宮頸癌篩查新指南解讀和啟示主要內(nèi)容

宮頸癌篩查新指南解讀和啟示主要內(nèi)容宮頸癌(cervicalcance是)導(dǎo)致全球女性死亡的第3大惡性腫瘤。全世界每年約50萬(wàn)例新發(fā)病例，其中80%在發(fā)展中國(guó)家，且宮頸癌發(fā)病趨于年輕化［1-2］。中國(guó)每年有超過(guò)13萬(wàn)官頸癌新發(fā)病例，約占全世界的1/3［3］，宮頸癌已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)婦女生殖健康的惡性疾病之一。美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)(AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology，ASCCP)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American'CancerSociety,ACS)，美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)(AmericanSocietyforClinicalPathology，ASCP)在累積了9年，共計(jì)140婦女參與的北加利福尼亞Kaiser醫(yī)療保健項(xiàng)目(KaiserPermanenteNorthernCaliforniaMedicalCarePlan，KPNC)宮頸癌前病變臨床管理數(shù)據(jù)的基上［4-6］，由47位專家，代表24個(gè)國(guó)際衛(wèi)生專業(yè)組織、聯(lián)邦機(jī)構(gòu)和國(guó)際組織，于2012年9月在美國(guó)馬里蘭州Bethesda會(huì)議上更新了宮頸癌篩查聯(lián)合指南并達(dá)成一致意見(jiàn)，由ASCCP牽頭在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)進(jìn)行了關(guān)于宮頸癌的共識(shí)性指南修訂，并于2013年3月在線公布最新宮頸癌篩查管理指南，以期為臨床醫(yī)師提供最佳的實(shí)踐方法。我國(guó)是宮頸癌高發(fā)大國(guó)，東西部經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡、醫(yī)療條件及醫(yī)務(wù)人員專業(yè)水平參差不齊，很難一致達(dá)到新指南的水平。在中國(guó)，提高宮頸癌篩查水平、有效降低宮頸癌發(fā)病率一直是婦產(chǎn)科臨床床面臨的難題，目前臨床上存在著漏診、誤診、延誤治療等不足和過(guò)度診療種種現(xiàn)象，更需要中國(guó)大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和制定適合中國(guó)國(guó)情的“實(shí)踐指南”。對(duì)于發(fā)展中國(guó)家而言，ASCCP新指南對(duì)富頸癌的規(guī)范篩查具有特殊的指導(dǎo)意義。1篩查年齡及間隔周期宮頸癌篩查的起始年齡為21歲，年齡＜21歲女性，無(wú)論是否有性生活或其他危險(xiǎn)因素均不納入宮頸癌篩查項(xiàng)目。因?yàn)檫@些女性罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為（0.1?0.9）/10萬(wàn)2,4],不需通過(guò)篩查來(lái)防護(hù)。相反，該項(xiàng)篩查可導(dǎo)致不必要的評(píng)價(jià)和治療潛在宮頸癌前病變，并可能因過(guò)度治療增加宮頸管狹窄、縮短等，進(jìn)而引起生育方面風(fēng)險(xiǎn)。我們逐步認(rèn)識(shí)到早期推薦實(shí)施的每年1次的宮頸癌篩查是過(guò)度的，而且會(huì)增加危害。目前尚無(wú)任何循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持每年1次的宮頸癌篩查，無(wú)論對(duì)任何年齡婦女，采取任何檢測(cè)方法或篩查形式。每年1次篩查在宮頸癌防治方面收獲甚微，卻需付出因人類(lèi)乳頭狀病毒（humanpapillomaviral，HPV）感染普遍性及短暫的相關(guān)良性病變導(dǎo)致的大量過(guò)度醫(yī)療花費(fèi)和不必要治療的代價(jià)，而HPV-過(guò)性感染及其改變?cè)??2年內(nèi)大部分都可自行消退，即使不消退也往往需經(jīng)過(guò)多年才導(dǎo)致癌變78]。由于21?29歲婦女HPV感染率很高，ASCCP新指南不推薦使用對(duì)其采取HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查；其推薦對(duì)21?29歲婦女采取細(xì)胞學(xué)檢查的間隔時(shí)間為3年。在30—64歲無(wú)高危因素的婦女中，若HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)2項(xiàng)檢查結(jié)果均為陰性，可將篩查間隔時(shí)問(wèn)延長(zhǎng)至5年（推薦使用），也可以采用細(xì)胞學(xué)檢查，并且其間隔時(shí)間應(yīng)為3年（可接受）。