小于胎齡胎兒和胎兒生長受限的診斷和管理(第一部分)

2022年ISUOG小于胎齡胎兒和胎兒生長受限的診斷和管理(第一部分)臨床標準委員會問：國際婦產(chǎn)科超聲學會的性質(zhì)和宗旨？答：國際婦產(chǎn)科超聲學會(TheInternationalSocietyofUltrasoundinObstetricsandGynecology，ISUOG)是一個科學組織，它鼓勵在女性醫(yī)療服務(wù)中開展良好的超聲臨床實踐，以及高質(zhì)量的診斷成像教學及科研。國際婦產(chǎn)科超聲學會臨床標準委員會(ClinicalStandardsCommittee，CSC)有權(quán)制定實踐指南和共識聲明，為醫(yī)療從業(yè)者提供基于專家共識的診斷成像方法的教學建議。它們旨在反映國際婦產(chǎn)科超聲學會在發(fā)布時認為的最佳實踐。盡管國際婦產(chǎn)科超聲學會已盡最大努力確保指南發(fā)布時準確無誤，但協(xié)會及其任何員工或成員均不對臨床標準委員會發(fā)布的任何不準確或誤導性數(shù)據(jù)、意見或陳述的后果承擔任何責任。國際婦產(chǎn)科超聲學會臨床標準委員會文件并非旨在建立一個醫(yī)療服務(wù)的法律標準，因為對支持指南證據(jù)的解釋可能會受到個體情況、當?shù)胤桨负涂捎觅Y源的影響。經(jīng)國際婦產(chǎn)科超聲學會許可后，可自由發(fā)布經(jīng)批準的指南(**************)。前言對胎兒生長的評估是產(chǎn)前檢查的關(guān)鍵目標之一。胎兒生長取決于多種因素，包括子宮胎盤功能、母體疾病、母體心血管功能或心臟病、母體營養(yǎng)、居住海拔高度、吸煙和非法藥物的使用，以及是否存在感染、胎兒非整倍染色體和某些遺傳疾病等病理狀況。然而，子宮胎盤功能不全或功能障礙是導致原本正常胎兒異常生長的最常見原因之一。胎兒生長受損與圍產(chǎn)期死亡率和并發(fā)癥率以及遠期嬰兒不良結(jié)局的風險增加有關(guān)〔1〕?？偟膩碚f，生長受限的胎兒與早產(chǎn)相關(guān)疾病的發(fā)病率較高〔2〕，神經(jīng)發(fā)育結(jié)局更差，并且在成年后患非傳染性疾病的風險增加，如高血壓、代謝綜合征、胰島素抵抗、2型糖尿病、冠心病和中風〔3〕。胎兒生長受限(fetalgrowthrestrictionFGR)的產(chǎn)前識別是已明確的預防死胎策略中的一個主要因素，妊娠晚期死胎的病例中高達30%與胎兒生長受限或小于胎齡兒(small-for-gestationalage，SGA)相關(guān)〔4,5〕。本指南提供了胎兒生長受限(以前稱為胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩)和小于胎齡兒的定義，并描述了基于當前數(shù)據(jù)和認知的最佳管理方案。在本指南中，我們假設(shè)妊娠為單胎妊娠，妊娠日期已經(jīng)核對準確(最好在妊娠早期通過超聲核對)，并且胎兒不存在病理狀況，如胎兒染色體非整倍體、先天性畸形或感染。附錄1提供了本指南中使用的推薦等級的詳細信息。證據(jù)水平報告不適用于本指南。指南小于胎齡兒和胎兒生長受限的定義與區(qū)別問：如何確定胎兒大小？答：胎兒生長是一個動態(tài)過程，其評估需要在一定時間段對胎兒大小進行多次觀察。胎兒大小通過胎兒頭圍、雙頂徑、腹圍和股骨長度等生物特征來評估，以及/或者通過不同公式計算所估計的胎兒體重來確定。國際婦產(chǎn)科超聲學會胎兒生物測量和生長的超聲評估指南描述了適當評估胎兒生物測量和診斷胎兒生長異常的方法、參考范圍、生長標準和質(zhì)量控制過程〔6〕。本指南描述了與參考范圍相關(guān)的爭議以及與胎兒生物測量評估相關(guān)的其他問題。問：小于胎齡兒是如何定義的？答：當胎兒大?。ㄉ餃y量評估）低于其胎齡預定義的閾值時，被視為小于胎齡兒。小于胎齡兒最常見的定義是估計的胎兒體重或腹圍低于給定參考范圍的第10百分位數(shù)。盡管如此，也有其他閾值被描述，例如第5和第3百分位數(shù)（后者接近2個標準差）或Z分數(shù)-2。問：胎兒生長受限的定義？答：胎兒生長受限是一種常見的、無可奈何的情況，定義為胎兒未達到其遺傳預期的生長潛能。胎兒生長受限的識別通常并不簡單，因為無法通過對胎兒大小的單一生物測量指標來評估，并且胎兒生長潛能是假設(shè)的。問：小于胎齡兒和胎兒生長受限之間的主要區(qū)別是什么？答：小于胎齡兒和胎兒生長受限之間的主要區(qū)別在于，小于胎齡兒胎兒可能較小，但不一定會增加不良圍產(chǎn)期結(jié)局的風險，而大于第10百分位數(shù)的胎兒可能有胎兒生長受限，并且不良圍產(chǎn)期和遠期結(jié)局的風險均增加〔7-11〕。