中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南

2022中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南（最全版）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的自身免疫病。隨著診治水平的提高，SLE患者的存活率已顯著升高，但妊娠仍是SLE患者面臨的重要挑戰(zhàn)之一。加強SLE患者生殖與妊娠管理、規(guī)范SLE患者圍妊娠期監(jiān)測與治療已迫在眉睫。本指南由國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組、中國風濕免疫病相關(guān)生殖及妊娠研究委員會聯(lián)合發(fā)起，以臨床問題為導(dǎo)向，經(jīng)過多輪臨床、方法學(xué)專家論證及遴選，最終形成13條亟待解決的臨床問題，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家意見給出指南推薦意見，旨在提高SLE患者妊娠成功率，降低母嬰病死率。1.SLE患者如何做孕前準備推薦意見1.1：SLE患者應(yīng)在符合妊娠條件且完成孕前咨詢與風險評估后，按計劃備孕（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）盡管隨著診治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但與健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎風險，仍屬于高危妊娠；計劃內(nèi)妊娠、孕前全面細致的風險評估及危險分層是成功妊娠的關(guān)鍵。計劃妊娠的SLE患者妊娠期間疾病復(fù)發(fā)率低，即使出現(xiàn)疾病活動，亦以輕度活動為主，活產(chǎn)率較高，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較低。美國一項多中心前瞻性研究(PROMISSE)隨訪385例病情穩(wěn)定的SLE患者，不良妊娠發(fā)生率為19.0%(95%CI15.2%~23.2%)，胎兒死亡率4%，新生兒死亡率1%，早產(chǎn)率9%；妊娠中期、晚期出現(xiàn)重度狼瘡活動的發(fā)生率分別為2.5%和3.0%。我國一項前瞻性研究隨訪了130例按計劃妊娠的SLE患者，妊娠期間38例(29.2%)出現(xiàn)SLE活動，其中30例(78.9%)輕度活動，5例(13.2%)中度活動，3例(7.9%)重度活動，40例(30.8%，包括28例早產(chǎn))發(fā)生1種或1種以上不良妊娠結(jié)局。所有育齡期SLE患者無論有無生育需求，在計劃妊娠前均應(yīng)采取嚴格的避孕措施，以避免非計劃妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)、工具避孕、服避孕藥及皮下埋植避孕藥等。所有SLE患者均可選擇工具避孕，通常單獨工具避孕達不到嚴格避孕的效果，應(yīng)配合其他避孕措施共同使用。多項SLE相關(guān)血栓風險評估的前瞻性研究顯示，病情穩(wěn)定的SLE患者服用含雌孕激素的復(fù)合服避孕藥并不增加SLE病情復(fù)發(fā)風險，迄今為止，尚無證據(jù)顯示單純含孕激素的避孕藥和IUD能增加SLE病情復(fù)發(fā)的風險。但抗磷脂抗體(APLs)陽性、腎病綜合征及既往有血栓病史的患者不建議服含雌激素成分的避孕藥。推薦意見1.2：有生育需求的SLE患者行孕前咨詢及妊娠風險綜合評估，評估內(nèi)容包括妊娠風險、分析不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素、妊娠期用藥及適當?shù)娜焉镉媱澋?強推薦，低質(zhì)量證據(jù))每一位有生育需求的SLE患者均應(yīng)常規(guī)接受孕前咨詢及妊娠風險評估(表2)。通過全面細致的評估，制訂個體化妊娠監(jiān)測計劃及恰當?shù)念A(yù)防策略，可顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險°PROMISSE研究已證實，SLE妊娠相關(guān)胎兒和孕婦不良事件的主要危險因素包括SLE病情活動或復(fù)燃、既往狼瘡腎炎病史、服大劑量糖皮質(zhì)激素、孕前6個月病情活動及APLs陽性等。SLE患者的妊娠風險評估內(nèi)容除了對所有孕婦均常規(guī)需要了解的內(nèi)容外，亦應(yīng)包括如下內(nèi)容：（1）SLE病情活動度：根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠疾病活動指數(shù)（systemiclupuserythematosuspregnancydiseaseactivityindex，SLEPDAI）和醫(yī)師對病情整體評估（physicianglobalassessment，PGA）評估SLE病情活動度；（2）臟器損害：主要包括狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)、心臟損害、肺動脈高壓、肺間質(zhì)病變、神經(jīng)精神性狼瘡等重要臟器損害。狼瘡腎炎是導(dǎo)致SLE妊娠期并發(fā)癥顯著增加的重要危險因素，孕前應(yīng)行全面評估，包括尿常規(guī)、尿沉渣、24h尿蛋白定量、血清肌酐水平及腎小球濾過率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗體：SLE患者孕前檢查應(yīng)包括抗心磷脂抗體（ACL）、抗02糖蛋白I（02GPI）抗體、狼瘡抗凝物（LAC）、抗SSA抗體和抗SSB抗體等;APLs顯著增加SLE患者早期反復(fù)流產(chǎn)、中晚期胎死宮內(nèi)、子癇前期及子癇、HELLP綜合征等各種病理妊娠風險；抗SSA抗體和抗SSB抗體用于評估妊娠期胎兒發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)異常與傳導(dǎo)阻滯的風險；（5）當前用藥：參考多個風濕免疫患者妊娠期安全用藥指南建議，備孕期間可用的藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司），建議糖皮質(zhì)激素用量小于醋酸潑尼松15mg/d或等效劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素；備孕期間需停用的藥物包括甲氨蝶吟、來氟米特、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、沙利度胺（見推薦意見4）。表2SLE患者孕前咨詢及妊娠風險評估內(nèi)容項目內(nèi)容一般狀況年齡、體重指數(shù)、吸煙與飲酒史合并癥高血壓、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺疾病既往妊娠史需關(guān)注胎兒并發(fā)癥（包括胚胎停育、早期流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、新生兒狼瘡病史）及孕婦并發(fā)癥（妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、HELLP綜合征、SLE復(fù)發(fā)）既往血栓事件包括動靜脈血栓史、心臟瓣膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等SLE疾病活動度包括既往及目前疾病活動度，以及近期有無復(fù)發(fā)及頻率，目前器官損害情況，特別是腎、心、、肺及神經(jīng)系統(tǒng)等常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、尿沉渣、24h尿蛋白總量、心電圖、超聲心動圖血清學(xué)指標抗雙鏈DNA抗體滴度、補體C3、補體C4水平自身抗體狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗02糖蛋白I抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等目前用藥糖皮質(zhì)激素推薦用量為醋酸潑尼松＜15mg/d或等效劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素，可服用免疫抑制劑包括（羥）氯喹、硫唑嘌吟、環(huán)孢素A、他克莫司，備孕期間禁用藥物包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、來氟米特、沙利度胺注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者孕前咨詢的另一項重要內(nèi)容為向SLE患者及其家屬充分告知妊娠的風險及潛在的妊娠相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)個體化風險評估結(jié)果充分告知可能發(fā)生的不良事件，并了解患者及其家屬的需求與期望。