中國尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南

2022中國尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南摘要尿素循環(huán)障礙是一組致殘率高、致死率高的遺傳代謝性疾病。為提高我國相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)生對該病的診療管理水平，特制訂“中國尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南”，基于當(dāng)前可獲得的臨床證據(jù)，針對尿素循環(huán)障礙診斷、治療和管理相關(guān)12個(gè)臨床問題提供了對應(yīng)參考意見。尿素循環(huán)障礙(ureacycledisorders，UCD)是指因參與尿素循環(huán)的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷，導(dǎo)致氨基酸分解代謝產(chǎn)生的氨不能通過尿素循環(huán)形成尿素排出體外，引起血氨升高為特征的一組遺傳代謝病，代謝通路見圖1。國外報(bào)道UCD新生兒的發(fā)病率約為1/350，致殘率高、病死率高。不同亞型包括鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD)、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥(N-acetylglutamatesynthasedeficiency，NAGSD)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥(carbamoylphosphatesynthetase1deficiency，CPS1D)、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥(argininosuccinatesynthetasedeficiencyASSD)、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinatelyasedeficiencyASLD)、精氨酸酶1缺乏癥(arginase1deficiency，ARG1D)、高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征(hyperornithinaemia-hyperammonaemiahomocitrullinuriasyndrome,HHHS）和希特林蛋白缺乏癥（Citrindeficienc；yCitrinD）o各亞型發(fā)病率存在差異，以高氨血癥為特征性表現(xiàn)的亞型中OTCD最常見，發(fā)病率為1/800~1/5650o高血氨會對UCD患者神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆損傷，發(fā)病年齡越早、高血氨持續(xù)時(shí)間越長、血氨峰值越高，腦損傷越嚴(yán)重。盡早診斷和治療以及高氨血癥的快速控制對改善患者預(yù)后具有重要意義。歐洲于2019年更新了《尿素循環(huán)障礙診斷和管理指南》，鑒于近5年國內(nèi)外含有亞洲人群大樣本的注冊登記研究在內(nèi)的160余篇新臨床證據(jù)發(fā)表，結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)對UCD規(guī)范診療的迫切需求，中國罕見病聯(lián)盟聯(lián)合其他多個(gè)學(xué)會的36位相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫ā爸袊蛩匮h(huán)障礙診斷治療和管理指南”（以下簡稱“本指南”），以期為UCD的規(guī)范化管理提供參考。一、指南制定方法本指南的制定嚴(yán)格遵循“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊”以及“中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）”，本指南的報(bào)告和撰寫參考衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目，本指南已在國際實(shí)踐指南注冊平臺進(jìn)行注冊（IPGRP-2021CN295），計(jì)劃書可聯(lián)系該平臺獲取。