出生體重低于第10百分位數(shù)的胎兒發(fā)生死胎〔12〕和圍產(chǎn)期死亡〔13-15〕的風險增加，其中出生體重低于第3百分位數(shù)的胎兒風險最高〔12,13〕。因此，生長曲線下端的胎兒大小，例如給定生長曲線中腹圍或估計胎兒體重低于第3百分位數(shù)者，在任何胎齡均可以作為定義胎兒生長受限的獨立標準〔16〕。然而，與最低圍產(chǎn)期死亡率相關(guān)的最適出生體重，似乎遠高于正常隊列的出生體重中位數(shù)〔13〕。事實上，一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，即使出生體重在正常范圍內(nèi)的胎兒，圍產(chǎn)期死亡率也會增加，出生體重在第70到第90百分位數(shù)之間的胎兒風險最低，并且圍產(chǎn)兒死亡率與出生體重低于第80百分位數(shù)之間呈負相關(guān)〔13〕。一項大型蘇格蘭人群隊列研究表明，預測出生體重低于第25百分位數(shù)的妊娠婦女，死胎風險逐漸增加〔17〕。問：在胎兒大小低于第10百分位數(shù)的情況下，有什么方法可以鑒別小于胎齡兒和胎兒生長受限？答：為了在胎兒大小低于第10百分位數(shù)的情況下區(qū)分小于胎齡兒和胎兒生長受限，需要增加額外的生物物理參數(shù)。為此提出了許多方法，如評估胎兒生長速度、使用定制的生長曲線、多普勒測速評估胎盤和胎兒循環(huán)以及使用生物標記物。其中一些生物物理參數(shù)也用于監(jiān)測胎兒狀態(tài)和/或作為分娩決策的標準（如臍動脈多普勒）。生物物理評估工具，如靜脈導管測速、生物物理評分和評估胎心率短期變異的胎心監(jiān)護圖，不作為胎兒生長受限的診斷標準，但已用于監(jiān)測和管理妊娠。下文將對此進行討論。胎兒生長受限診斷、監(jiān)測和管理工具胎兒生長速度問：評估胎兒生長速度的方法有哪些？答：評估胎兒生長速度有幾種方法，包括使用縱向的胎兒生長曲線〔18〕、評估與生長曲線的偏差〔18〕及個體化生長評估〔19〕。總的來說，目的是評估胎兒的生長軌跡，并識別那些偏離其個體化軌跡的胎兒，表明其未達到生長潛能。有證據(jù)表明，妊娠晚期胎兒生長速度降低與不良結(jié)局風險增加有關(guān)〔11,20〕。生長速度降低通常被認為是連續(xù)超聲檢查期間，腹圍或更常見的估計胎兒體重的下降幅度大于第50百分位數(shù)〔6〕。制定的胎兒生長曲線問：制定胎兒生長曲線依據(jù)了哪些因素？有何建議？答：在制定的胎兒生長曲線中，根據(jù)已知影響胎兒大小的變量調(diào)整胎兒體重和生長。這些混雜因素包括母親的身高、體重、年齡、產(chǎn)次、種族以及胎兒性別。建議對這些變量進行調(diào)整，以便更好地識別有圍產(chǎn)期并發(fā)癥高風險的小于胎齡兒〔6〕。國際婦產(chǎn)科超聲學會關(guān)于胎兒生物測量和生長的超聲評估指南中更詳細地描述了評估胎兒生長速度的方法和為此制定的胎兒生長曲線的應(yīng)用〔6〕。多普勒測速問：多普勒測速儀應(yīng)用于胎兒生長評估的基本原理？答：多普勒測速儀應(yīng)用于胎兒生長評估的基本原理是，它可以通過評估子宮動脈和臍動脈來識別子宮胎盤功能。問：子宮胎盤功能不全的可能原因？答：子宮胎盤功能不全可能是由于螺旋動脈重塑不良和絨毛血管樹的改變導致。問：多普勒測速是怎么評估胎兒的？答：在胎兒方面，多普勒測速可通過評估胎兒大腦中動脈和靜脈導管來評估從缺氧進展到酸血癥過程中胎兒心血管的代償變化。問：子宮動脈阻力與胎盤功能不全有關(guān)嗎？答：子宮動脈缺乏從高阻力血管到低阻力血管的生理轉(zhuǎn)化，被認為反映了螺旋動脈的滋養(yǎng)細胞浸潤不足，從而導致高阻力循環(huán)。子宮動脈平均搏動指數(shù)持續(xù)升高（高于第95百分位數(shù)）與胎盤功能不全和母體胎盤血管灌注不良有關(guān)〔21〕。問：臍動脈搏動指數(shù)與胎盤功能不全有何關(guān)系？答：臍動脈搏動指數(shù)的逐漸增加反映了用來做氣體和營養(yǎng)物質(zhì)交換的胎盤表面積逐漸減少，胎兒后負荷阻力增加，并且與胎盤血管功能不全有關(guān)，反映在臍動脈舒張末期血流缺失，在終末階段，可見臍動脈舒張末期逆向血流〔22〕。問：什么是“腦保護”效應(yīng)？有何臨床意義？答：胎兒大腦中動脈搏動指數(shù)降低是血管擴張的結(jié)果，即所謂的“腦保護”效應(yīng)。這代表了通過直接感知腦血管循環(huán)中的氧張力，對胎兒低氧血癥的血液動力學反應(yīng)。在其他血管床中，胎兒心輸出血量重新分布，優(yōu)先供應(yīng)冠狀動脈和腎上腺〔23〕。