推薦意見1.3:病情穩(wěn)定的SLE患者應(yīng)在符合輔助生殖技術(shù)（ART）指征的情況下，考慮使用ART受孕（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議合并APLs陽性的SLE患者，在ART治療的同時接受低分子肝素抗凝和/或小劑量阿司匹林治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）SLE疾病本身通常不影響患者的生育能力，但受孕時年齡較大、藥物暴露、環(huán)境因素及重要器官損害等多種因素導(dǎo)致SLE患者的生育能力衰減。一項系統(tǒng)性評價納入46項研究4704例SLE患者，結(jié)果顯示，接受環(huán)磷酰胺治療及其累積劑量是SLE患者發(fā)生卵巢早衰的獨立危險因素。隨著現(xiàn)代ART的不斷進步和推廣應(yīng)用，低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相關(guān)ART的研究顯示，ART帶給低生育能力的SLE患者成功妊娠的獲益高于風險°ART最常用的操作是體外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransferIVF-ET），SLE患者行ART的適應(yīng)證包括：（1）符合不育癥的診斷標準：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合IVF-ET的指征：配子運輸障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙、男方因素、免疫因素、不明原因。選擇符合ART適應(yīng)證的SLE患者行IVF-ET是相對安全和有效的。一項探討SLE患者接受IVF-ET治療轉(zhuǎn)歸的回顧性研究，納入了37例SLE［包括8例伴有APLs陽性，4例繼發(fā)抗磷脂綜合征（APS），10例原發(fā)性APS患者］女性，接受97次IVF-ET治療，8例在體外受精（IVF）周期內(nèi)或之后發(fā)生并發(fā)癥（8%），4例SLE復(fù)發(fā)，4例發(fā)生血栓栓塞事件。IVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平明顯高于生理狀態(tài)，可能會誘發(fā)SLE活動及增加動靜脈血栓形成的風險，因此建議在IVF期間，對APLs陽性但不滿足26年悉尼修訂APS分類標準的患者使用預(yù)防劑量的低分子肝素治療，對符合APS分類標準的患者建議行治療量的低分子肝素治療，在刺激卵巢時開始使用，取卵前24h~36h停用，取卵后繼續(xù)使用。若未發(fā)生妊娠，抗凝治療一直持續(xù)至血清雌二醇水平恢復(fù)或接近生理狀態(tài)。2.SLE患者如何選擇妊娠時機推薦意見2：SLE患者在同時滿足下述條件時方可考慮妊娠：SLE病情穩(wěn)定》6個月、服潑尼松＜15mg/d（或等效劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素）、停用可能致畸藥物（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、來氟米特、雷公藤等）至所需時間、24h尿蛋白定量＜0.5g且無重要臟器損害。不推薦有如下任意情況者妊娠：肺動脈高壓、重度限制性肺疾?。廴缬昧Ψ位盍浚‵VC）<1L］、嚴重心力衰竭、慢性腎衰竭［血肌酐》247pmol/L］、既往嚴重的子癇或子癇前期以及難以控制的HELLP綜合征導(dǎo)致胎兒丟失、既往6個月曾出現(xiàn)SLE病情活動、卒中（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）關(guān)于SLE妊娠的最佳時機、禁忌證目前并無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，主要基于臨床觀察研究結(jié)果與臨床專家共識。SLE患者在妊娠前需維持疾病處于緩解期一定的時間，從而降低妊娠期病情活動的風險。通常SLE病情穩(wěn)定、無臟器功能不全，且藥物劑量穩(wěn)定6個月以上即可妊娠，但最佳穩(wěn)定時長仍存在一些爭議。EULAR建議，根據(jù)SLE患者臟器損害程度等因素決定備孕前需病情穩(wěn)定6~12個月。預(yù)測妊娠不良結(jié)局的最強危險因素是妊娠前6個月內(nèi)SLE病情活動。PROMISSE研究納入了384例SLE妊娠患者，分析妊娠期間及產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)的危險因素顯示，妊娠前病情緩解是避免妊娠期SLE病情活動的重要因素。妊娠前SLE緩解至少6個月的患者，較妊娠前6個月內(nèi)處于疾病活動者，足月分娩率（76.47%比23.08%）和嬰兒活產(chǎn)率（80.39%比30.77%）均明顯升高，發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期/子癇（9.80%比15.38%）風險顯著降低。亦有多項SLE相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究分別證實，妊娠前SLE病情活動使患者在妊娠期間早產(chǎn)（OR=2.75，95%CI1.62~4.92）、子癇前期（OR=4.3，95%CI1.2~15.48）、FGR（OR=2.48，95%CI1.25~4.92）等不良妊娠結(jié)局的風險均顯著增高。但由于不同研究中SLE病情活動的定義略有差別，專家推薦參考PROMISSE研究定義，SLE病情活動主要基于SLEPDAI和PGA判斷。在臨床實踐中，SLE患者出現(xiàn)如下情況中的任何一種情況均提示病情活動：（1）原有臟器損害加重；（2）新發(fā)臟器受損；（3）需要增加糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑劑量和種類控制SLE病情?；顒有岳钳從I炎是預(yù)測不良妊娠結(jié)局的重要指標。妊娠期間出現(xiàn)活動性狼瘡腎炎者，其狼瘡病情惡化、胎兒丟失、子癇前期或子癇、早產(chǎn)、FGR等不良妊娠發(fā)生率均明顯升高。肺動脈高壓（PAH）盡管在SLE患者中發(fā)生率較低，但預(yù)后極差，妊娠期病死率顯著升高。一項系統(tǒng)性評價，納入13項研究272例妊娠合并PAH者，其中結(jié)締組織病相關(guān)PAH17例，孕產(chǎn)婦病死率12%，主要死因為右心衰竭、心源性猝死、肺動脈高壓危象、子癇前期和感染。近年來，盡管對PAH的深入認識及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍在5%~23%，且妊娠期并發(fā)癥多，因此建議合并PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期腎?。勐阅I臟?。–KD）IV~V期］將增加腎功能進一步惡化的風險，有可能導(dǎo)致患者在妊娠期或產(chǎn)后需接受腎臟替代治療。SLE患者合并嚴重肺間質(zhì)病變將導(dǎo)致肺活量顯著降低，當用力肺活量＜1L時發(fā)生妊娠期不良事件顯著增加，基于臨床共識建議，當用力肺活量＜1L時，建議患者避免妊娠或考慮終止妊娠。心力衰竭失代償期顯著增加孕婦死亡風險，英國一項調(diào)查孕產(chǎn)婦死因的研究結(jié)果顯示，心源性因素是最常見死因，占20%。3.如何制訂SLE患者的妊娠期隨訪計劃推薦意見3:SLE患者一旦確定妊娠后，由風濕免疫科、產(chǎn)科等相關(guān)科室醫(yī)師共同根據(jù)患者的個體情況制訂妊娠期隨診計劃，密切監(jiān)測患者病情變化及胎兒生長、發(fā)育情況（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）鑒于SLE患者妊娠期間病情的復(fù)雜多變性，由風濕免疫科醫(yī)師主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作團隊更有利于SLE妊娠管理，增加活產(chǎn)率，降低妊娠丟失率，根據(jù)不良妊娠風險分層制訂個體化隨訪計劃（表3），可顯著降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風險。表3SLE患者妊娠期隨訪計劃表孕周訪視頻次風濕免疫科產(chǎn)科孕4~10周查血常規(guī)、肝腎功能、凝血、補體、甲狀腺功能、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗磷脂抗體譜、尿常規(guī)+沉渣、24h尿蛋白定量、心電圖、超聲心動圖查艾滋病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、剛地弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒。行早孕超聲檢查確認妊娠，建立產(chǎn)科檔案，確認預(yù)產(chǎn)期，測量基線血壓、體重孕1016周SLE妊娠病情評估量表孕11~14周行妊娠期母體血清學(xué)篩查或無創(chuàng)胎兒游離DNA檢測及超聲頸后透明帶掃描檢測孕16~28周孕16~28周每4周1次SLE妊娠病情評估量孕24~28周篩查妊表，抗表，抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性者，條