指南制訂工作組組建：成立了包括遺傳代謝科、兒科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科、移植科等多學(xué)科專家在內(nèi)的指南制訂工作組，包括指導(dǎo)委員會、編寫小組和外審委員會。資金來源及作用：除國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目基金外，本指南制定得到非營利組織中國罕見病聯(lián)盟的資金支持，用以承擔(dān)制訂過程中的科研費(fèi)、材料費(fèi)及項(xiàng)目組織實(shí)施等費(fèi)用。指南使用者與目標(biāo)人群：本指南供遺傳代謝科、兒科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科、移植科、遺傳咨詢科、營養(yǎng)科、感染科等專業(yè)人員使用，推薦意見的目標(biāo)人群為UCD患者。臨床問題的遴選和確定：經(jīng)系統(tǒng)檢索UCD相關(guān)領(lǐng)域已發(fā)表的臨床指南和臨床研究，通過問卷調(diào)研和專家討論會，歷時(shí)4個(gè)月最終遴選出擬解決的12個(gè)臨床問題。證據(jù)檢索、評價(jià)與分級：主要檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫，納入系統(tǒng)評價(jià)、隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究等類型的證據(jù)，相關(guān)臨床證據(jù)檢索截止日期為2021年10月8日。使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具、診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評價(jià)工具等對相應(yīng)類型的原始研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，使用“推薦分級的評估、制定與評價(jià)(recommendationsassessment，developmentandevaluationworkinggroup，GRADE)”方法對證據(jù)質(zhì)量等級和推薦強(qiáng)度進(jìn)行評級。推薦意見的形成：專家組基于提供的證據(jù)匯總表擬定了推薦意見，經(jīng)過名義群體法和3輪面對面專家小組會達(dá)成共識，對于12個(gè)臨床問題，最終形成12條推薦意見。二、UCD的診斷臨床問題1：如何盡早識別UCD?推薦意見1：在任何年齡出現(xiàn)急性或間歇發(fā)作性神經(jīng)功能異常、精神癥狀、急性肝功能衰竭、疑似中毒或新生兒敗血癥，需鑒別UCD（1B）。在任何年齡出現(xiàn)不明原因的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、精神行為異常、肝腫大、肝功能損傷等慢性期表現(xiàn)時(shí)，需鑒別UCD（1C）。患者可在任何年齡發(fā)病，以高氨血癥為主要特征，新生兒期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及任何年齡的急性腦病癥狀均應(yīng)懷疑UCD?；颊叱Ｓ卸嘞到y(tǒng)受累，以腦和肝損傷為主，不同亞型也有其特征性表現(xiàn)。病程可為漸進(jìn)性或間歇性，多種因素可誘發(fā)急性發(fā)病。急性期癥狀包括（1）神經(jīng)系統(tǒng)：意識改變、運(yùn)動(dòng)失能、癲癇發(fā)作、短暫視覺損失；（2）消化系統(tǒng)：厭食、嘔吐、肝衰竭、凝血功能障礙；（3）精神行為：幻覺、偏執(zhí)、躁狂、情緒或個(gè)性改變、產(chǎn)后精神異常；（4）多器官衰竭：腦、肝、腎等多臟器衰竭；（5）外周循環(huán)衰竭：四肢末梢冷、面色發(fā)紺、休克等；（6）新生兒期癥狀：敗血癥樣表現(xiàn)、呼吸窘迫、過度換氣、呼吸性堿中毒、高血壓、體溫過低或過高、肌張力異常。