問：靜脈導管中a波缺失或反向是什么原因?qū)е碌模看穑红o脈導管流速波形的改變，尤其是a波的缺失或反向，是由于靜脈導管峽部進行性擴張引起的，以增加流向心臟的血流量補償極度缺氧狀態(tài)〔24〕。還有人認為，靜脈導管a波缺失或反向是由于心臟后負荷高（血管-胎盤阻力增加）導致心房內(nèi)壓升高，以及/或者胎兒酸血癥對心肌細胞功能直接影響的結(jié)果〔25〕。問：多普勒檢查技術(shù)對胎兒生長受限的臨床診療有何作用？答：多普勒檢查技術(shù)在胎兒生長受限的識別、監(jiān)測和管理中起著核心作用，因為它可以識別子宮胎盤功能不全和/或胎兒對低氧血癥的心血管代償性反應(yīng)。重要的是，胎兒生長受限的兩種表型，早發(fā)型和晚發(fā)型，有不同的多普勒檢查模式特征，如下所述。生物物理評分問：胎兒生物物理評分包括哪些項目的評估？答：胎兒生物物理評分包括胎兒肌張力、胎動、呼吸運動、羊水量和胎心反應(yīng)型的綜合評估。問：胎兒生物物理評分對評估胎兒狀況有何價值？答：胎兒生物物理評分可以預測胎兒pH值和結(jié)局〔26,27〕。生物物理評分的改變與胎兒pH值之間的關(guān)系在不同胎齡之間似乎是一致的〔26〕。評分＜4與胎兒pH值＜7.20相關(guān)，而評分＜2對應(yīng)酸血癥的敏感性為1%〔27〕。即使使用僅基于胎心反應(yīng)型和羊水量評估的簡化生物物理評分，這種相關(guān)性仍然非常顯著〔28〕。胎心監(jiān)護和胎心率短期變異問：胎兒低氧血癥時胎心監(jiān)護和胎心率短期變異有何改變？答：反應(yīng)型胎心監(jiān)護圖實際上可排除胎兒低氧血癥。胎心率短期變異是通過電腦化的胎心監(jiān)護圖獲得的反映胎兒自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的生物物理參數(shù)。在胎兒生長受限伴隨嚴重低氧血癥或缺氧的情況下，胎兒交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動的改變導致胎兒心率變異減少，從而降低了短期變異。問：有沒有測量胎兒心率的客觀方法？答：電腦化的胎心、監(jiān)護圖和胎心率短期變異評估的有效性已在胎兒低氧血癥和酸血癥的侵入性檢測方法中得到驗證，是唯一客觀的胎兒心率測量方法〔29〕。常規(guī)胎心監(jiān)護圖的目視檢查提供不了電腦化的胎心監(jiān)護圖相同的信息，因為傳統(tǒng)的胎心監(jiān)護圖在很大程度上是一種主觀評估，觀察者本人和不同觀察者間的可重復性較低。生物學指標問：有用于篩查、診斷和管理小于胎齡兒和胎兒生長受限的生物學指標嗎？答：胎盤生物標志物在與胎盤疾病相關(guān)的妊娠高血壓疾病和/或胎兒生長受限的篩查、診斷和治療方面具有潛在作用〔30〕。已經(jīng)研究了幾種胎盤因子，包括胎盤蛋白以及微小RNA和mRNA。一些胎盤蛋白，如妊娠相關(guān)血漿蛋白-A，是妊娠早期胎盤功能的生物標志物，然而其預測能力有限〔31,32〕?？扇苄詅ms樣酪氨酸激酶-1與胎盤生長因子的比值被提議作為短期預測因子，以排除臨床上懷疑患有子癇前期的女性〔33〕。雖然一些報告表明，使用可溶性fms樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長因子比值可能有助于小于胎齡兒和胎兒生長受限的管理和鑒別〔34-38〕，但由于缺乏進行臨床干預后的試驗數(shù)據(jù)，無法推薦這些試驗作為超聲檢查的輔助手段。關(guān)于在小于胎齡兒和胎兒生長受限篩查中，使用生物標志物的快速發(fā)展的研究討論，超出了本指南的范圍。推薦僅憑胎兒大小不足以識別胎兒生長受限，除非腹圍或估計胎兒體重低于第3百分位數(shù)（推薦等級：C）。胎兒生長速度的下降，即腹圍或估計胎兒體重下降＞2個四分位數(shù)或＞第50百分位數(shù)（例如從第70個百分位數(shù)下降到或低于第20個百分位數(shù)），應(yīng)警醒醫(yī)生可能為胎兒生長受限（推薦等級：C）。子宮胎盤和胎兒胎盤循環(huán)的多普勒檢查可用于鑒別小于胎齡兒和胎兒生長受限（良好實踐要點）。建議對疑似胎兒生長受限的妊娠進行多模式評估。電腦化的胎心監(jiān)護圖或生物物理評分應(yīng)與多普勒檢查聯(lián)合使用（推薦等級：A）。早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的定義問：胎兒生長受限有幾種主要表型？答：胎兒生長受限有兩種主要表型，在許多方面存在顯著差異，如發(fā)病率、早期妊娠超聲預測性、發(fā)病胎齡、胎盤組織病理學表現(xiàn)、多普勒血流頻譜、母體相關(guān)疾病、嚴重程度和圍產(chǎn)期結(jié)局。