結(jié)節(jié)性硬化癥并雙側(cè)腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤出血一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81702528）作者簡(jiǎn)介：李奎慶，博士，醫(yī)師，Email：sykq1920@163.com*通信作者（Correspondingauthor）.TelEmail：xkw2005@163.com結(jié)節(jié)性硬化癥并雙側(cè)腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤出血一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)李奎慶1，劉成1，李卓航1，黃立1，許可慰1*中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科，廣州，510120關(guān)鍵詞：結(jié)節(jié)性硬化癥；腎錯(cuò)構(gòu)瘤；介入栓塞Tuberoussclerosisassociatedwithhemorrhageofbilateralmultifocalrenalangiomyolipomas:acasereportandliteraturesreviewLiKuiqing1，LiuCheng1，LiZhuohang1，HuangLi1，XuKewei1*DepartmentofUrology,SunYat-senMemorialHospital,SunYat-SenUniversity,Guangzhou510120，ChinaKeywords：Tuberoussclerosis;Renalangiomyolipoma;Embolization1.病例資料患者，男，27歲，因突發(fā)右側(cè)腰腹部疼痛伴肉眼血尿3天于2018年3月13日在我院就診，泌尿系CT示雙腎實(shí)質(zhì)及右腎盂內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)大小不等腫塊影，最大位于右腎，大小約61.2mm×60.9mm，內(nèi)密度不均勻，可見(jiàn)脂肪密度影，增強(qiáng)掃描部分組織強(qiáng)化；雙腎可見(jiàn)多條動(dòng)脈供血，較多動(dòng)脈供血結(jié)節(jié)（圖1）。頭顱CT示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化（圖2）。入院后查體：患者貧血貌，體溫36.5℃，脈搏75次/分，呼吸21次/分，血壓120/70mmHg?？诒侨菂^(qū)、鼻翼兩側(cè)可見(jiàn)對(duì)稱蝶形分布的針尖至蠶豆大小的褐色丘疹樣皮脂腺瘤，左腋下、右腰部、背側(cè)肩甲區(qū)及右小指甲床下可見(jiàn)散在灰褐色纖維瘤樣病變，無(wú)壓痛及表面破潰。右側(cè)腎區(qū)叩痛及腹部壓痛明顯。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血紅蛋白進(jìn)行性下降。診斷為：結(jié)節(jié)性硬化癥并雙腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤伴出血。圖1雙腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤的CT增強(qiáng)及CTA表現(xiàn)圖2頭顱CT示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化急診行一期選擇性右側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)中探查3支左腎動(dòng)脈，上支增粗遠(yuǎn)端細(xì)小分支增多并迂曲呈團(tuán)狀，實(shí)質(zhì)期染色明顯；右腎動(dòng)脈分3支入腎，各分支遠(yuǎn)端均見(jiàn)大小不等迂曲、小團(tuán)狀異常血管分支并于實(shí)質(zhì)期呈大小不等球形染色；腎靜脈未見(jiàn)明顯異常。采用微導(dǎo)管分別經(jīng)3支腎動(dòng)脈超選至異常占位染色區(qū)，透視下漂注PVA100-300um顆粒至異常染色基本消失。術(shù)后生命體征平穩(wěn)。術(shù)后6周后行二期雙側(cè)選擇性腎動(dòng)脈造影和栓塞治療。術(shù)中發(fā)現(xiàn)左腎3支動(dòng)脈供血，中間支增粗遠(yuǎn)端小分支增多并迂曲呈團(tuán)狀，實(shí)質(zhì)期染色明顯；該支動(dòng)脈近端近腎門(mén)區(qū)見(jiàn)一小動(dòng)脈分支，向一小瘤灶供血并染色明顯；右腎原異常染色團(tuán)大部分縮小，殘留右下前段動(dòng)脈及一小包膜支動(dòng)脈供血染色；腎靜脈未見(jiàn)明顯異常。微導(dǎo)管分別超選左腎中部及腎門(mén)區(qū)、右腎2支異常供血?jiǎng)用}，透視下漂注PVA300-500um顆粒至異常染色消失。出院后密切隨訪，未見(jiàn)破裂出血，二期術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT提示血腫吸收，錯(cuò)構(gòu)瘤體積較前縮小（圖3）。圖3二期術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT增強(qiáng)表現(xiàn)2.