慢性期癥狀包括（1）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、震顫、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、舞蹈病、癱瘓、皮質(zhì)性視力障礙、智力障礙或倒退；（2）消化系統(tǒng)：反復(fù)嘔吐、肝腫大、肝功能損傷、厭食高蛋白質(zhì)食物；（3）精神行為：多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難、認(rèn)知障礙、情緒異常、性格改變、孤獨(dú)癥譜系障礙、精神病樣表現(xiàn)、攻擊或自殘行為；（4）血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、出血或血栓；（5）其他：生長發(fā)育遲緩、皮炎。不同UCD亞型特殊癥狀包括（1）ASLD:頭發(fā)脆性增加、脾腫大；（2）HHHS:凝血功能障礙、痙攣型癱瘓；（3）OTCD:回旋狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮［18,19］；（4）CitrinD：嬰兒膽汁淤積癥；（5）ARG1D:進(jìn)行性痙攣型癱瘓，高氨血癥發(fā)作少見。UCD急性發(fā)作誘發(fā)因素包括（1）特殊時(shí)期：患兒的出生應(yīng)激（從子宮內(nèi)過渡到子宮外生活）、產(chǎn)后分解代謝、全麻手術(shù)；（2）疾?。焊腥?、發(fā)熱、嘔吐、胃腸道出血或內(nèi)出血；（3）異常能量、蛋白攝入和消耗：能量或蛋白質(zhì)攝入量減少（長時(shí)間禁食）、蛋白質(zhì)攝入量增加、長時(shí)間或劇烈地運(yùn)動(dòng)、飲酒；（4）藥物：化療藥物（如L-天門冬酰胺酶或培門冬酶）、大劑量糖皮質(zhì)激素、丙戊酸、托吡酯、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、對乙酰氨基酚、阿司匹林、紅霉素、尼美舒利、呋塞米、氫氯噻嗪等。臨床問題2：需要做哪些檢查診斷UCD?推薦意見2：在出現(xiàn)推薦1描述的癥狀時(shí)，緊急檢測血氨，同時(shí)進(jìn)行血?dú)?、肝功能、血氨基酸、酰基肉堿譜及尿有機(jī)酸分析，對疑似UCD應(yīng)進(jìn)行基因檢測（1B）。血氨檢測是診斷和管理UCD的關(guān)鍵，早發(fā)型UCD新生兒期血氨常明顯升高，部分遲發(fā)型患者血氨水平可正常。任何患者不明原因出現(xiàn)前述急慢性癥狀，應(yīng)進(jìn)行血氨檢測。一旦確診為高氨血癥，應(yīng)緊急行血氨基酸、酰基肉堿譜及尿有機(jī)酸分析，初步區(qū)分UCD亞型，鑒別其他氨基酸、有機(jī)酸及脂肪酸代謝障礙引起的高氨血癥。等待檢查結(jié)果期間應(yīng)對癥治療。對于不明原因死亡患者，建議凍存血液和尿液等樣本以備病因診斷。血氨檢測應(yīng)注意盡可能空腹取樣、避免劇烈運(yùn)動(dòng)后取樣且血樣采集后密封冰上轉(zhuǎn)運(yùn)，應(yīng)盡快（30min內(nèi)）完成檢測?；驒z測是UCD確診重要依據(jù)，也是產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢的關(guān)鍵。若基因測序未檢測出致病變異，可通過多重連接探針擴(kuò)增等技術(shù)檢測。磁共振成像有助于評估UCD患者的腦發(fā)育及腦損傷情況。急性期常見彌漫性腦水腫、基底節(jié)損傷，嚴(yán)重時(shí)有腦疝及腦梗死。慢性高氨血癥常有脫髓鞘病變和腦萎縮。ARG1D、HHHS中部分患者表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦萎縮。腦磁共振波譜分析谷氨酰胺水平升高有助于發(fā)現(xiàn)輕型患者的腦損傷。該病無特征性影像學(xué)改變，檢查陰性時(shí)不能排除UCD。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、肝功能、凝血功能、血電解質(zhì)、肝臟超聲、腦電圖等檢查有助于評估患者的營養(yǎng)狀況、肝及腦損傷情況。