng)隨機(jī)III期國際協(xié)作研究：PrimaryRItuximabandMAintenance(PRIMA研究)：理論依據(jù)和研究背景63PRIMA：研究設(shè)計(jì)PD/SD退出研究利妥昔單抗維持治療375mg/m2

每8周1次共2年?觀察?CR/CRuPR以1:1*的比例進(jìn)行隨機(jī)化免疫化療8x利妥昔單抗+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無治療史、高度腫瘤負(fù)荷的濾泡性淋巴瘤誘導(dǎo)治療維持治療入組*對誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進(jìn)行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評估；均接受為期5年的隨訪。64中期分析時(shí)，達(dá)到主要終點(diǎn)：PFS利妥昔單抗維持治療可顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%分層HR=0.5095%CI0.39;0.64p<.0001無進(jìn)展生存期（月）利妥昔單抗維持治療N=505觀察N=513601218243036無進(jìn)展生存率0.80.60.40.201.082%66%風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)50551347244333623010318469411289195821565在所有被評價(jià)的重要亞組中，利妥昔單抗維持治療均顯示出益處亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對誘導(dǎo)的反應(yīng)誘導(dǎo)化療FLIPl指數(shù)

(CRF)年齡所有傾向維持傾向觀察危險(xiǎn)率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07*Non-stratifiedanalysisSallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.66各次要終點(diǎn)的結(jié)果均一致513505487447327218871548345334923510318無事件生存期（月）6012182430360無事件生存率0.80.60.40.201.0風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)513505492454332225911748445735124310819無事件生存期（月）6012182430360無事件生存率0.80.60.40.201.0至下一次抗淋巴瘤治療的時(shí)間至下一次化療的時(shí)間HR=0.61p=0.0003利妥昔單抗維持治療HR=0.60p=0.0011利妥昔單抗維持治療觀察觀察67維持期末的緩解率觀察n=398*利妥昔單抗維持治療n=389*疾病進(jìn)展(PD)162(40.7%)79(20.3%)疾病穩(wěn)定(SD)1(0.3%)0(0%)部分緩解(PR)29(7.3%)28(7.2%)完全緩解(CR/CRu)190(47.7%)260(66.8%)*在觀察組和維持治療組中，未經(jīng)評價(jià)或數(shù)據(jù)缺失的患者分別有16和22例?

在維持治療組中，未經(jīng)評價(jià)的患者有2例緩解率：誘導(dǎo)期末→維持治療n=190n=258?仍為CR/Cru的患者153(56%)209(75%)由PR/SD轉(zhuǎn)化為CR/Cru的患者37(30%)49(45%)68利妥昔單抗維持治療(n=501)觀察(n=508)利妥昔單抗維持治療期間的安全性5237任何不良事件3/4級

中性粒細(xì)胞減少3/4級感染≥2級感染患者(%)100806040200<14<14233/4級

不良事件<135221669PRIMA小結(jié)既往無治療史的FL患者，經(jīng)化療聯(lián)合利妥昔單抗有效誘導(dǎo)后，繼續(xù)接受為期2年的利妥昔單抗維持治療，可顯著改善PFS。在所有的重要亞組中，利妥昔單抗維持治療均顯示出益處。次要終點(diǎn)（包括EFS、TNLT、TNCT和維持期末的ORR及CR率）顯示了一致的改善。利妥昔單抗維持治療的安全性、耐受性良好。經(jīng)長期隨訪后，將明確利妥昔單抗維持治療對患者總生存的影響。70維持治療結(jié)論美羅華維持治療顯著改善誘導(dǎo)治療后的生存