表1列出了這兩種表型的主要特征。根據(jù)觀察，一種表型常發(fā)生在妊娠早期，而另一種常發(fā)生于近足月，這兩種表型分別被定義為早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限〔39-42〕。表1早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的主要臨床特征早發(fā)型晚發(fā)型臨床特征胎兒生長受限胎兒生長受限主要臨床挑戰(zhàn)處理發(fā)現(xiàn)發(fā)生率30%70%有臨床表現(xiàn)時胎齡<32周>32周胎兒超聲發(fā)現(xiàn)胎兒可能很小胎兒不一定很小多普勒檢查生物物理評分包括臍動脈、大腦中動脈和靜脈導管的多普勒頻譜改變可能異常大腦血流重新分布可能異常妊娠期高血壓疾病經(jīng)常不經(jīng)常胎盤組織病理學發(fā)現(xiàn)胎盤植入不良、螺旋動脈異常、母體血管灌注不良不太特異的胎盤發(fā)現(xiàn)，主要改變了物質(zhì)擴散圍產(chǎn)兒死亡率高低母體心血管血流動力學狀態(tài)低心輸出量，高外周血管阻力不太明顯的母體心血管發(fā)現(xiàn)問：區(qū)別早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的主要標準是什么？答：早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的區(qū)別通?；谠谌焉?2~34周之前還是之后做出的診斷。雖然臍動脈多普勒評估似乎比胎齡能更好地區(qū)別胎兒生長受限兩種表型與子癇前期和不良圍產(chǎn)期結(jié)局的關(guān)系〔39,40〕，但妊娠32周似乎是診斷時的最佳胎齡截斷值，并為兩種胎兒生長受限表型提供了合理的分類〔40〕。因此，胎齡閾值在很大程度上被認為是區(qū)別早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的主要標準〔16〕，在本指南中也被用于區(qū)別早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限。問：目前最受認可的胎兒生長受限定義是哪個？答：胎兒生長受限的定義因不同指南和作者群體而異〔43〕。國際Delphi共識提出的標準代表了最受認可的胎兒生長受限定義（表2）〔16〕。在最近的一項驗證研究中，使用Hadlock生長標準EFW＜第10百分位數(shù)定義胎兒生長受限來預測不良新生兒結(jié)局〔44〕。盡管Delphi標準與對新生兒不良結(jié)局的預測改善相關(guān)，然而該隊列研究擴大了孕齡區(qū)間，兩種定義不相上下。表2根據(jù)國際Delphi共識對無先天性異常的早發(fā)型和晚發(fā)型胎兒生長受限的定義早發(fā)型胎兒生長受限:晚發(fā)型胎兒生長受限:早發(fā)型胎兒生長受限:晚發(fā)型胎兒生長受限:GA＜32周，無先天性異常GA＞32周，無先天性異常GA＜32周，無先天性異常GA＞32周，無先天性異常AC/EFW＜第3百分位數(shù)或UA-AC/EFW＜第3百分位數(shù)AEDF或下述3項中至少2項1.1.1.1.AC/EFW＜第10百分位數(shù)聯(lián)合AC/EFW＜第10百分位數(shù)AC/EFW＜第10百分位數(shù)聯(lián)合AC/EFW＜第10百分位數(shù)2.2.3.3.2.2.3.3.UtA-PI＞第95百分位數(shù)和/或AC/EFW交叉百分位數(shù)＞生長UtA-PI＞第95百分位數(shù)和/或AC/EFW交叉百分位數(shù)＞生長4.5.4.UA-PI＞第95百分位數(shù)5.4.5.4.UA-PI＞第95百分位數(shù)5.百分數(shù)中的2個四分位數(shù)*6.6.CPR＜第5百分位數(shù)或UA-PI＞第95百分位數(shù)6.*生長百分位數(shù)是非定制的百分位數(shù)。AC,胎兒腹圍；AEDF，舒張末期血流缺失；CPR，腦胎盤比率；EFW，估計胎兒體重；GA，胎齡;PI，搏動指數(shù)；UA，臍動脈；UtA，子宮動脈。出自Gordijn等人〔16〕。推薦胎兒生長受限兩種主要表型，早發(fā)型和晚發(fā)型，具有不同的臨床、超聲和病理學特征（推薦等級：D）。國際婦產(chǎn)科超聲學會指南的作者們推薦采用Delphi共識標準定義的胎兒生長受限〔16〕（良好實踐要點）。多普勒檢查問：對于多普勒測速技術(shù)有普遍的共識嗎？答：盡管多普勒測速技術(shù)在產(chǎn)科實踐中已經(jīng)使用了近40年，但對于使用哪些指標、閾值和/或參考范圍，還沒有達成普遍的共識。