三、UCD的治療臨床問題3：如何進(jìn)行UCD急性期的營養(yǎng)和藥物管理？推薦意見3：(1)蛋白質(zhì)：立即停止蛋白質(zhì)攝入，應(yīng)在停止24~48h后開始補(bǔ)充必需氨基酸(essentialaminoacidEAA)0.5g/(kgd),可根據(jù)血氨變化每天增加0.5g/kg至慢性期推薦量；(2)葡萄糖：排除CitrinD后，立即給予高濃度葡萄糖及適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)以促進(jìn)合成代謝，血糖目標(biāo)范圍為6.6~11.0mmol/L，若血糖過高可給予胰島素；(3)脂肪：排除線粒體脂肪酸氧化障礙后，可給予脂肪乳劑0.5~2.0g/(kgd);保證總熱量60~1kcal/(kgd)[251~419kJ/(kgd)](1B)。(4)除ARG1D外，精氨酸可作為急性高氨血癥一線治療藥物(1C)。N-氨甲酰谷氨酸可作為NAGSD的一線治療藥物，也可用于原因不明的急性高氨血癥(1B)。急性期營養(yǎng)管理需暫時(shí)減少蛋白質(zhì)攝入，排除Citrin。后開始靜脈注射高濃度葡萄糖和適量電解質(zhì)，提供足夠能量促進(jìn)合成代謝，保證每日營養(yǎng)物質(zhì)的安全攝入量，避免內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解代謝。避免使用白蛋白增加蛋白負(fù)荷[28L盡量通過腸內(nèi)途徑補(bǔ)充營養(yǎng)物，無法經(jīng)喂養(yǎng)者可選擇鼻飼喂養(yǎng)等方案，能量攝入量應(yīng)為27年世界糧農(nóng)組織(FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsFAO)、世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO）及聯(lián)合國大學(xué)（UnitedNationsUniversityUNU）制定的相應(yīng)年齡安全攝入量的120%，以促進(jìn)合成代謝（圖2）。立即開始降氨藥物治療（在無嚴(yán)重嘔吐時(shí)盡早開始服氮清除劑）；對于高血氨危象者，應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至?？七M(jìn)行治療?？筛鶕?jù)患者的血氨水平參考圖2選擇相應(yīng)處置措施及后續(xù)治療。UCD治療藥物主要作用機(jī)制包括：（1）通過補(bǔ)充底物或激活尿素循環(huán)代謝中的酶使氨通過尿素循環(huán)排泄，如精氨酸、瓜氨酸、N-氨甲酰谷氨酸；（2）通過旁路代謝清除氮，如氮清除劑苯甲酸鈉、苯丁酸甘油酯、苯丁酸鈉等。苯甲酸鈉與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸鹽，苯丁酸甘油酯和苯丁酸鈉代謝為苯乙酸與谷氨酰胺結(jié)合為苯乙酰谷氨酰胺，從尿液中排出。臨床問題4：什么情況下應(yīng)立即進(jìn)行血液凈化治療？推薦意見4：＜18歲血氨水平＞5^mol/L和XL8歲血氨水平＞2^mol/L伴有急性高氨血癥癥狀者（1B）。＜18歲血氨水平251~5^mol/L并伴有意識障礙和生命體征不穩(wěn)定者（1C）。＜18歲同時(shí)伴有重度急性腦病者，即使血氨水平150~250pmol/L，藥物治療3~6h無明顯改善，也應(yīng)啟動(dòng)治療（1C）。按照患者和醫(yī)院實(shí)際情況制定具體透析治療方案（1C）。血液凈化是UCD急性代謝失代償期藥物和飲食管理降氨無效及急救的重要手段。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)實(shí)際條件選擇血液凈化方案。不同年齡UCD患者對高氨血癥的耐受情況不同，成人UCD血氨水平＞2pmol/L時(shí)，腦水腫風(fēng)險(xiǎn)高于55%,若同時(shí)伴有神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)急性癥狀，應(yīng)在確診前或轉(zhuǎn)診至?？浦委熤行那翱焖賳?dòng)血液透析治療?？