兒童自身免疫性肝炎的診治

2022兒童自身免疫性肝炎的診治（全文）摘要兒童自身免疫性肝炎（AIH）發(fā)病率低于成人，但兒童肝臟更易受到感染或藥物等因素所致?lián)p傷，使其診斷更加困難，在長期免疫抑制治療中需考慮對其生長發(fā)育的影響，存在更多不確定性。文章參照最新國內(nèi)外相關(guān)指南，結(jié)合臨床實踐，討論兒童AIH診斷和治療過程中的難點問題，并提出相關(guān)思考或建議。關(guān)鍵詞自身免疫性肝炎；感染；藥物；兒童自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）是一種免疫介導的炎癥性肝病，可發(fā)生于任何年齡段，女性多見；其病因未明，可能與遺傳、免疫及環(huán)境等多種因素相關(guān)；其疾病譜差異較大，從無癥狀，到嚴重肝病或急性肝衰竭，故對于所有急性或慢性肝炎都應該考慮到本?。黄洳涣碱A后為肝硬化或肝衰竭，或需接受肝移植。然而，AIH尚缺乏有確診意義的指標用于確定診斷，因病因不明，主要采用免疫抑制療法，需長期用藥，可發(fā)生嚴重不良作用，且療效變異度大，停藥后復發(fā)率高。兒童處于生長發(fā)育階段，肝臟功能和免疫系統(tǒng)都在發(fā)育成熟之中，兒童AIH發(fā)病率低于成人，但兒童肝臟更易受到各種感染、藥物、中毒、缺血缺氧等諸多因素的損傷，這使得兒童AIH的診斷更加困難，在免疫抑制劑治療中需考慮其對兒童生長發(fā)育的影響，可能存在更多不確定性。本文主要討論兒童AIH診斷和治療過程中的難點問題，并提出相關(guān)思考或建議。1兒童AIH診斷難點AIH診斷標準AIH具備一組特征性臨床表現(xiàn)。典型病例的診斷包括以下4個診斷要點［1］。1.1.1肝組織學異常AIH肝組織病理改變并無特異性，主要表現(xiàn)有:（1）淋巴漿細胞性界面性肝炎，匯管區(qū)有淋巴漿細胞浸潤，并形成界面性肝炎，累及＞50%的匯管區(qū)周長；（2）匯管區(qū)炎性浸潤以漿細胞占優(yōu)勢；（3）中央靜脈周圍炎；（4）細胞穿入現(xiàn)象，如淋巴細胞穿入肝細胞質(zhì)內(nèi)；（5）肝細胞玫瑰花結(jié)形成。1.1.2血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG異常包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及血清IgG水平增高。1.1.3特異性自身抗體可存在1個或多個特異性自身抗體。1.1.4排除排除其他類似疾病包括藥物性肝炎、病毒性肝炎及遺傳代謝性肝炎等。AIH臨床分型主要根據(jù)特定的自身抗體來進行臨床分型。對于兒童病例而言，分型有助于治療管理和預測其預后。1.2.11型AIH存在抗核抗體（antinuclearantibodiesANA）和（或）抗平滑肌抗體（anti-smoothmuscleantibodies，ASMA）。為兒童常見類型；多表現(xiàn)為慢性肝??；急性嚴重肝病僅占2%?6%;肝硬化＜33%;可伴同其他自身免疫病或與原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)重疊綜合征；停藥后有可能不復發(fā)。2型AIH存在抗肝腎微粒體1型(anti-liverkidneymicrosome-1,LKM-1)抗體，而ANA和ASMA通常陰性。為兒童少見類型；急性起病高達40%;可發(fā)生急性肝衰竭；罕見重疊綜合征和肝硬化；通常需要長期免疫抑制治療；罕見停藥后不復發(fā)病例。1.2.3血清陰性AIH具有AIH其他特點，但ANA、ASMA及LKM-1抗體陰性。對于這類患者，應積極尋找其他自身抗體。