件允許情況下，建議

孕16周始每1~2周

超聲監(jiān)測胎兒心臟，

評估其有無異常娠期糖尿病，記錄胎

心率，孕18~24周

行彩色多普勒超聲篩查胎兒畸形孕28~34周每孕28~34周每2周1次SLE妊娠病情評估量每2周行彩色多普勒表 超聲檢查，評估胎兒孕34周至每周1次SLE妊娠病情評估量臍動脈、子宮動脈、分娩表分娩表 胎兒靜脈導(dǎo)管、胎兒大腦中動脈，篩查胎兒宮內(nèi)生長受限，根據(jù)母親（高血壓、抗凝治療情況）和胎兒情況決定分娩方式，進行臨產(chǎn)和分娩準備相關(guān)教育分娩后至產(chǎn)后6個月分娩后至產(chǎn)后6個月每1一3個月SLE病情活動評估量1次表，靜脈血栓預(yù)防哺乳宣傳教育，產(chǎn)后

康復(fù)鍛煉注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持SLE患者的最佳妊娠期監(jiān)測頻率。多項SLE研究均建議，SLE患者在確定妊娠后，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況考慮整個妊娠期間的隨診頻率。推薦妊娠28周前每4周隨診1次，自第28周始每2周隨診1次。但由于患者在孕28周后病情變化較快，因此隨診間隔應(yīng)由風濕免疫科、產(chǎn)科醫(yī)師根據(jù)具體情況確定。在明確妊娠后，需行胎兒彩色多普勒超聲檢查，明確胎兒的確切胎齡。產(chǎn)科隨訪內(nèi)容包括常規(guī)產(chǎn)科檢查、血壓監(jiān)測、胎心監(jiān)測，在妊娠16周后定期行胎兒彩色多普勒超聲檢查，以監(jiān)測胎兒的生長情況及是否發(fā)生畸形。如出現(xiàn)FGR或子癇前期表現(xiàn)，則應(yīng)縮短隨診間隔；在妊娠28周后，每2周行1次臍帶動脈血流多普勒超聲檢查，監(jiān)測胎兒血供情況；自妊娠28周始，原則上應(yīng)每2周進行1次胎兒監(jiān)測。如有異常，可每周行臍帶動脈血流多普勒超聲檢查和胎兒監(jiān)測。如抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性，在條件允許情況下，從妊娠16周始定期行胎兒超聲心動圖檢查，監(jiān)測胎兒心臟結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)情況（見推薦意見7）。4.妊娠期SLE患者如何應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹及免疫抑制劑等藥物推薦意見4：根據(jù)病情活動度和臟器損害程度，選擇服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑單用或聯(lián)用以控制妊娠期SLE患者的病情、治療疾病復(fù)發(fā)與進展（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；根據(jù)病情，盡可能使用能夠控制疾病所需的最低劑量的非含氟糖皮質(zhì)激素（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；若無禁忌或不耐受，建議在妊娠期全程持續(xù)服用羥氯喹（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不推薦妊娠期應(yīng)用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶吟、來氟米特等藥物（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）大多數(shù)SLE患者在妊娠期間需要使用藥物來維持病情穩(wěn)定，病情的良好控制對SLE患者和胎兒的結(jié)局至關(guān)重要。由于一些藥物在備孕期和妊娠期的使用存在安全性擔憂，因此需慎重選擇（表4）。表4系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠期和哺乳期的藥物使用藥物孕前妊娠期哺乳期糖皮質(zhì)激素可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風險；在妊娠期應(yīng)維持最小有效劑量可用，應(yīng)維持最小有效劑量；如劑量大于每日20mg，需在服藥后4h內(nèi)避免哺乳，并將乳汁棄去，減少嬰兒暴露羥氯喹可用現(xiàn)有證據(jù)未提示少量進入乳汁，但硫唑嘌吟可用增加致畸風險，妊并未損害嬰兒娠期全程均可使用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風險，妊娠期全程均可使用，最大劑量2環(huán)孢素Amgkg-id-i可用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風險，妊娠期全程均可使用最小有效劑量他克莫司可用現(xiàn)有證據(jù)未提示可用增加致畸風險，妊娠期全程均可使用最小有效劑量甲氨蝶吟環(huán)磷酰胺孕前需停用至少3個月存在明確致畸風險，孕前需停用3存在致畸風險，禁避免應(yīng)用用存在致畸風險，禁避免應(yīng)用用個月嗎替麥考存在明確致畸風存在致畸風險，禁避免應(yīng)用酚酯險，孕前需停用3用個月來氟米特避免應(yīng)用存在明確致畸風存在致畸風險，禁來氟米特避免應(yīng)用險，由于可經(jīng)肝腸用循環(huán)再吸收入血，建議應(yīng)用消膽胺清除（8g，3次/d，連續(xù)11d）后停用6個月柳氮磺吡可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風險，每日最大劑量2g，需補充葉酸每日5柳氮磺吡可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風險，每日最大劑量2g，需補充葉酸每日5mg哺乳期可用，每日

最大劑量2g，需

補充葉酸每日5

mg，避免嬰兒葉

酸缺乏；由于早產(chǎn)