當進行定性評估時，不需要考慮這些，例如評估靜脈導管a波缺失/反向或臍動脈的舒張末期血流缺失/反向，但它們影響多普勒檢查的定量評估。國際婦產(chǎn)科超聲學會提供了關(guān)于如何進行子宮胎盤和胎兒多普勒檢查的國際指南〔45〕。問：為什么胎兒大腦中動脈和臍動脈多普勒指數(shù)報告存在參考范圍的差異？答：在報告大腦中動脈和臍動脈多普勒指數(shù)參考范圍及其比值的研究中，存在相當大的方法學異質(zhì)性，這至少可以部分解釋報告參考范圍的差異〔46〕。即使在方法學質(zhì)量得分較高的研究中，“正常”和正常態(tài)范圍的定義也存在顯著差異〔46〕。最近的一項研究評估了提供大腦中動脈搏動指數(shù)、臍動脈搏動指數(shù)和腦胎盤血流比參考范圍的10篇被引用最多的文章，發(fā)現(xiàn)多普勒參考范圍存在很大差異，導致足月時大腦中動脈搏動指數(shù)第5百分位數(shù)截斷值的變異性高達50%。同樣，研究發(fā)現(xiàn)，臍動脈搏動指數(shù)高于第95百分位數(shù)（2040%）和腦胎盤血流比低于第5百分位數(shù)（1535%）的截斷值存在顯著差異〔47〕。據(jù)報道，用于生物測量、多普勒參數(shù)和出生體重的參考范圍存在很大差異，即使在胎兒生長受限管理方面具有高度專業(yè)水平的、國家級的醫(yī)療中心也是如此，這可能會對胎兒生長受限的診斷和管理產(chǎn)生很大影響〔48〕。定量多普勒檢查缺乏標準化的另一個原因是，所使用的多普勒指數(shù)不一致，尤其是在研究中。例如，腦血流重新分布可以定義為大腦中動脈搏動指數(shù)低于不同的百分位數(shù)閾值（第5或第10個百分位數(shù)）、Z值或中位數(shù)的倍數(shù)，也可以分別定義為臍腦血流比或腦胎盤血流比高于或低于不同的百分位數(shù)閾值、Z值或中位數(shù)的倍數(shù)〔49〕。問：定義胎兒生長受限的多普勒標準是什么？答：Delphi共識規(guī)范將腦胎盤血流比低于第5個百分位數(shù)和臍動脈搏動指數(shù)高于第95個百分位數(shù)確定為定義胎兒生長受限的多普勒標準〔16〕。應(yīng)用大腦中動脈搏動指數(shù)和臍動脈搏動指數(shù)比值（腦胎盤血流比和臍腦血流比）而不是單個指標的基本原理是，它們對胎兒低氧更敏感[50],并且與不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的相關(guān)性更強〔49,51〕。研究中報告腦胎盤血流比的頻率高于臍腦血流比。最近的一項研究表明，相比腦胎盤血流比，臍腦血流比可以更好地區(qū)分出早發(fā)型胎兒生長受限中處于異常范圍的病例〔52〕。然而，應(yīng)該強調(diào)的是，沒有強有力的證據(jù)支持這兩個比值中的哪一個更好。問：應(yīng)該如何認識這些差異的存在？答：所用多普勒參考范圍和指數(shù)的高度變異性對產(chǎn)前診斷、監(jiān)測、分娩時機的決策、研究結(jié)果的可重復性和比較、臨床決策、規(guī)范的有效性，及許多其他方面都具有很大的影響〔46〕。關(guān)于胎兒生長受限的診斷和管理應(yīng)選用哪個參考范圍的討論，超出了本指南的范圍。然而，應(yīng)認識到這些差異的存在，需要采取行動去統(tǒng)一臨床實踐和研究中采用的多普勒指數(shù)、閾值和參考范圍。表S1總結(jié)了最為相關(guān)的研究中所報告的大腦中動脈及其比值參考值。StudyArduini(［砌FKiirfmanavicius!(1997］JBaschat［頌wEbbingMorales-RDselib(SOIS)3Ciobarw(JUT&)gCountryItalySv-iitzerilaridGermanyNdiwaySpainUKDesignCress-sectionalCross-sedionallCross-saclionalLongitudinalCross-secUonalCross-sectionalgCOllMtionProspectiveProspectiveProspectiveProgpectiueiNRhuinb&rotwomen155616753CS161(666scans)332372417GArange(weeks|20-4224-4220-4021-39194120-41GAunlTormlydrstributedNoNaYesNoNa(4periods}Vess-frlhseKaminedlUAMCA,UCRUA,MCA,3快UA,MCA,CPRUA,MCA,CPRMCA,CPRUAMCA,CARDopplervariablesexaminedPulsatilrtyIrMfejcPul&alililyind^xPiisatiilyind^xPul&aEHilyind^xPulpalilityind^KPul^atilrlyIndexLArduiniD.RI220GiwmalvaluerofPuimtilginWxfrom埔話1ves&eis.across-Mrtionaiskidyon1556healttiyJP機麗Med1990;1S:165-172.KunmanaviclusJ.FlorioI,J.H&bistfiG.ZimmermarsnR.Miill^rRMuchR.HuthAReferenceresEStanceindites前1h&umbllicaLfetalmiddlecerebralanduterinearteries凱24-42孔心§ofgestation.O膈或Gyngf1997.10：112-120.BaschalA.GembruchJ.Thecer&bfoplac^ntalDcpDlerratiore^shed.UR而soundG施就GynKOJ23;2L124-127.EbbingC.Rasmus^nS.KiserudT.Middlecef^bralarterybtoixl^elQelEles-andpulsalElltyind&KandlhecerebfDplacentalpul&aHlt^ratio:ORgitudiinalrefersncsrangesandtermsforserialmeasuremenls.Oijsi&rGmeca^27;30:287-2^6.Moral@^Ras?lldJ.KhalilA,MorlanicloM.l-terva^MarinD,Ptfalas^Ma^inA?Dopplerreferencevalunofthef@Calvert&bralancimiddlecefBbnalarteries.凱15M1'v/eeksgeslatonJMs招eF&af畢啟而tmtMed2015;2B;3-3S-343.Ciot>aniiA,WrlghlA.Synge^akiA,WrightD.MolekarR_NxolaidesKH.F^talr^tediclneFoundationreferencerangesforumtillcalarteryandmiddlecerebriar'sr/pulsaliiltyIndexandc^iBtxoplac^nldlratio.UltfasoundO&s!efGynecol2019;53:4S5-472.表S1,Mostrelevantstudiesreportingreferencerangesforfetalmiddlecerebralartery(MCA),cerebroplacentalratio(CPR)andumbilicalcerebralratio(UCR).AdaptedfromRuiz-Martinezetal47.〔66〕。早發(fā)型胎兒生長受限問：早發(fā)型胎兒生長受限的病因?答：早發(fā)型胎兒生長受限尤其與母體胎盤血管灌注不良有關(guān)，其特征為螺旋動脈重塑異常、胎盤絨毛和多灶性梗死的病理特征；這些病理狀況導致所謂的“胎盤功能不全”，并形成胎盤介導的胎兒生長受限的最常見基礎(chǔ)〔53,54〕。胎盤絨毛的慢性缺血損害胎盤生長因子的分泌，并導致合胞體結(jié)過度釋放可溶性fms樣酪氨酸激酶-1，從而導致可溶性fms樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長因子比值升高，這是早發(fā)型胎兒生長受限和妊娠期高血壓疾病的典型特征〔34-38〕。問：早發(fā)型胎兒生長受限早期改變時哪項指標最先出現(xiàn)異常？答：多普勒臍動脈搏動指數(shù)升高通常先于一系列多普勒頻譜的改變、胎心率的改變、生物物理評分的改變及嚴重低氧血癥伴隨酸中毒引起的終末期心血管惡化〔55-57〕。子宮動脈、臍動脈和大腦中動脈多普勒異常代表早發(fā)型胎兒生長受限的早期改變，并可能在嚴重心血管和代謝惡化發(fā)生前數(shù)周出現(xiàn)。問：早發(fā)型胎兒生長受限的晚期表現(xiàn)？答：雖然臍動脈舒張末期血流缺失代表子宮胎盤功能的進行性惡化，但它仍然先于嚴重的胎兒惡化，并且進展到反向臍動脈舒張末期血流可能很慢。然而，臍動脈多普勒改變的程度和速度，從血流阻力增加到舒張末期血流缺失，決定了胎兒惡化的速度〔56,58〕。以嚴重胎盤功能不全為特征的早發(fā)型胎兒生長受限的晚期惡化表現(xiàn)為反向臍動脈舒張末期血流，而靜脈導管的改變（a波缺失或反向）則反映為全身性心血管的惡化和代謝失代償〔57,59〕。