ASCCP新指南認(rèn)為，若受試者接受宮頸癌充分篩查后結(jié)果均呈陰性，或近20年內(nèi)無(wú)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervicalintra-epithelialneoplasia，CIN）II以上病史，可將其終止篩查的年齡提前至65歲。因良性病變（無(wú)宮頸CINII以上病史）而行全子宮切除術(shù)的婦女不需要再進(jìn)行宮頸癌篩查。若患者已行全子宮切除，但既往20年內(nèi)有CINII以上病史，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行宮頸癌篩查。對(duì)既往CINI以上病變病史但仍保留部分宮頸的婦女，建議堅(jiān)持宮頸癌隨訪篩查20年［4］。2細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)的聯(lián)合篩查23年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG）提出，HPV檢測(cè)聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查僅作為30歲以上婦女“可選擇”的宮頸癌篩查策略。2012年ASCCP新指南將HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查作為30歲以上婦女的最佳篩查策略，2013年ASCCP新指南仍繼續(xù)沿用：對(duì)30?64歲的婦女間隔5年HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查（推薦使用）較間隔3年單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查（可接受）有相似或更低的患病風(fēng)險(xiǎn)，更具保護(hù)性。同時(shí)，HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)官頸腺癌及癌前病變篩查檢測(cè)的靈敏度更高。大量研究證實(shí)HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)在第1輪篩查中檢測(cè)CINIII或?qū)m頸癌篩查檢測(cè)的靈敏度顯著增加（約為37%），而第2輪篩查中對(duì)浸潤(rùn)性宮頸癌卻顯著降低［9］。這種聯(lián)合篩查對(duì)接受宮頸癌篩查的受試者是有益的，它的弊端在于HPV一過(guò)性感染者的檢出，使得陰道鏡轉(zhuǎn)診率增高［10］。聯(lián)合檢測(cè)中的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，使用巴氏涂片法或液基細(xì)胞學(xué)均是可接受的，這2種方法的效能相同，但報(bào)告篩查結(jié)果時(shí)均需要使用Bethesda系統(tǒng)中的術(shù)語(yǔ)。HPV檢測(cè)則是指經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)認(rèn)證的高危型HPV檢測(cè)，而非高危型HPV分型檢測(cè)，低危型HPV檢測(cè)也無(wú)意義，并且不推薦在任何年齡段的人群中單獨(dú)使用HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查［4］。目前美國(guó)FDA認(rèn)證的HPV檢測(cè)方法主要有4種：Qiagen/digeneHybridCapture2HPVtest,HologicCervistaHPVHR,RochecobasHPVtest和Gen-ProbeAptimaHPVE6/E7mRNA。HPV檢測(cè)對(duì)宮頸癌篩查的，重要性日益凸顯，2014年4月美國(guó)FDA建議批準(zhǔn)HPV檢測(cè)(cobas48)作為臨床診斷宮頸癌的一線初篩工具，并在2014年4月ASCCPBiennial會(huì)議上提出討論。3HPV檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常的HPV-16/-18分型檢測(cè)對(duì)于聯(lián)合篩查中HPV呈陽(yáng)性而細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常的人群，不應(yīng)直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查：間隔1年的重復(fù)高危型HPV和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)作為第1種管理方式，不僅可將超過(guò)1/2的HPV—過(guò)性感染者有效分流，而且可節(jié)約進(jìn)一步陰道鏡檢查資源。研究表明，CINII以上者的宮頸癌患病率在HPV-16陽(yáng)性(有或無(wú)HPV-18陽(yáng)性)、高危型HPV陽(yáng)性和高危型HPV陰性婦女中分別為11.4%，6.1%和0.8%［11】。2013年，ASCCP新指南明確提出HPV-16/-18型檢測(cè)作為此類(lèi)人群的第2類(lèi)管理方式（1級(jí)證據(jù)），對(duì)檢查結(jié)果為HPV-16或-18呈陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡檢查，對(duì)結(jié)果呈陰性者則于1年后復(fù)查細(xì)胞學(xué)/巴氏涂片和HPV檢測(cè)。