兒可能存在葡萄

糖-6-磷酸脫氫酶

缺乏癥，或有明確

葡萄糖-6-磷酸脫

氫酶缺乏癥的新

生兒，建議避免使靜脈注射可用可用可用人免疫球蛋白利妥昔單抗可用現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風險，特殊情況下孕早期可使用；孕中晚期避免使用，以防導(dǎo)致胎兒B細胞缺乏等風險避免應(yīng)用貝利尤單可用現(xiàn)有證據(jù)未提示避免應(yīng)用抗增加致畸風險，但由于證據(jù)有限，建議妊娠期停用糖皮質(zhì)激素是控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，對患者和胎兒的良好妊娠結(jié)局至關(guān)重要，有證據(jù)支持在妊娠期使用糖皮質(zhì)激素是安全的。胎盤中11阮羥類固醇脫氫酶可降解不含氟的糖皮質(zhì)激素，因此，醋酸潑尼松劑量小于20mg/d時基本不進入胎兒循環(huán)。由于糖皮質(zhì)激素有增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染等風險，并有可能導(dǎo)致FGR、胎膜早破等，因此，應(yīng)盡量使用最小的可控制病情的劑量，建議維持劑量為潑尼松＜15mg/d（或等效的其他不含氟的糖皮質(zhì)激素）。對孕前病情穩(wěn)定的SLE患者妊娠期間無必要額外增加糖皮質(zhì)激素的劑量。現(xiàn)有證據(jù)顯示，為防止妊娠期SLE復(fù)發(fā)預(yù)防性加用糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素劑量并無獲益。羥氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活動度及復(fù)發(fā)風險，改善妊娠結(jié)局，并在預(yù)防子癇前期及新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯方面發(fā)揮作用，且對新生兒無明確不良影響。一項美國和加拿大共同組織的免疫性疾病相關(guān)妊娠的前瞻性注冊研究，納入873例自身免疫病妊娠女性，其中279例妊娠期應(yīng)用羥氯喹，結(jié)果顯示，使用羥氯喹并未顯著增加結(jié)構(gòu)性出生缺陷及其他不良事件。SLE患者妊娠期間使用硫唑嘌吟和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）未發(fā)現(xiàn)其致胎兒畸形，同時可降低疾病復(fù)發(fā)的風險，有助于控制病情并改善胎兒結(jié)局，如病情需要，可考慮使用。由于有致畸的可能，女性SLE患者在備孕期應(yīng)停用沙利度胺、甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特等藥物，強烈建議在孕前一定時間內(nèi)停用這些藥物，其中沙利度胺、甲氨蝶吟和嗎替麥考酚酯應(yīng)停用3個月，環(huán)磷酰胺應(yīng)停用6個月。來氟米特可經(jīng)肝腸循環(huán)被再吸收，停藥后2年方可自然消除，因此建議應(yīng)用螯合劑消膽胺清除（8g，3次/d，連續(xù)11d）后停藥6個月方可備孕。一項納入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含環(huán)磷酰胺的化療方案治療的研究顯示，環(huán)磷酰胺并未顯著增加胎兒致畸風險，在SLE病情重度活動或危及生命且常規(guī)治療效果不佳時，需與患者及其家屬充分溝通后方可考慮應(yīng)用。目前用于SLE治療的生物靶向藥物，包括貝利尤單抗、泰它西普和利妥昔單抗的妊娠期安全性數(shù)據(jù)有限，因此妊娠期間應(yīng)盡量避免應(yīng)用，僅當對患者的潛在益處大于風險時，在仔細權(quán)衡利弊后方可考慮應(yīng)用。男性SLE患者在備孕期推薦使用的藥物包括羥氯喹和硫唑嘌吟；基于男性SLE患者小樣本研究顯示，條件允許時繼續(xù)應(yīng)用甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、柳氮磺吡啶、來氟米特、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和非甾體抗炎藥。盡管柳氮磺吡啶可能會可逆性影響精子數(shù)量和質(zhì)量，但目前尚無數(shù)據(jù)提示存在致畸效應(yīng)。如出現(xiàn)受孕困難，建議行精子分析。男性備孕前環(huán)磷酰胺至少停用12周，沙利度胺至少停用4周。盡管利妥昔單抗、貝利尤單抗、泰它西普等生物制劑在男性生殖方面無相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，但考慮到男性精子IgG濃度僅為外周血IgG濃度的10%，且母親接受上述藥物治療時并未發(fā)現(xiàn)明確的致畸效應(yīng)，因此在臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊下可考慮繼續(xù)使用。5.如何處理SLE患者妊娠期出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)或進展推薦意見5.1：SLE患者妊娠期出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進展，應(yīng)根據(jù)疾病與臟器損害嚴重程度進行分層治療（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。妊娠過程中出現(xiàn)輕度活動者可考慮予中等劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動者可考慮使用大劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，必要時聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）多項SLE妊娠期評估病情活動的研究均已證實，SLE患者妊娠期及產(chǎn)后3個月病情復(fù)發(fā)比例明顯增加，復(fù)發(fā)率為25%~65%，顯著高于非妊娠期SLE患者。一項納入37項研究共計1842例SLE患者的2751次妊娠的系統(tǒng)分析顯示，妊娠期SLE復(fù)發(fā)率為25.6%,妊娠使SLE疾病活動的風險顯著增加（HR=1.59，95%CI1.27~1.96）。SLE復(fù)發(fā)可以發(fā)生在妊娠的任何時期，大多數(shù)病情復(fù)發(fā)為輕度，表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、輕度血小板減少、少量尿蛋白、補體輕度減低等。孕前病情控制穩(wěn)定的情況下，妊娠期間SLE病情重度活動發(fā)生率明顯減低，且妊娠期全程應(yīng)用羥氯喹能降低疾病活動風險。SLE患者妊娠期出現(xiàn)病情活動，應(yīng)根據(jù)疾病活動度及受累器官類型和嚴重程度制訂個體化糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療方案。病情輕度活動者，推薦使用小劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素（潑尼松＜20mg/d），可聯(lián)用免疫抑制劑，以減少糖皮質(zhì)激素妊娠期累積使用劑量，降低發(fā)生長期不良反應(yīng)的風險。病情中重度活動者，推薦使用相當于潑尼松1mgkg-1d-1的非含氟類糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，同時聯(lián)合免疫抑制劑治療。與糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療劑量比，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可使疾病快速獲得控制，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著升高。使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑時應(yīng)根據(jù)疾病活動度、妊娠周數(shù)等對劑量酌情調(diào)整。相當于潑尼松＞10mg/d的糖皮質(zhì)激素劑量可增加早產(chǎn)、胎膜早破和FGR的風險，病情控制后應(yīng)盡快將糖皮質(zhì)激素減至最小有效劑量。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）是妊娠期可以選擇應(yīng)用的治療方案，可部分改善SLE患者血液系統(tǒng)及腎臟損害。推薦意見5.2：SLE患者妊娠期出現(xiàn)狼瘡腎炎復(fù)發(fā)，應(yīng)與妊娠期高血壓、子癇前期及子癇進行鑒別（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；輕度狼瘡腎炎者可考慮予中等劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動者可考慮使用大劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）狼瘡腎炎是SLE患者最常見的臟器損害之一，妊娠期間發(fā)生狼瘡腎炎的風險顯著增高，既往存在狼瘡腎炎者妊娠期間狼瘡腎炎復(fù)發(fā)風險更高（OR=2.66，95%CI1.51~4.70）。