這種心血管惡化可能先于胎心短期變異改變或與胎心短期變異改變伴隨發(fā)生，最終表現(xiàn)為生物物理評分異常、胎心監(jiān)護圖自發(fā)性重復減速和死胎〔39,60〕。問：胎兒生長受限有沒有有效的治療方法？答：目前，盡管對重度子癇前期的有效識別和管理可能會延長一些早發(fā)型胎兒生長受限的妊娠，但對于早發(fā)型胎兒生長受限尚無有效的治療方法。問：早發(fā)型胎兒生長受限臨床管理的關(guān)鍵點是什么？答：及時糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、硫酸鎂的應(yīng)用、轉(zhuǎn)診到三級醫(yī)療中心并慎重選擇最安全的分娩方式，是早發(fā)型胎兒生長受限管理的關(guān)鍵理念〔61〕。最終，為了防止缺氧和酸中毒導致圍產(chǎn)兒并發(fā)癥率和死亡率的嚴重后果，終止妊娠是早發(fā)型胎兒生長受限的唯一治療方法。另一方面，終止妊娠的決策必須與早產(chǎn)可能帶來的傷害進行權(quán)衡〔62,63〕。胎兒生長受限是導致早產(chǎn)不良結(jié)局的獨立風險因素，這一事實使情況更加復雜，從而使結(jié)局更加不利〔64,65〕。這一點突出表現(xiàn)在，在早發(fā)型胎兒生長受限的胎兒中，妊娠26周后新生兒存活率才首次超過相較發(fā)育正常的適于胎齡兒晚2周〔55〕。因此，在管理早發(fā)型胎兒生長受限時，最佳監(jiān)測和分娩時機至關(guān)重要。如何監(jiān)測問：早發(fā)型胎兒生長受限應(yīng)如何監(jiān)測？答：一旦懷疑/診斷出早發(fā)型胎兒生長受限，應(yīng)根據(jù)統(tǒng)一的管理方案，在三級胎兒醫(yī)學和新生兒醫(yī)療機構(gòu)對妊娠進行監(jiān)測和管理〔66〕。新生兒和母胎醫(yī)學專家的多學科會診咨詢很重要。一項隨機試驗（歐洲隨機臍帶和胎兒血流試驗數(shù)據(jù)）表明，根據(jù)包括靜脈導管多普勒和電腦化胎心監(jiān)護圖在內(nèi)的特定方案進行監(jiān)測和決定分娩時機，可獲得比期待更好的結(jié)局〔66〕。應(yīng)該考慮到電腦化的胎心監(jiān)護圖不可得或不普遍使用的情況。在這種情況下，除了多普勒評估外，如果可以，還可進行傳統(tǒng)的胎心監(jiān)護圖評估和生物物理評分〔27〕。胎動的缺失與靜脈導管多普勒指數(shù)的改變相關(guān)，可預測胎兒臍帶血pH<7.20，而胎兒肌張力的缺失與pH<7.或堿剩余<12mEq/L相關(guān)〔27〕。問：應(yīng)多久監(jiān)測一次胎兒臍動脈多普勒檢查？答：監(jiān)測頻率應(yīng)基于胎兒生長受限和臍動脈異常的嚴重程度。當臍動脈多普勒檢查結(jié)果逐漸惡化，存在臍動脈舒張末期血流缺失或反向時，需要更密集監(jiān)測，每2~3天進行一次。對于監(jiān)測頻率沒有達成共識，但是，推薦的管理策略在其他地方描述〔29,42,67〕。問：可以根據(jù)大腦中動脈多普勒結(jié)果確定分娩時機嗎？答：早發(fā)型胎兒生長受限中，大腦中動脈多普勒是最早出現(xiàn)異常的參數(shù)之一。低大腦中動脈搏動指數(shù)與不良的短期新生兒不良結(jié)局以及低大腦中動脈搏動指數(shù)和高臍腦血流比與新生兒2歲時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良結(jié)局之間的相關(guān)性似乎較弱〔52〕。然而，分娩時的胎齡和出生體重對這些結(jié)局有最顯著的影響〔52〕。因此，大腦中動脈多普勒似乎可以指導妊娠32周前的監(jiān)測，但沒有證據(jù)顯示應(yīng)根據(jù)它來確定分娩時機。問：母體胎盤生長因子在胎兒生長受限診斷和管理中有價值嗎？答：約70%的早發(fā)型胎兒生長受限孕婦會發(fā)展為妊娠期高血壓疾病，主要是子癇前期〔68〕。因此，推薦對無癥狀的早發(fā)型胎兒生長受限的孕婦進行規(guī)律的血壓評估、監(jiān)測尿蛋白/肌酐的比值和基礎(chǔ)的肝腎功能。盡管母體胎盤生長因子檢測可能有用，但在沒有母體高血壓的情況下，生物標記物在胎兒生長受限診斷和管理中的價值仍不明確。糖皮質(zhì)激素預防問：早發(fā)型胎兒生長受限患者需要糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療嗎？答：所有關(guān)于早發(fā)型胎兒生長受限的可用指南都推薦，如果可能在妊娠34+0周之前分娩，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素預防新生兒呼吸窘迫綜合征〔43,67.70-74〕。