在ASCCP新指南中明確提出HPV-16/-18分型檢測(cè)，有利于彌補(bǔ)細(xì)胞學(xué)檢查靈敏度較低的不足，尤其在細(xì)胞學(xué)檢測(cè)準(zhǔn)確性不高的發(fā)展中國(guó)家。4意義不明的非典型鱗狀上皮細(xì)胞的HPV分流對(duì)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance，ASC-US）者的管理，首選高危型HPV檢測(cè)進(jìn)行無(wú)病人群分流（推薦），也可間隔1年重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)進(jìn)行元病人群分流（可接受）。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC-US且HPV呈陽(yáng)性者需進(jìn)行陰道鏡檢，管理方式與低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（low-gradesquamousintraepitheliallesioiLSIL）相同；對(duì)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC"US且高危型HPV呈陰性者，則應(yīng)采取間隔3年的聯(lián)合宮頸癌篩查措施，而不是5年［4］。5不典型鱗狀上皮細(xì)胞一不除外高度病變的特點(diǎn)和處理在不典型鱗狀上皮細(xì)胞一不除外高度病變（atypicalsquamouscells-cannotexcludehigh-gradesquamousintraepitheliallesionASC-H)的婦女中，CINII、III的檢出率為26%?68%［12］。對(duì)ASC-H首選轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，對(duì)于陰道鏡檢查不充分者應(yīng)采取宮頸管搔刮術(shù)(endocervicalcurettage,ECC)措施于宮頸管取樣檢測(cè)。對(duì)于陰道鏡檢查和組織活檢均未發(fā)現(xiàn)CINII、III或富頸癌的ASC-H女性，1年內(nèi)每6個(gè)月的細(xì)胞學(xué)隨訪或間隔12個(gè)月的高危型HPv檢測(cè)是可接受的。在隨后檢測(cè)中，高危型HPV呈陽(yáng)性或重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果為＞ASC-US的女性，可再次進(jìn)行陰道鏡檢查；若高危型HPV呈陰性或連續(xù)2次重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果為“無(wú)上皮內(nèi)病變或惡性病變(nointraepiihelialesionoralignant，NILM)”，則返回常規(guī)官頸細(xì)胞學(xué)進(jìn)行富頸癌篩查。6非典型腺上皮細(xì)胞和腺原位癌的特點(diǎn)和處理宮頸病理學(xué)報(bào)告(TBS系統(tǒng))21版將非典型上皮細(xì)胞(atypicalglandularcellAGC)包括3種細(xì)胞：非典型官頸內(nèi)膜細(xì)胞、傾向瘤變細(xì)胞及非典型宮內(nèi)膜細(xì)胞。AGC分為不必詳細(xì)說(shuō)明(atypicalglandularcell-nototherwisespecified，AGC-NOS)和傾向瘤變(atypicalglandularcell-favorneoplastic,AGC-FN)2類(lèi)，腺原位癌(adenocarcinomainsituAIS)不包括其中，成為獨(dú)立用語(yǔ)，AIS成為與CINI相對(duì)應(yīng)的腺上皮內(nèi)病變°AGC常與子宮內(nèi)膜病變有關(guān)，38%?40%伴有HSIL(CINII、III)，AIS或原位癌，3%?17%被檢出浸潤(rùn)癌。AGC也常與官頸息肉和炎性反應(yīng)性變化有關(guān)［12-16］。女性初始細(xì)胞學(xué)檢查診斷為AGC的管理包括：陰道鏡檢查結(jié)合ECC頸管取樣，對(duì)于年齡＞35歲或子宮內(nèi)膜瘤變高風(fēng)險(xiǎn)人群（原因不明的陰道出血或提示慢性排卵障礙等），進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣。初始細(xì)胞學(xué)診斷為AGC-NOS，官頸組織活檢和ECC頸管取樣無(wú)CINH、III及AIS或癌者，間隔12或24個(gè)月進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，任何一項(xiàng)異常均再次轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。對(duì)于初始細(xì)胞學(xué)診斷為AGC-FN或AIS，或持續(xù)細(xì)胞學(xué)AGC者，排除浸潤(rùn)性病變后，診斷性切除術(shù)是最好的選擇（推薦），并應(yīng)保留邊界完整的標(biāo)本，首選有頸管取樣的宮頸錐切標(biāo)本。對(duì)于診斷性切除術(shù)為AIS的管理，首選全子宮切除術(shù)（推薦）。