一項納入81例SLE合并狼瘡腎炎者的111次妊娠的研究分析顯示，妊娠期及產(chǎn)后狼瘡腎炎復(fù)發(fā)率約為30%。另一項研究顯示，妊娠期復(fù)發(fā)的SLE患者中75%者合并狼瘡腎炎。健康人妊娠期由于腎血流增加亦可能出現(xiàn)少量蛋白尿；SLE患者妊娠期尿蛋白升高可能存在多種原因，需仔細鑒別。由于妊娠中晚期發(fā)生的子癇前期/子癇與狼瘡腎炎復(fù)發(fā)均可表現(xiàn)為尿蛋白升高、下肢水腫、高血壓及腎功能受損等，因此狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期的鑒別診斷極具挑戰(zhàn)性，甚至只有在終止妊娠或依據(jù)經(jīng)驗性治療后的治療反應(yīng)才能獲得結(jié)論。補體C3減低、抗雙鏈DNA抗體水平升高、活動性尿沉渣及其他SLE活動性表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)炎及血液系統(tǒng)表現(xiàn)等有助于提示狼瘡腎炎活動，同時亦需警惕狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期兩者同時存在的可能性。輕度狼瘡腎炎活動者可考慮應(yīng)用相當于潑尼松＜0.5mgkg-1d-1的非含氟類糖皮質(zhì)激素；對中重度狼瘡腎炎活動者，可大劑量服或靜脈輸注糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療及IVIG，同時可予。受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑控制血壓，由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類藥物可能會導(dǎo)致不可逆性的胎兒腎功能受損、胎兒丟失及潛在的致畸作用，因此妊娠期禁用。如妊娠接近足月，在治療狼瘡腎炎的同時，密切監(jiān)測血壓及子癇前期相關(guān)癥狀，必要時終止妊娠以緩解潛在子癇前期的可能，并盡早啟動狼瘡腎炎治療。推薦意見5.3：SLE患者妊娠期出現(xiàn)血小板減少時，建議結(jié)合血小板減少程度與相關(guān)臨床表現(xiàn)、孕齡、SLE病情活動度及既往藥物治療史綜合判斷后予以治療，可考慮使用非含氟類糖皮質(zhì)激素、IVIG、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和硫唑嘌吟等（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）血小板減少是SLE患者妊娠期疾病復(fù)發(fā)的常見臨床表現(xiàn)之一。我國一項關(guān)于SLE相關(guān)血小板減少的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期血小板減少發(fā)生率為23%~54%，且可發(fā)生于妊娠的各個時期，包括產(chǎn)后。SLE患者妊娠期發(fā)生血小板減少的病因非常復(fù)雜，常見病因包括SLE病情活動、血栓性微血管病、妊娠期高血壓性疾病（子癇前期/子癇、HELLP綜合征）、感染及藥物因素等。外周血涂片有助于明確因血小板聚集導(dǎo)致的假性血小板減少及有無外周破碎紅細胞等血栓性微血管病性表現(xiàn)；必要時可完善骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查，有助于明確骨髓造血異常情況；來自CSTAR的SLE多中心前瞻性注冊研究數(shù)據(jù)表明，SLE患者白細胞減少、狼瘡腎炎、低補體血癥和SLEDAI評分升高為SLE相關(guān)血小板減少的獨立危險因素。關(guān)于SLE合并血小板減少的系統(tǒng)性評價顯示，SLE患者APLs陽性或合并APS患者發(fā)生血小板減少的風險顯著增加（OR=2.48，95%CI2.10~2.93）。妊娠合并子癇前期、HELLP綜合征，血小板減少發(fā)生率為5%~21%不同原因所致的SLE患者血小板減少的處理原則不同，應(yīng)仔細鑒別后酌情處理。值得注意的是，SLE相關(guān)血小板減少的治療目標是，維持安全水平的血小板計數(shù)以防止發(fā)生出血，而不是使血小板計數(shù)恢復(fù)正常。當前SLE相關(guān)血小板減少的治療策略缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及公認的專家共識/指南指導(dǎo)，臨床中主要參考免疫相關(guān)血小板減少癥的診治指南，糖皮質(zhì)激素、IVIG可作為一線治療；IVIG推薦用法為4mgkg-1d-1，3~5d，如有必要，1一2周后可重復(fù)應(yīng)用。對重度血小板減低合并嚴重、危及生命的出血風險時，可考慮靜脈甲潑尼龍沖擊治療，對糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗者，可考慮應(yīng)用重組人血小板生成素、或聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）、硫唑嘌吟等妊娠期可應(yīng)用的免疫抑制劑。通常血小板計數(shù)＞50XX09/L時，經(jīng)陰道分娩是安全的；在SLE患者臨近分娩需硬膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)時，應(yīng)用標準方案治療后，如血小板計數(shù)仍低于手術(shù)指征，可考慮術(shù)前輸注血小板。推薦意見5.4：SLE患者妊娠期間出現(xiàn)肺動脈高壓（PAH）或原有PAH加重時，建議在孕22周前終止妊娠（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；如繼續(xù)妊娠，建議轉(zhuǎn)至專業(yè)的肺動脈高壓診治中心進行評估、治療和密切隨訪，可考慮給予前列環(huán)素類似物和/或磷酸二酯酶5抑制劑治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）部分SLE患者妊娠期間出現(xiàn)新發(fā)PAH，具體發(fā)病機制未明。妊娠期間孕酮和雌激素水平升高，導(dǎo)致肺血流顯著增加，使得右心負荷明顯增加。妊娠后期心臟整體負擔進一步加重，分娩期不斷升高的腹腔壓力及應(yīng)激狀態(tài)使血流動力學(xué)發(fā)生急劇改變，每一次宮縮導(dǎo)致3~5ml血液從胎盤回至體循環(huán)；胎兒娩出后腹腔壓力驟減導(dǎo)致每搏輸出量和心輸出量顯著增加，因此圍產(chǎn)期極易發(fā)生心源性休克。因此對妊娠期新發(fā)PAH者，建在孕22周前終止妊娠，如患者堅持妊娠，必須轉(zhuǎn)至有豐富診治經(jīng)驗的肺動脈高壓診治中心進行全面評估和密切隨訪。妊娠期可應(yīng)用PAH靶向治療藥物，包括磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非、他達拉非）和前列環(huán)素類似物（伊洛前列素、曲前列尼爾）。內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等因有明確致畸風險，不建議妊娠期應(yīng)用。如何處理合并APLs陽性的SLE患者的妊娠推薦意見6:APLs陽性的SLE患者妊娠期應(yīng)根據(jù)既往有無病理妊娠史、血栓史及APLs陽性類型進行分層，制訂個體化的治療方案，推薦使用低劑量阿司匹林和/或低分子肝素進行治療（強推薦，高等質(zhì)量證據(jù)）；若無禁忌或不耐受，推薦妊娠期全程服用羥氯喹（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）APLs主要包括ACL、抗02糖蛋白I抗體和LAC；約30%的SLE患者合并APLs陽性，部分患者出現(xiàn)持續(xù)中高滴度的APLs且合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、孕＞10周的妊娠丟失、子癇或子癇前期等病理妊娠，稱為產(chǎn)科APS。多項關(guān)于APS相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究均證實，APLs持續(xù)陽性者妊娠期各類并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著升高，但經(jīng)妥善管理、規(guī)范治療，能顯著改善妊娠結(jié)局。根據(jù)26年國際血栓止血學(xué)會提出的APS悉尼修訂分類標準，確定與APLs相關(guān)的病理妊娠主要包括三種：（1）1次或多次無法解釋的形態(tài)正常的胎齡》10周胎兒死亡，必須經(jīng)超聲檢查或?qū)μ褐苯芋w檢表明胎兒形態(tài)學(xué)正常；（2）在妊娠34周前，因重度子癇、子癇前期或嚴重胎盤功能不全所致1次或多次形態(tài)正常的早產(chǎn)；（3）連續(xù)3次或3次以上無法解釋的胎齡＜10周的自然流產(chǎn)，但需除外母親生殖系統(tǒng)解剖異常、激素水平異常，因胎兒、母親或父親染色體異常等因素所致。臨床中有部分患者具有標準的實驗室檢測結(jié)果，但臨床表現(xiàn)未達到26年悉尼修訂的APS分類標準，如連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)、3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、晚發(fā)型子癇前期、胎盤早剝、或晚期早產(chǎn)等。