筛鶕?jù)血氨水平參考啟動(dòng)血液凈化治療，推薦進(jìn)行透析治療的血氨水平閾值僅作為一般指導(dǎo)。臨床問題5:UCD血氨及氨基酸應(yīng)長期管理在什么范圍？推薦意見5:血氨及氨基酸長期管理目標(biāo)為血氨＜80pmol/L，血谷氨酰胺＜10unol/L，精氨酸、EAA均在正常范圍內(nèi)（1A）。谷氨酰胺蓄積引起的腦滲透壓調(diào)節(jié)受損和谷氨酸蓄積導(dǎo)致的神經(jīng)興奮毒性及能量缺乏是高氨血癥急慢性神經(jīng)損傷的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)UCD患者生長障礙與支鏈氨基酸（branched-chainaminoacid，BCAA）水平呈負(fù)相關(guān)，天然蛋白耐受不佳或苯丁酸鈉治療均可能增加EAA或BCAA缺乏風(fēng)險(xiǎn)。臨床問題6:UCD飲食管理方案是什么？推薦意見6:建議按照27年FAO、WHO和UNU推薦蛋白和能量安全攝入量進(jìn)行飲食管理（1A）。新生兒階段可給予母乳或不含蛋白的UCD配方，斷奶階段逐步添加低蛋白食物。兒童患者應(yīng)在保障生長發(fā)育的基礎(chǔ)上最大限度減少蛋白質(zhì)攝入。根據(jù)不同年齡蛋白和能量需求與血氨水平定期調(diào)整飲食管理方案。部分遲發(fā)型患者偏好低蛋白飲食，可能導(dǎo)致維生素D、維生素B12和鐵、鈣等微量元素缺乏，需注意補(bǔ)充。因乙醇攝入會引起肝臟損傷和血氨升高，患者應(yīng)盡量避免飲酒。無法經(jīng)攝入食物者需鼻胃管喂養(yǎng)保障能量供應(yīng)。臨床問題7：如何進(jìn)行UCD慢性期的藥物治療？推薦意見7：除ARG1D禁用精氨酸，ASSD、ASLD禁用瓜氨酸外，所有UCD應(yīng)補(bǔ)充精氨酸和（或）瓜氨酸，并監(jiān)測血精氨酸水平（1B）。低蛋白飲食及補(bǔ)充精氨酸和（或）瓜氨酸后仍無法將血氨水平控制在理想范圍的患者，建議選擇氮清除劑（苯丁酸甘油酯、苯丁酸鈉、苯甲酸鈉等）治療（1B）。穩(wěn)定期的NAGSD患者選擇N-氨甲酰谷氨酸單藥治療（1A）。血BCAA水平低于正常參考范圍下限時(shí)，建議增加膳食中天然優(yōu)質(zhì)蛋白比例和量，同時(shí)根據(jù)血氨水平調(diào)整藥物及其劑量（專家意見）。氮清除劑長期治療可將血氨和谷氨酰胺水平控制至理想范圍，并減少高血氨危象發(fā)生。苯甲酸鈉、苯丁酸鈉因感較差可能影響治療依從性，無色無味的苯丁酸甘油酯可解決此問題，平穩(wěn)控制代謝。臨床問題8：UCD患者隨訪中需要關(guān)注哪些問題？推薦意見8：所有年齡段患者除常規(guī)監(jiān)測血氨外，定期進(jìn)行血氨基酸譜、血常規(guī)、肝功能、凝血功能、尿有機(jī)酸等檢測評估患者代謝和營養(yǎng)情況（1B）。對UCD患兒定期評估生長發(fā)育，對所有患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估；按需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟影像學(xué)檢查（1B）。注意合并疾病、妊娠和哺乳期、疫苗接種、圍手術(shù)期等特殊情況下患者的管理（專家意見）。慢性肝損傷評估除監(jiān)測血液生化指標(biāo)外，需結(jié)合B超等影像學(xué)檢查綜合評估肝損傷情況。感染、發(fā)熱、嘔吐等引起能量和蛋白攝入不足時(shí)易發(fā)生分解代謝增強(qiáng)，使血氨升高，故需注意監(jiān)測血氨和補(bǔ)充能量攝入。無接種禁忌且代謝穩(wěn)定的UCD患兒應(yīng)按照推薦的時(shí)間表接種所有疫苗，并在接種疫苗后的幾天內(nèi)監(jiān)測血氨水平。UCD患者盡量在代謝穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行擇期手術(shù)，若圍手術(shù)期發(fā)生急性代謝失代償，可參考急性期治療流程進(jìn)行管理。UCD患者妊娠期癥狀可表現(xiàn)為精神行為異常，常伴有頭痛和（或）胃腸道癥狀，需與非典型抑郁癥、急性精神病或精神分裂癥等鑒別，可能被誤診為產(chǎn)后精神病。