如1型AIH可存在抗肌動蛋白(anti-acti)抗體、抗可溶性肝抗原(solubleliverantigenSLA)抗體、非典型p-ANCA或抗線粒體抗體(antimitochondrialantibodies,AMA)。2型AIH可存在抗肝細胞溶質(zhì)抗原-1型(anti-livercytosol-1,LC-1)或抗肝腎微粒體3型(anti-liverkidneymicrosome-3,LKM-3)抗體。1.3非典型病例的診斷難點1.3.1血清陰性AIH需獲得AIH肝組織病理學證據(jù)支持。如果肝組織病理改變也不典型，則診斷更為困難，只能依據(jù)臨床特點和排除其他肝病及觀察激素治療反應與撤除激素后是否復發(fā)或利用AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)或國際AIH小組的AIH簡化診斷標準等策略進行綜合評價后加以判斷［2］。1.3.2重疊綜合征包括與PSC或原發(fā)性膽汁性膽管炎(primarybiliarycholangitisPBC)重疊。兒童可見AIH-PSC重疊綜合征，又稱自身免疫性硬化性膽管炎（autoimmunesclerosingcholangitis,ASC），常見于AIH合并潰瘍性結(jié)腸炎（約20%）患者，其診斷標準為：具備AIH典型特征、AMA陰性及內(nèi)鏡造影或磁共振膽管成像或組織學有硬化性膽管炎證據(jù)。1.3.3排除其他類似疾病即需與其他肝病相鑒別。1.3.3.1藥物性肝病包括固有型和特異質(zhì)型二種類型。固有型的致病機制主要與肝酶作用和溶細胞性壞死相關(guān)，而特異質(zhì)型的致病機制為異常免疫反應（涉及固有免疫和適應性免疫激活和各型變態(tài)反應），故其無論是臨床表現(xiàn)，還是肝組織病理改變，都與AIH有相似之處，例如，出現(xiàn)血清自身抗體如ANA陽性和（或）IgG水平增高，肝組織可見匯管區(qū)炎癥和界面性肝炎，又稱AIH樣藥物性肝病，臨床上與AIH的鑒別十分困難［3］。推薦如下鑒別診斷要點：（1）追溯藥物暴露史。這是非常重要的鑒別要點，需仔細詢問和查找。兒童肝臟代謝和解毒功能發(fā)育不成熟，易發(fā)生藥物性肝損傷，即使所用藥物并未達到中毒劑量，如果存在相關(guān)藥物暴露史，當優(yōu)先考慮之。（2）肝組織病理改變。匯管區(qū)可見中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，雖然也可有漿細胞浸潤，但難以占優(yōu)勢；界面性肝炎通常為輕度甚或中度，但不會＞50%匯管區(qū)周長（重度）。（3）對激素治療有效，肝病可獲緩解，但減量停藥后病情通常不再反復。（4）動態(tài)監(jiān)測，可觀察到血清自身抗體滴度和IgG水平逐漸降低至轉(zhuǎn)陰或恢復正常。1.3.3.2感染中毒性肝病主要見于重癥感染。兒童肝臟代謝和解毒功能發(fā)育不成熟，尤其是嬰幼兒，無論是全身性感染，還是器官感染，都易并發(fā)肝損傷，常表現(xiàn)為肝酶增高和白蛋白水平降低，甚至出現(xiàn)黃疸或急性嚴重肝損傷，但通常不會出現(xiàn)自身抗體陽性和血清IgG水平增高，加之有感染性疾?。ǔＴ诩膊O期發(fā)生）的基礎(chǔ)，一般較易識別。1.3.3.3病毒性肝炎部分慢性病毒性肝炎患者可出現(xiàn)自身抗體陽性和血清IgG水平增高。應分為2種情況。（1）在肝炎病毒如乙肝病毒感染基礎(chǔ)上發(fā)生AIH:常見肝炎病情突然加重，肝活檢可見典型AIH病理改變;（2）為慢性病毒性肝炎的表現(xiàn)：臨床并無肝病加重征象，肝活檢也無AIH的病理學改變。