這些患者存在再次出現(xiàn)病理妊娠的風險，且應(yīng)用產(chǎn)科APS的標準治療（阿司匹林聯(lián)合低分子肝素）可以改善妊娠結(jié)局，被歸為非標準產(chǎn)科APS。多項APS患者妊娠期干預(yù)的研究均證實，阿司匹林和/或肝素在APLs陽性患者妊娠期間應(yīng)用能顯著改善妊娠結(jié)局。一項系統(tǒng)性分析評價了11項1672例持續(xù)APLs陽性的女性患者，其中包括9項隨機對照研究和2項半隨機對照研究，結(jié)果顯示，妊娠期接受阿司匹林和肝素（普通肝素、低分子肝素）治療與安慰劑或單用阿司匹林治療比，能顯著提高活產(chǎn)率（RR=1.27，95%CI1.09~1.49），且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)及致畸作用。參考多項國際產(chǎn)科APS診治指南建議，根據(jù)產(chǎn)科臨床表現(xiàn)不同，以及既往有無血栓病史和APLs類型進行分層，制訂APLs陽性者的個體化治療策略。（1）既往無血栓病史的早期反復(fù)流產(chǎn)或晚期妊娠丟失的APLs陽性SLE患者：建議在嘗試受孕時開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療（50~1mg/d），并在證實宮內(nèi)孕后開始預(yù)防劑量的低分子肝素治療。APS患者小樣本的研究顯示，與單用阿司匹林比，肝素聯(lián)合阿司匹林能顯著降低妊娠丟失風險，并增加新生兒活產(chǎn)率。（2）既往無血栓病史但出現(xiàn)胎盤功能不全相關(guān)早產(chǎn)的APS患者：建議阿司匹林治療（50~1mg/d），孕早期開始，并持續(xù)整個孕期，建議同時聯(lián)用預(yù)防劑量低分子肝素治療。當阿司匹林治療失敗或當胎盤檢查提示大量蛻膜細胞炎癥或血管病變和/或血栓形成時，建議阿司匹林聯(lián)合治療劑量低分子肝素抗凝治療。（3）既往有血栓病史的APS患者:在妊娠期應(yīng)接受治療劑量低分子肝素抗凝治療。如合并病理妊娠史，建議在妊娠期采用治療劑量低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療。（4）臨床無相關(guān)表現(xiàn)的APLs陽性SLE患者：如何處理尚缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評價及臨床研究證據(jù)，建議單用阿司匹林治療（50~1mg/d）。（5）難治性產(chǎn)科APS患者：通常指經(jīng)過規(guī)范的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者，目前尚無高質(zhì)量的系統(tǒng)評價及臨床研究證實有效的二線治療方案。建議在妊娠前開始使用阿司匹林和羥氯喹聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，在妊娠期前3個月可考慮加用小劑量（＜10mg/d）潑尼松或同等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素。有限的APS妊娠轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、治療性血漿置換可能為有效的治療手段，但尚需大樣本、設(shè)計良好的臨床研究證實。已證實，大劑量糖皮質(zhì)激素和其他細胞毒性藥物（例如環(huán)孢素A等）等對該類人群無效，且在一些患者中出現(xiàn)副作用。如何識別和防治SLE患者的胎兒心臟損害推薦意見7:對血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE患者，建議從孕16周始每2周進行1次胎兒超聲心動圖檢查直至孕26~28周，以期盡早發(fā)現(xiàn)胎兒心臟損害（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如無禁忌，推薦孕前開始使用羥氯喹以預(yù)防胎兒發(fā)生心臟異常（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。若胎兒出現(xiàn)心律失常、瓣膜受損、心肌病或心內(nèi)膜彈力纖維增生，建議服地塞米松治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）妊娠16周始，抗SSA抗體和/或抗SSB抗體可通過胎盤的主動轉(zhuǎn)運方式穿透胎盤屏障，發(fā)生抗體介導(dǎo)的胎兒心臟損害，不僅限于心臟沖動形成和傳導(dǎo)異常，亦可影響胎兒心肌、心內(nèi)膜和心臟瓣膜，可表現(xiàn)為心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、擴張型心肌病和瓣膜損害［81,82］。胎兒超聲心動圖能早期識別并診斷胎兒心臟損害。小樣本CTD相關(guān)不良妊娠的觀察性研究證實，羥氯喹能在一定程度上預(yù)防CHB發(fā)生，但針對CHB的有效性治療方案仍存在爭議，需根據(jù)病情及權(quán)衡利弊后制訂治療方案?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害不僅限于SLE、干燥綜合征妊娠患者，亦可見于臨床無癥狀的這些自身抗體攜帶者。通常抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性者首次妊娠發(fā)生胎兒心臟損害的概率為1%~2%，合并甲狀腺功能減低者更易出現(xiàn)，發(fā)生過妊娠期胎兒心臟損害的女性，后續(xù)妊娠期間再次發(fā)生胎兒心臟損害的發(fā)生率顯著增至17%~19%。抗SSA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害包括心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、瓣膜損害、擴張型心肌病等。最常見表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，其中III度房室傳導(dǎo)阻滯預(yù)后不良，10%~29%的胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡，63%~93%的胎兒出生后需植入永久性心臟起搏器。心室率＜55次/min是胎兒預(yù)后嚴重不良的關(guān)鍵因素，胎兒水腫、心胸比例增加、主動脈瓣反流和主動脈流速減低亦與不良預(yù)后相關(guān)。部分I度和II度房室傳導(dǎo)阻滯治療后可恢復(fù)，部分可進展至III度房室傳導(dǎo)阻滯。其他心律失常包括竇性或房性心動過緩、QT間期延長（》440ms）、預(yù)激綜合征等。心內(nèi)膜彈力纖維增生癥可單獨發(fā)生，亦可合并房室傳導(dǎo)阻滯，單純輕微心內(nèi)膜彈力纖維增生一般預(yù)后良好，超聲表現(xiàn)為腱索、瓣膜和心房壁等部位回聲增強；重度心內(nèi)膜彈力纖維增生、或合并心律失?；驍U張型心肌病則預(yù)后不良。遲發(fā)性擴張型心肌病見于約10%的房室傳導(dǎo)阻滯患兒，亦可單獨發(fā)生?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽性孕婦的胎兒均應(yīng)視為發(fā)生心臟異常的高危胎兒，主動進行篩查、早期識別以期及時干預(yù)已獲得大部分臨床醫(yī)生的認同。胎兒超聲心動圖是目前最常用且有效的篩查方式。通常推薦對抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的孕婦，自妊娠16周起常規(guī)行胎兒心臟超聲心動圖檢查，每2周1次，直至26~28周。側(cè)重采用頻譜多普勒測量房室傳導(dǎo)時間，即AV間期，如AV間期＞140ms則提示可能出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常，可考慮給予干預(yù)或密切監(jiān)測，隨訪間隔縮短至每周行超聲心動圖檢查;如AV間期＞150ms則可診斷為I度房室傳導(dǎo)阻滯，需積極治療，以免進展至I度房室傳導(dǎo)阻滯。同時超聲心動圖檢查亦可對胎兒心腔大小、心室功能、瓣膜功能等進行評價。孕前開始服用羥氯喹可降低抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性相關(guān)胎兒心臟損害的發(fā)生率及再發(fā)生率。一項多中心回顧性隊列研究納入了257例抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性，且既往發(fā)生過NLS心臟異常（如房室傳導(dǎo)阻滯）的孕婦（40例應(yīng)用羥氯喹，217例未應(yīng)用羥氯喹），結(jié)果顯示，在應(yīng)用羥氯喹組和未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟表現(xiàn)（II度、III度房室傳導(dǎo)阻滯或心肌?。┑陌l(fā)生率分別為7.5%和21.1%，應(yīng)用羥氯喹組新生兒病死率為0，而未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟事件病死率為22%。多因素分析顯示，羥氯喹應(yīng)用可明顯降低新生兒心臟異常的再發(fā)生率（OR=0.23，95%CI0.06~0.92）。