如有上述癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行血氨檢測鑒別UCD。分娩期間尤其是分娩前后5d頻繁血氨監(jiān)測非常重要。妊娠和哺乳期患者需滿足特殊的營養(yǎng)需求。妊娠UCD患者常需繼續(xù)氮清除劑治療以避免高氨血癥，鑒于其作用機(jī)制建議使用苯甲酸鈉。因尚無妊娠期使用氮清除劑相關(guān)安全性事件報(bào)告和足夠的證據(jù)評價(jià)妊娠期間氮清除劑治療后的胎兒結(jié)局，其生殖毒性和發(fā)育毒性尚不明確。臨床問題9:哪些UCD患者可進(jìn)行肝移植治療?推薦意見9：規(guī)范治療下未達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)、生活質(zhì)量差，無嚴(yán)重神經(jīng)損傷的患者，應(yīng)盡量在代謝狀態(tài)穩(wěn)定下進(jìn)行肝移植（1A）。曾有過嚴(yán)重高氨血癥發(fā)作的早發(fā)型患者，建議盡早進(jìn)行肝移植以提高患者生存率和避免腦損傷。對于考慮進(jìn)行肝移植患者，在＞3月齡且體重超過5kg時(shí)，盡早在1歲以內(nèi)進(jìn)行肝移植對患者更為有利（1A）。肝移植是UCD的重要治療手段，移植后患者不再需要飲食管理和降氨藥物治療。早期肝移植有助于早發(fā)型患兒預(yù)防遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但無法改善已發(fā)生的神經(jīng)功能損傷。目前發(fā)現(xiàn)UCD患者肝移植后生存率更高，親屬活體肝和已故捐獻(xiàn)者肝均可作為肝源。有癥狀的OTCD雜合子不能作為活體肝移植供體。是否進(jìn)行肝移植需要個(gè)體化的決策過程。四、UCD疾病預(yù)防一一新生兒篩查、產(chǎn)前診斷臨床問題10:哪些UCD亞型建議進(jìn)行新生兒篩查？推薦意見10：對ASSD、ASLD、ARG1D、CitrinD進(jìn)行新生兒篩查（1A）。持續(xù)改進(jìn)UCD篩查方法，盡可能對OTCD、CPS1D等近端UCD進(jìn)行新生兒篩查（1C）。盡早診斷和治療有助于改善UCD患者預(yù)后。雖部分早發(fā)型患者在新生兒篩查結(jié)果報(bào)告之前已發(fā)病，新生兒篩查和早期干預(yù)仍可降低首次高氨血癥發(fā)作嚴(yán)重程度，也有助于預(yù)防遲發(fā)型患者慢性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥?；诖?lián)質(zhì)譜法進(jìn)行血氨基酸分析主要篩查遠(yuǎn)端UCD，對近端UCD敏感性不足。部分Citrin?；颊咭虿裳獣r(shí)間早于特異性氨基酸升高時(shí)間，可能導(dǎo)致假陰性。在常規(guī)串聯(lián)質(zhì)譜法篩查基礎(chǔ)上聯(lián)合Region4Stork分析工具或增加谷氨酰胺/谷氨酸或增加乳清酸測定均可提高近端UCD篩查效率。串聯(lián)質(zhì)譜法聯(lián)合基因篩查將顯著改善UCD篩查的敏感性和特異性。新生兒篩查陽性者應(yīng)立即召回完善相關(guān)檢查，由?？漆t(yī)師評估盡早明確診斷。對血氨升高及確診患兒應(yīng)按需及時(shí)啟動(dòng)治療及定期隨訪，并告知高氨血癥的可能誘發(fā)因素以預(yù)防急性高氨血癥發(fā)生。急性期和慢性期治療管理具體方案可參考前述相關(guān)內(nèi)容。臨床問題11:應(yīng)使用什么方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷？推薦意見11:首選基因檢測作為所有UCD的產(chǎn)前診斷方法。羊水中瓜氨酸和精氨酰琥珀酸的測定可用于ASSD和ASLD的產(chǎn)前診斷參考（1A）。應(yīng)對先證者家系成員進(jìn)行遺傳咨詢、高危篩查和產(chǎn)前診斷。除CitrinD外，其他亞型UCD均建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。對已明確致病基因變異位點(diǎn)的家庭，于妊娠10~13周采集絨毛或妊娠16~22周采集羊水細(xì)胞進(jìn)行產(chǎn)前診斷。五、