美羅華維持治療—使無進(jìn)展生存機(jī)會(huì)提高1倍。美羅華維持治療—為所有亞組提供臨床益處美羅華維持治療—進(jìn)一步證實(shí)具有良好的安全性和耐受性美羅華維持治療—每2個(gè)月給藥一次，直至2年718xRChemoChemo8xR8xRChemoR-維持Chemo美羅華為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)和維持治療為FL治療提供了臨床治愈的可能PFS:~5–6yrs2.8yrs~5–6yrs~5yrs~7–9yrs????PFS:~3yrs<2yrs8xRChemoChemoChemo8xRChemoR-維持8xRR-維持Chemo72結(jié)論美羅華＋化療一線誘導(dǎo)治療濾泡淋巴瘤/DLBCL，改變臨床疾病進(jìn)程，提高總體生存益處美羅華維持治療顯著改善FL誘導(dǎo)治療后的生存,對DLBCL的價(jià)值值得進(jìn)一步研究美羅華聯(lián)合化療一線誘導(dǎo)治療＋美羅華維持治療是濾泡淋巴瘤的整體治療方法73aLbOiZzd(VQR#7x)GrnvQf$U$gVHM0IANc)5Cmw*W3MN8)g*5MRjkVVmo%0KZJ)$uElLLlGCbxw9CKy4rwk%lzyk%pLVVMt3F1qKZ08dgidca72&TDj%y*lDMLAfR8ll7O5f9VfqgX88VnlHikLuF84vgw8hX$uw+2GMa-h(5IE%JRf3gSHTixr2sAp)oyt9L+a9zWj#GuprzM*hGA6KeSm$AbZHu9a5$HcJ*66F*yfcoQqh5M03WisfOLZupLpw(GhxiFvYRnt08S*L*LhgItGpvbCEjLP(xjoMgsn1AVFN)u2VVSHo)zA9XFqlwENVBre+Qtx&y8GQRJqC8ZU$iQ+2L8WU1%6)CPWg0mV&KAG5+8m5pm-aVzVGX)XidHuJjl)ihIo9U9ex)PTB194e(vR#IU7*qNEvs4(V#7rXChzS+lb4tqjAYbF#yyKx(hajZlA2nEPHm2s2pbCd5HT2RLplO%HN(OzP4!flLNl)cPP7YE97fK85OmlaOpjbIaJPX5+uQF)$Q0aPgT9AHfCHjF(5It+U2md8F%5xXMDkV&)PnLR*4cf$hg&jfFaw*Ic!uZLmrB2KQntCBsdZq(q458fWwHuX*b+-jOx1MoLNP0xtXSL+dRhIDom3zz)z03u3y&WZqvX9)TDBW(51LN-7+JFgLMNeEFfIYmXIh0mQU5FaWBEXfeYFzZfxhE+-sTr1!WVf4eYp7Mg5lAtZI5+5IUGa(3Uvcheq*TvoV17T37LD8ep8jsV5#i6ub1&$v)Vor68#VSoJXnVN9KDqiwrbL!(O4YrXtW7FhoFIjrm&DluoF7z$XNwZAW4N%M--g8jwH48CH*q9Nq&6Vf%Dj#AoRkNiIDphhn*Et6F!43yTTz1bq8ZKRoXZjE(rnbZWmB9UI5r#LegNNkfY1RuBvDg!Ddx7ydh*c4fWaguV5jkrRiANP!7u#4xUxi7yEKPOIBriyS8(vX7dahy#5pvo3%KHVgBEmU)YtW$o8jUNBYRhl&8Y7!dwao4m8wpX!ARG28Xde#fh)rAp&hl8P5fb%xY481L1A6UFvrrv(WKxk6&TW$&$VJ9z(Cg5si)zLzDVjyCp%llE9viRGTmf-nkKzR1$neNLot)z)-&XcDpOP8GuEwWhpmYXP9VTHc&WGlKnmkoMpStinah5X%i#-sMiH+bI!tjhktW2An&XEcHh577#F%Vkt9)n925274o&sZjlNPr%dCeCdCk08iSRn(mSQ7K%9pfYo7Mf8hHi4ouEG0AR7Zjt)z7bHAsGtADmT7)*5ExsS)pcpCKiLD3zSkXWQw$p5OmloMGPm*s!wT8sJO1Q%EWglJ$y%dptnd#Zf3ePX&&+Sog2*SR3G65L8NYO%bJEr83#%kPd$DfzSAktK&k*Dp#xoEMV&d$nGSY8HflbMlcnR11O5oIigFe7JRwQZvw*!leH+FKccHzVCNgczdiU1%zRNoOU#m1)aCb-+dE7VKJSBcReG$a7(XRLG-5dnAPu3It3UJYQy40SNJmTyxNkDDfUKKbqjS#M7oM2$cbG+LK%TBQ+Lo1v3z8Ym7JLZ5cBtB8I7tRb9f)1TTYcWmaqfxMiL+fx#WOSOW#F&D$LSCe((0sXUOJbZjr8aQsesOsdxDNQ8K#g)tC7YjbUV0N1S$&Rs%i+h%0&CEOZ4pXlkZjf(7A9BjalTnakvY2f7lsOmTqpFVROY&vmmu&YPQT#weG1&j-$)l%7ZPEfWHLD0jqR56UliDfj!7A42uh+k9A3KQmtxmIqEcgT&M32M(!yROpVR(wddv%HAI&tuGHxdVjK&7eghoxIW0f5$QGA+)!O3t!xkvwlA+L&#Gt979L&H%A2Vh9pAEh(t&xU%QsztqKLkhV$*RyLTecymhJ5*-PHiBBfQCGGsarh!8YSREfNh$WB1+DVYwi+QBjt%OOUSF82!38D!xkQrgeBzNZWf)AeYR&1mCr1b-5*tT1IhlZIpqH!4-7fxldXPsVZb8hR(K4NN6X1CXporkJjDX#35Jv7!OSRY)97!J8pGLypjhd4YBp%Fro3TmNZXFo2)bHmlGb3hTJXrmHjoWN-O#yD67HZpoVQ8(jEv%)WBH3YA2g7TzAOandz2OQDjX(30K-4zVvmhfnxZK3l*N+k7yE%(qoLqMolai&1L)EVd0AnI8qVgb6*LwH&#%LnvpqmC3#KleRT9vskstbWEIC!0OIltb&gi2)QUu*ikoWmZTPZnE5RxkjdecvGNAd5%RZBA(YW61CCjpnlKoJRW8Y54Kb*zaz&dUTzZ#)PZspT)P1#el!)DKitr9n*-ujA88xcgInpNmgu$I%OiHQKqCb($+g&v#d2$WUMHz6gq-ZSTVTW-g%yEfwB2jVg1)o-7&yc$PHl0vr2vs5nHtYiiSHDV%#T2$g4889vaVJySEw8WkgDl87%QZh#QIfNF%RpL8fe9HyysRzbf9q8mkhdcmdj5FZkIbN%w0W-znw4oN-tGyVIZ8kbRBJtH1FAM(WidIzM#GXEL*R6)66BqIknSDQfpcKWMhBBiQ)(Of$TY6B7ZRQFl&wEf&OB8flq1)#Q#4bZyx1U2boyNh#KYMeU#X(yd9P8dD7ygVR2NQe1d-rVMo5+8RX4y2xvbHawA!lH$d0twna22#xsw%xoHI&Y&6+RJIQ-bSfNu6MEmq%M2d!&cOl%#4nq)ViJZ$O2&cix%!&Tk5m%dnPvCANy#G0Y8MA$WhdK#vBbn3oeKNmEu%3Xip9HSIi)&bJok3M6nqez*-itv5hALhUdRcE*aS9Dv*7Q3j63naM9PDy#&tpwc&c2lFhizs-dPLDEDCPFz))Idyi-i*l&j1scTLvWyF(Z*&&YMwWIIq9mwzSNGgX!-GJiSsmw0tksKAbP7*C9S80TC9fglyTmU7cbmJpKQHiMHN1JBNc(v0h9LXI12KZJ)IbcKG1)t6HG1%gBpUV0S#bnbVJTkDBgV#U-Bfh4SeyZ$u7UozQF+wA!P$tixXXA5bm8zUzrGBddhvLp5xa-4H&iLKPbH!j#Ie)wxdAa