一項多中心前瞻性開放性單臂研究納入了54例既往曾有胎兒心臟損害病史的患者，再次妊娠10周前開始服用羥氯喹每日4mg，僅有4例（7.4%）出現(xiàn)II度或I度房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)輕度心內(nèi)膜彈力纖維增生癥。基于此項研究，建議對既往發(fā)生胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的SLE患者，再次妊娠期間應(yīng)預(yù)防性使用羥氯喹。對胎兒房室傳導(dǎo)阻滯低風險的SLE患者是否預(yù)防性加用羥氯喹有待進一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對新發(fā)現(xiàn)的胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的有效治療目前仍存爭議，包括地塞米松、血漿置換、IVIG、。受體激動劑、利妥昔單抗、免疫抑制劑等均有個案報告，但療效尚待證實。地塞米松由于不能被胎盤110羥類固醇脫氫酶滅活，在胎兒體內(nèi)有較好的生物活性和抗炎作用，因此部分專家推薦使用。一項前瞻性開放性非隨機對照研究（PRIDE）納入了30例接受地塞米松治療的患者（房室傳導(dǎo)阻滯I度22例，I度6例，I度2例）和10例未接受地塞米松治療的患者（房室傳導(dǎo)阻滯I度9例，I度1例），結(jié)果顯示，所有I度房室傳導(dǎo)阻滯均不可逆，胎兒最終死亡或植入永久性心臟起搏器。即使接受地塞米松治療，I度和I度房室傳導(dǎo)阻滯仍有進展為I度的可能性，少數(shù)病例接受地塞米松治療后出現(xiàn)I度和II度房室傳導(dǎo)阻滯逆轉(zhuǎn)?；谟邢薜淖C據(jù)，部分專家建議對胎兒超聲心動圖發(fā)現(xiàn)I度房室傳導(dǎo)阻滯者予地塞米松治療，即地塞米松每日4~8mg服，1~2周，如進展為III度房室傳導(dǎo)阻滯則停用；如恢復(fù)竇律或維持穩(wěn)定，則考慮地塞米松減量至每日4mg維持以防病情進展。對I度房室傳導(dǎo)阻滯者，多項關(guān)于胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的回顧性研究顯示，地塞米松治療無效。一項系統(tǒng)評價納入了8項回顧性、小樣本觀察性研究，總計162例免疫介導(dǎo)的胎兒I度房室傳導(dǎo)阻滯，結(jié)果顯示，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松未能逆轉(zhuǎn)I度房室傳導(dǎo)阻滯(OR=0.9，95%CI0.1~15.1);不能降低出生后起搏器植入率(OR=1.09，95%CI0.4~3.4)，并未降低胎兒或新生兒病死率(OR=0.5，95%CI0.9~2.7)。但應(yīng)用地塞米松者，胎兒水腫的發(fā)生率顯著降低。如何早期識別SLE患者的妊娠期并發(fā)癥，如早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇等推薦意見8:早期識別發(fā)生妊娠期并發(fā)癥相關(guān)危險因素，包括狼瘡腎炎、SLE病情活動、高血壓、APLs陽性和妊娠期間使用大劑量糖皮質(zhì)激素(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))；妊娠16周前可考慮開始應(yīng)用阿司匹林以降低SLE患者發(fā)生子癇及子癇前期風險(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))SLE患者的妊娠不良母嬰結(jié)局發(fā)生率均顯著高于普通人群，主要妊娠并發(fā)癥包括胎膜早破、早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇、產(chǎn)褥感染等。提前預(yù)警、早期識別、及時干預(yù)是防治SLE患者妊娠期并發(fā)癥的關(guān)鍵。美國一項納入SLE患者超過130次妊娠的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期并發(fā)癥較普通人群升高2~4倍，包括感染、血栓事件、血小板減少、妊娠期糖尿病、高血壓、PAH、腎功能受損等并發(fā)癥均顯著高于非SLE患者，且33.6%的SLE患者需行剖宮產(chǎn)，20.8%的患者出現(xiàn)早產(chǎn)，子癇前期發(fā)生率升至13%~35%。早產(chǎn)為SLE患者最常見的妊娠并發(fā)癥之一，較非SLE患者高6.8倍。美國一項全國多中心注冊研究納入13555例SLE妊娠患者，早產(chǎn)發(fā)生率為20.8%。早產(chǎn)導(dǎo)致新生兒感染、壞死性腸炎、呼吸衰竭、腦室出血、新生兒低血糖、新生兒黃疸和新生兒死亡等不良事件顯著增加。胎膜早破是早產(chǎn)的主要原因，狼瘡腎炎和SLE病情活動是早產(chǎn)最強的預(yù)測因素，高血壓、蛋白尿及aPLs陽性亦與早產(chǎn)相關(guān)。FGR在SLE妊娠中很常見，發(fā)生率為11%~29%，尤其是狼瘡腎炎或其他病情活動的SLE患者°FGR與圍產(chǎn)期胎兒病死率、兒童短期和長期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風險增加相關(guān)。FGR主要由胎盤功能不全和胎盤螺旋動脈血管內(nèi)皮功能障礙所致。妊娠期長期使用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致胎盤血管收縮增強，血管阻力增加，進而增加FGR風險°SLE合并妊娠的研究顯示，胎兒臍動脈血流超聲檢查有助于早期識別FGR和預(yù)測轉(zhuǎn)歸，但需由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生結(jié)合孕周數(shù)解讀其臨床意義。子癇前期是妊娠20周后新出現(xiàn)的血壓＞140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)合并24h尿蛋白＞0.3g，重度子癇前期包括嚴重高血壓（血壓》夏60/1mmHg），微血管病性溶血伴血小板減少和乳酸脫氫酶升高，肝酶升高和上腹痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血導(dǎo)致惡心、嘔吐、視覺改變和卒中、大量尿蛋白和肌酐升高等臟器功能損害表現(xiàn)。當發(fā)生癲癇大發(fā)作時則稱為子癇。SLE患者發(fā)生子癇前期的病因尚未明確，SLE相關(guān)子癇發(fā)病機制的研究證實，血管生成因子和補體系統(tǒng)活化參與其中。除一般易感因素（高齡、子癇前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血壓、糖尿病、肥胖、慢性腎功能不全等）外，狼瘡腎炎、血小板減少、補體水平降低、補體調(diào)節(jié)蛋白基因突變及aPLs均是SLE患者發(fā)生子癇前期的危險因素。挪威一項納入180例SLE妊娠患者，SLE病情活動性與子癇相關(guān)性研究結(jié)果顯示，與非SLE患者比，SLE病情穩(wěn)定并未增加子癇前期風險，而SLE活動導(dǎo)致子癇前期風險顯著增加（OR=5.33，95%CI2.63~10.79）。一項系統(tǒng)評價納入32217例妊娠患者，探討抗血小板治療預(yù)防子癇前期的療效，結(jié)果顯示，子癇前期發(fā)病高風險患者妊娠期應(yīng)用阿司匹林可使子癇前期風險降低24%。合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前開始服用阿司匹林可降低發(fā)生子癇前期風險，建議特定情況下（高齡產(chǎn)婦、多個APLs陽性或LAC陽性、輔助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦應(yīng)使用低分子肝素，劑量和療程應(yīng)根據(jù)患者個體情況制訂。由于控制病情需要應(yīng)用免疫抑制劑的SLE患者，因免疫抑制劑而導(dǎo)致免疫功能下降，因此，SLE患者妊娠期感染風險明顯升高。一項關(guān)于SLE妊娠期合并癥的系統(tǒng)評價分析顯示，SLE患者圍產(chǎn)期及產(chǎn)后感染發(fā)生率顯著增加（RR=4.35，95%CI2.69~7.03）。一項SLE相關(guān)妊娠的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，盡管SLE患者發(fā)生絨毛膜羊膜炎風險并未增加，但其在住院分娩期間發(fā)生感染的可能性是非SLE患者的1.7倍(95%CI1.4~2.0)，其中狼瘡腎炎患者更易發(fā)生感染(RR=3.3，95%CI2.3~4.7)。如何確定SLE患者終止妊娠的指征及方式推薦意見9：SLE患者病情穩(wěn)定、孕齡滿39周且胎兒發(fā)育成熟時，建議終止妊娠；如無剖宮產(chǎn)指證，建議采取陰道試產(chǎn)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。