1.3.3.4其他自身免疫性疾病主要是累及多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），患者通常具備AIH臨床特征，但肝臟只是受累器官之一，還存在SLE其他證據(jù)，此時，應優(yōu)先診斷SLE（因其免疫抑制治療方案和強度不同于AIH）；或者AIH是SLE早期表現(xiàn)（也可認為是AIH轉(zhuǎn)變?yōu)镾LE），筆者接診過此類患者，回顧性分析發(fā)現(xiàn)患兒確診時肝脾大明顯伴有貧血，按AIH治療后血生化復常，肝脾恢復正常，但貧血反復，間隔3年余后出現(xiàn)面部蝶形紅斑和腎損傷等而被確診為SLE。1.3.3.5遺傳代謝性肝病通常表現(xiàn)為慢性肝病或急性發(fā)作肝病危象。如果存在嚴重肝纖維化，可出現(xiàn)類似AIH表現(xiàn)。筆者接診過1例學齡兒童，以腹痛就診時發(fā)現(xiàn)肝酶和球蛋白水平增高，進一步檢查可見血清IgG增高、ANA陽性和抗SLA弱陽性，肝彈力圖E值高達46,但肝組織病理學并不支持AIH，基因檢查發(fā)現(xiàn)CFTR基因復合雜合致病性突變而確診為囊性纖維化。1.3.4關(guān)于診斷性評分系統(tǒng)的應用美國肝病研究學會推薦，僅用于支持挑戰(zhàn)性病例（非典型病例）的臨床判定和臨床隊列研究中定義AIH病例［1］。2兒童AIH的治療難點2.1治療前準備（1）需做巰基嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性或巰嘌吟（6-MP）類藥物相關(guān)基因（包括TPMT）檢測，以避免因TPMT活性缺乏而發(fā)生嚴重骨髓抑制的風險。（2）完成疫苗接種，尤其是甲肝疫苗和乙肝疫苗，建議選擇亞單位疫苗和滅活疫苗。（3）基線骨密度和血清25羥-維生素D測定。（4）與患者和監(jiān)護人充分溝通，主動查明和解決長期藥物治療依從性的潛在障礙，并在治療后監(jiān)測之。一線聯(lián)合治療首選激素（潑尼松或甲潑尼龍或布地奈德）和硫唑嘌吟（AZA）聯(lián)合治療［1］。應注意以下幾點。（1）單用潑尼松：僅適用于預計治療期短于6個月者（如疑似AIH樣藥物性肝?。┗蛴蠥ZA禁忌證（已知不耐受或TPMT缺如）。（2）肝硬化：不使用布地奈德；失代償性者不使用AZA。（3）急性嚴重AIH:應先單用潑尼松或潑尼松龍治療1?2周，如果生化指標未改善或臨床惡化，應做肝移植評估。（4）急性肝衰竭：應直接進行肝移植評估。（5）AZA不耐受及處理策略：兒童病例胃腸反應少見，筆者見到AZA誘發(fā)鏡下血尿，采取換用等量6-MP的策略可消除上述不良反應并獲得良好療效。（6）—線治療無效：應重新評價其AIH診斷的準確性和藥物依從性。應排查AIH-PSC重疊綜合征（通常對一線治療反應不佳）。（7）伴有慢性病毒性肝炎：應同時啟動抗病毒治療。2.3二線替代治療用于一線治療失敗、治療部分反應和藥物不耐受者?？勺们檫x用（1）6-MP:首選。（2）霉酚酸酯（MMF）：一項系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，MMF聯(lián)合潑尼龍治療在生化正常化及肝組織學緩解率方面優(yōu)于AZA聯(lián)合療法［4］。（3）他克莫司（TAC）:可獲得生化緩解率達75%以上［5］。需先評價TAC代謝基因類型，并監(jiān)測血清谷濃度。（4）環(huán)孢霉素A（CsA）:適用于有糖尿病的患者。（5）免疫制劑：如腫瘤壞死因子（TNF）-a單抗（本身可引起藥物相關(guān)性AIH樣肝損傷）或CD20單抗［1］。2.4隨訪管理和停藥指征AIH通常需要長期免疫抑制治療，故需做好隨訪管理。根據(jù)其血生化指標和體征來評價療效和逐漸減量，以維持生化緩解的最小劑量為佳，最終可停用激素僅保留AZA。當血清肝酶和IgG水平穩(wěn)定正常達2年以上時可考慮停藥。兒童滿足停藥指征者的復發(fā)率高達80%（成人46%），而肝組織恢復正常者的復發(fā)風險可降至28%，故兒童病例強烈建議停藥前行肝活檢，以確保肝臟炎癥緩解［1］。激素抵抗型患者中，約21%