若患者有生育要求，可接受保守治療，對(duì)切緣組織活檢結(jié)果呈陰性者進(jìn)行隨訪，對(duì)切緣組織活檢或ECC宮頸刮片結(jié)果呈陽(yáng)性者，推薦重復(fù)診斷性切除術(shù)（推薦），或間隔6個(gè)月重新評(píng)估后處理（可接受）［4’12-13］。7對(duì)21?24歲年輕宮頸病變者的特殊處理對(duì)21-24歲年輕女性富頸病變者的處理更加趨于保守。①在21?24歲年輕女性細(xì)胞學(xué)診斷為ASC-US或LSIL的管理中，首選間隔1年后，重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（推薦），若明顯異常者（ASC-HI、AGC、高度上皮內(nèi)病變HSIL）則轉(zhuǎn)診陰道鏡檢，對(duì)細(xì)胞學(xué)正常或輕度異常（ASC-US或LSIL）者，則間隔12個(gè)月后再次重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，對(duì)結(jié)果＞ASC者進(jìn)行陰道鏡檢查。②在21?24歲年輕女性細(xì)胞學(xué)診斷為ASC-H和HSIL的管理中，不接受立即宮頸電環(huán)形切除術(shù)（loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP），轉(zhuǎn)診陰道鏡檢。若為充分的陰道鏡檢，宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)樣本為非cinn、iii,并且頸管樣本檢查結(jié)果呈陰性，可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和陰道鏡聯(lián)合觀察，每間隔6個(gè)月觀察1次，持續(xù)2年以上。③在21?24歲年輕女性細(xì)胞學(xué)診斷為輕微異常（包括ASC-US或LSIL）后，組織活檢確認(rèn)為CINI的管理：間隔12個(gè)月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，對(duì)于檢查結(jié)果為＞ASC-H或HSIL者，則進(jìn)行陰道鏡檢，否則間隔12個(gè)月后，再次重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。④對(duì)于21?24歲年輕女性細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果明確為ASC-H或HSIL后，組織活檢確認(rèn)為CINI的管理：對(duì)于陰道鏡不充分和（或）ECC結(jié)果為＞CINI者，則進(jìn)行診斷性宮頸錐切術(shù)；對(duì)陰道鏡充分且ECC呈陰性者，可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和陰道鏡聯(lián)合觀察，每間隔6個(gè)月觀察1次，持續(xù)2年以上。⑤特殊情況下，對(duì)21?24歲年輕女性組織活檢確診為CINH、III的管理：若陰道鏡檢充分，患者可接受治療或隨訪觀察；當(dāng)確認(rèn)為CINH時(shí)，首選隨訪觀察，可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和陰道鏡聯(lián)合觀察，每間隔6個(gè)月觀察1次，持續(xù)2年以上；當(dāng)確認(rèn)為CINH或陰道鏡檢不充分時(shí)，首選診斷性宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)切除術(shù)［4］。8妊娠期婦女宮頸病變的處理宮頸細(xì)胞學(xué)輕度改變（ASC-US或LSIL），可將陰道鏡檢查推遲至產(chǎn)后至少6周，宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-H、HSIL和AGC者均應(yīng)轉(zhuǎn)診經(jīng)驗(yàn)豐富的陰道鏡專家進(jìn)行檢查。妊娠期進(jìn)行陰道鏡下組織活檢的指征為HSIL或可疑浸潤(rùn)癌，診斷性錐形切除術(shù)的指征為高度懷疑宮頸浸潤(rùn)癌，禁止行ECC。對(duì)組織學(xué)證實(shí)為CINI的妊娠期患者的管理為非治療的隨訪；組織形態(tài)學(xué)證實(shí)為CINn、III的妊娠期婦女，孕期隨訪為每12個(gè)月1次，產(chǎn)后6周重新評(píng)估［12-13］。9宮頸癌腫瘤標(biāo)記物P16和Ki67的臨床應(yīng)用研究結(jié)果顯示，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與抑癌基因P16及增殖細(xì)胞核抗原Ki67活性密切相關(guān)"16作為直接參與細(xì)胞周期調(diào)控的抑癌基因，其缺失、突變與CIN和富頸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。p16對(duì)宮頸良性病變和CINH、III或富頸癌的鑒別診斷價(jià)值，優(yōu)于目前所有其他免疫組化抗體；對(duì)于組織形態(tài)學(xué)診斷為CINII者中，廣泛或強(qiáng)染色的p16蛋白表達(dá)提示病變傾向HSII，，p16染色呈陰性，則提示為NILM或I，SI，;對(duì)于不一致的C