出現(xiàn)如下任意情況時，建議盡早終止妊娠：妊娠前3個月即出現(xiàn)明顯的SLE病情活動、SLE病情嚴重危及母體安全、妊娠期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)胎盤功能低下危及胎兒健康、重度妊娠期高血壓、精神和/或神經(jīng)異常、腦血管意外事件、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24h尿蛋白定量＞3g(強推薦，極低質(zhì)量證據(jù))SLE患者病情穩(wěn)定時，建議在孕39周即應(yīng)終止妊娠。接受阿司匹林治療的患者在孕36周后可考慮停用，以降低阿司匹林相關(guān)圍術(shù)期出血風險；接受低分子肝素治療的患者建議在分娩前12~24h停用，分娩后如無明顯出血，盡早恢復(fù)原劑量低分子肝素治療°SLE疾病本身并非剖宮產(chǎn)指證，選擇分娩方式需根據(jù)患者個體情況由產(chǎn)科醫(yī)生決定。SLE患者因病情活動危及胎兒及孕婦安全時，需考慮提前終止妊娠。妊娠前3個月即出現(xiàn)明顯的SLE病情活動，包括狼瘡病情復(fù)發(fā)、活動性狼瘡腎炎，以及腦血管意外事件均會顯著增加母胎不良結(jié)局；孕中晚期超聲、胎兒電子監(jiān)護等提示胎盤功能減退危及胎兒安全、SLE病情嚴重危及母體安全時，均需考慮提前終止妊娠以確保母胎安全。SLE病情活動可能誘發(fā)妊娠期高血壓，尤其是合并狼瘡腎炎者，將進一步加重病情的風險。當高血壓控制欠佳，進展為重度妊娠期高血壓、子癇前期/子癇或HELLP綜合征時，及時終止妊娠可挽救母胎生命。當SLE患者并發(fā)肺部疾患、神經(jīng)精神異常時，亦會顯著增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，當出現(xiàn)母體彌漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出現(xiàn)神經(jīng)精神異常、腦血管意外事件時，母親病死率顯著升高，故應(yīng)考慮及時終止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情會進一步惡化，尤其是在妊娠中晚期，同時，SLE患者可以在妊娠期新發(fā)PAH，當病情進展至中重度時，母親病死率則顯著升高。當尿蛋白進行性升高，或24h尿蛋白定量＞3g，均提示SLE病情難以控制，可能導(dǎo)致不良母胎結(jié)局，應(yīng)考慮及時終止妊娠，以緩解SLE病情活動對母體產(chǎn)生的不良影響。如患者因病情需要在孕34周前并于預(yù)計1周內(nèi)計劃分娩時，均應(yīng)接受含氟類糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療，建議在分娩前＞24h應(yīng)用地塞米松5mg或6mg肌肉注射，每12小時1次，連續(xù)4次，或倍他米松12mg，肌內(nèi)注射，每天1次，2d。對病情穩(wěn)定且服糖皮質(zhì)激素劑量（潑尼松5mg/d（或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素）患者行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)、正常分娩或剖宮產(chǎn)手術(shù)時，建議繼續(xù)使用原劑量糖皮質(zhì)激素。當其長期服糖皮質(zhì)激素劑量大于潑尼松5mg/d（或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素）或存在臨床庫欣綜合征時，建議圍手術(shù)期依據(jù)應(yīng)激程度補充糖皮質(zhì)激素以預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全。對行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)手術(shù)或正常分娩者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當日或產(chǎn)程啟動時服用潑尼松5mg、或靜脈注射氫化可的松25mg，次日恢復(fù)原服劑量即可；行剖宮產(chǎn)手術(shù)者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當日術(shù)前或術(shù)中增加靜脈注射氫化可的松50~75mg，術(shù)后次日改為增加靜脈注射氫化可的松20mg，每8小時1次，術(shù)后第3天恢復(fù)原服維持劑量即可。10.SLE患者哺乳的注意事項推薦意見10：若SLE患者本人有意愿且無禁忌，鼓勵SLE患者哺乳（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議產(chǎn)后應(yīng)用哺乳期可使用的藥物維持SLE病情穩(wěn)定，包括服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌吟、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；哺乳期應(yīng)禁用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、甲氨蝶吟（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）母乳喂養(yǎng)有助于嬰兒的健康成長，可為嬰兒提供更高質(zhì)量的營養(yǎng)，增強機體免疫力，并降低未來出現(xiàn)肥胖癥、糖尿病、心臟病和惡性腫瘤等疾病的風險。SLE患者產(chǎn)后有疾病復(fù)發(fā)的風險，建議產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用哺乳期可以應(yīng)用的藥物來維持SLE病情穩(wěn)定。有證據(jù)表明，服小劑量糖皮質(zhì)激素不會對嬰兒造成不良影響，建議每天服潑尼松＜20mg（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）者正常母乳喂養(yǎng)。如SLE患者服潑尼松》夏0mg/d（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）時，為減少嬰兒的糖皮質(zhì)激素暴露風險，建議服藥4h后再進行哺乳。羥氯喹可降低產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)風險，且通過乳汁分泌的濃度很低，對嬰兒發(fā)育無明確不良影響，因此建議產(chǎn)后繼續(xù)服用。硫唑嘌吟代謝產(chǎn)物為6-巰基嘌吟，在乳汁中含量極少，哺乳期可繼續(xù)應(yīng)用，但應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。乳汁中環(huán)孢素A和他克莫司濃度很低，哺乳期可繼續(xù)使用，必要時監(jiān)測血藥濃度。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、甲氨蝶吟對嬰兒發(fā)育可能產(chǎn)生影響，且缺乏相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，因此建議哺乳期禁用。利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，哺乳期應(yīng)盡量避免應(yīng)用。如何識別和治療NLS推薦意見11：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE妊娠患者，推薦對其新生兒進行皮膚、心臟、肝臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)檢查（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。如確診為新生兒狼瘡心臟受累者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至兒童心臟病?？七M行診療，必要時植入永久性心臟起搏器（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；如為新生兒狼瘡其他臨床表現(xiàn)者，推薦以對癥支持治療為主（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議嬰兒定期隨診至9月齡~1歲，或血清抗SSA抗體、抗SSB抗體轉(zhuǎn)陰（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）NLS是一種少見的被動獲得性自身免疫病，發(fā)生在血清具有抗SSA抗體、抗SSB抗體或抗U1核糖核蛋白抗體的孕婦的后代，且不僅限于SLE患者，亦包括干燥綜合征等其他自身免疫病及抗SSA抗體和/或抗SSB抗體的無癥狀攜帶者。臨床表現(xiàn)包括皮膚損害、心臟損害、肝膽系統(tǒng)受損和血細胞減少等?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE患者出現(xiàn)NLS的發(fā)生率約為5%。NLS的臨床表現(xiàn)主要包括：（1）皮膚表現(xiàn)：40%的NLS患兒皮膚受累，但80%的NLS患兒出生時無皮膚癥狀。皮膚表現(xiàn)通常在生后3月齡內(nèi)出現(xiàn)，且多出現(xiàn)于日曬后。典型皮膚損害（以下簡稱皮損）類似亞急性皮膚型紅斑狼瘡，為橢圓形或環(huán)形粉紅-紅色斑疹，或鱗屑性斑塊。亦可出現(xiàn)中央淡染的靶形皮損、盤狀皮損等。暴露于陽光的位置常受累，最常見于面部，尤其是眼周（包括特征性