然而，英國皇家婦產(chǎn)科學會(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)推薦最大胎齡至妊娠35+6周前進行糖皮質(zhì)激素預防〔67〕。盡管有此推薦，但值得注意的是，尚未進行隨機試驗以確定糖皮質(zhì)激素對早產(chǎn)兒的益處是否也適用于生長受限的早產(chǎn)兒。在這些胎兒中，較小的胎盤減少了糖皮質(zhì)激素的代謝，并且內(nèi)源性腎上腺糖皮質(zhì)激素水平已經(jīng)很高，這可能會進一步損害胎兒腦白質(zhì)和髓鞘形成〔75〕。在臍動脈舒張末期血流缺失或反向的胎兒中，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間需要加強日常監(jiān)測〔76〕。硫酸鎂預防問：胎兒生長受限患者也需要應(yīng)用硫酸鎂進行胎兒神經(jīng)保護治療嗎？答：有很好的證據(jù)表明硫酸鎂對早產(chǎn)胎兒神經(jīng)保護的有效性，然而，其最小的確切有效胎齡閾值仍不清楚〔77〕。許多指南和研究推薦使用硫酸鎂對生長受限胎兒進行神經(jīng)保護，盡管推薦的開始胎齡各不相同，如妊娠＜32~33周〔73〕、＜32周〔70,72〕、＜30周〔78〕或＜29周〔79〕。由于缺乏強有力的證據(jù)支持可以在各國統(tǒng)一應(yīng)用硫酸鎂預防的最佳胎齡，我們建議參考當?shù)鼗蚋鱾€國家的指南。分娩時機和方式問：對早發(fā)型胎兒生長受限的新生兒結(jié)局產(chǎn)生不利影響的主要量化參數(shù)是什么？答：一項大型前瞻性國際多中心研究提供了證據(jù)，證明早產(chǎn)胎齡和低出生體重是對早發(fā)型胎兒生長受限的新生兒結(jié)局產(chǎn)生不利影響的主要量化參數(shù)〔55〕。事實上，對于極端早產(chǎn)兒（＜27周）和極低出生體重兒（＜6克），每延長妊娠一天可將新生兒存活率提高2%。妊娠27周后，靜脈導管多普勒參數(shù)成為新生兒預后的主要預測指標〔55〕。問：早發(fā)型胎兒生長受限的最佳分娩時機是何時？基于何種證據(jù)？答：首個關(guān)于胎兒生長受限分娩時機的隨機對照試驗是生長受限干預試驗（GRIT）〔80,81〕。當臨床醫(yī)生不確定受損胎兒的最佳分娩時機時，該研究評估了即刻分娩與期待管理的效果。期待管理組的中位分娩時間為4.9天，而即刻分娩組為0.9天，兩組在2歲或?qū)W齡時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒有顯著差異〔82〕。TRUFFLE研究是關(guān)于早發(fā)型胎兒生長受限分娩時機的最大型隨機試驗，基于三個隨機組：早期靜脈導管多普勒改變（搏動指數(shù)〉第95百分位數(shù)）、晚期靜脈導管多普勒改變（a波位于或低于基線）和電腦化的胎心監(jiān)護圖上的胎心率短期變異降低（妊娠29周前＜3.5ms，之后＜4.0ms）〔83〕。此外，在所有三組中，安全保障標準被應(yīng)用為分娩的絕對適應(yīng)證，在所有三組中表現(xiàn)為自發(fā)反復的持續(xù)無誘因的胎心減速，或在靜脈導管組，妊娠26+0~28+6周時胎心率短期變異＜2.6ms，在妊娠29+0~31+6周時胎心率短期變異＜3.0ms。如果妊娠30周后發(fā)生臍動脈-舒張末期血流反向或妊娠32周后臍動脈舒張末期血流缺失，建議終止妊娠。總的來說，TRUFFLE研究提供的證據(jù)表明，基于靜脈導管多普勒檢查聯(lián)合電腦化的胎心監(jiān)護圖安全保障標準的分娩時機可以改善存活嬰兒遠期（2歲）神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。電腦化的胎心監(jiān)護圖的胎心率短期變異“安全保障”故意設(shè)置在低于兩個靜脈導管隨機組的水平。圖1顯示了TRUFFLE研究推薦的監(jiān)測和管理早發(fā)型胎兒生長受限妊娠的方案〔66〕。盡管TRUFFLE研究的數(shù)據(jù)顯示，在無神經(jīng)損傷的嬰兒存活率方面（82%的兒童）優(yōu)于期待值，但研究開始時的胎齡、分娩胎齡和出生體重與不良結(jié)局密切相關(guān)。必須強調(diào)的是，只有聯(lián)合使用靜脈導管多普勒檢查和電腦化的胎心監(jiān)護圖的監(jiān)測方案和分娩決策標準，才能復制與TRUFFLE試驗相似的結(jié)果。如果沒有或不使用電腦化的胎心監(jiān)護圖，分娩時機應(yīng)基于多普勒測量指數(shù)（主要是妊娠30周前的靜脈導管）聯(lián)合傳統(tǒng)的胎心監(jiān)護圖評估或生物物理評分。出現(xiàn)復發(fā)