討論結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，人群患病率為1/(6000-10000)ADDINNE.Ref.{CB347FED-60E6-46EB-971D-4DB898406C8A}[1]。該疾病特征為可累及多器官系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、肺、肝臟、脾臟、皮膚等，其死亡率差異較大，取決于所涉及的器官類(lèi)型和數(shù)量。結(jié)節(jié)性硬化癥可合并多種腎臟病變，其中80%的TSC患者伴發(fā)腎血管平滑肌脂肪瘤(AMLs)。腫瘤多為雙側(cè)多發(fā)，進(jìn)展緩慢，大小和數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)，其中直徑大于4cm者發(fā)生破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)較高ADDINNE.Ref.{58A7CA16-4172-42F6-9CEE-DD6E58BB9992}[2]。TSC-AML患者易出現(xiàn)包括腫瘤破裂出血、尿毒癥及腎癌等多種并發(fā)癥，這是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因ADDINNE.Ref.{ADA01714-613D-418E-BBD3-5722277C66EB}[3]。2.1TSC的發(fā)病機(jī)制TSC為常染色體遺傳疾病，TSC1或TSC2基因功能缺失突變是TSC發(fā)病機(jī)制的核心。TSC1及TSC2基因產(chǎn)物為mTOR信號(hào)通路的重要調(diào)控組成部分。mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝及細(xì)胞自噬的關(guān)鍵信號(hào)通路。其中TSC1基因定位于9q34，編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白；TSC2基因定位于16p13，編碼結(jié)節(jié)蛋白。TSC1與TSC2形成異二聚體(TSC1/TSC2)發(fā)揮調(diào)控作用。突變的TSC1和/或TSC2可抑制活性TSC1/TSC2異質(zhì)二聚體的形成，正常情況下抑制mTOR活性，導(dǎo)致mTOR信號(hào)過(guò)度活躍和細(xì)胞過(guò)程失調(diào)ADDINNE.Ref.{E004A1E4-8231-485E-B216-4878DFD6941B}[4,5]。2.2TSC的診斷TSC診斷包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)等三方面。2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥共識(shí)會(huì)議已制定11個(gè)主要和6個(gè)次要的疾病特征。主要臨床特征為：①脫色斑（數(shù)目＞3個(gè)，直徑至少為5mm）；②指甲纖維瘤；③血管纖維瘤（數(shù)目＞3個(gè)）或纖維頭靜脈斑；④多發(fā)視網(wǎng)膜AML；⑤鯊魚(yú)斑；⑥室管膜下結(jié)節(jié)；⑦皮質(zhì)結(jié)節(jié)；⑧肺淋巴血管肌瘤??；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩室管膜巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；?血管肌瘤（＞2個(gè)）。次要臨床特征包括：①皮損；②口內(nèi)纖維瘤（≥2）；③牙齒釉質(zhì)凹陷（＞3）；④多發(fā)性腎囊腫；⑤視網(wǎng)膜無(wú)色性斑塊；⑥非腎錯(cuò)構(gòu)瘤。確診條件：出現(xiàn)兩條及以上的主要臨床特征；或者一條主要臨床特征并兩條以上的次要臨床特征ADDINNE.Ref.{F25C1A5A-36D7-4FDE-A5A6-BE1FC0DFAF98}[6]。本研究中該病例臨床特點(diǎn)為：鼻背部周?chē)つw可見(jiàn)片狀脫色斑，頭顱CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)樣結(jié)節(jié)，雙腎多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤。符合TSC-AML診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.3影像學(xué)檢查B超檢查實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察病灶，其影像學(xué)特征為：瘤體邊界清晰，無(wú)包膜，內(nèi)部強(qiáng)回聲或高回聲。對(duì)TSC-AML的診斷符合率較高，因其價(jià)低、無(wú)創(chuàng)及易操作，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT對(duì)脂肪組織辨識(shí)力較高，可充分顯示病灶的大小及與周?chē)M織關(guān)系，目前普遍作為T(mén)SC-AML最重要的影像學(xué)檢查，可為進(jìn)一步完善術(shù)前評(píng)估及術(shù)后對(duì)病患的隨訪提供客觀資料ADDINNE.Ref.{4D116C1F-B26B-4B78-8237-B3AEE3880B92}[7]。MRI對(duì)于TSC-AML的脂肪成分具有較高敏感性，尤其可對(duì)于乏脂肪性AML的鑒別診斷提供幫助。本病例行CT增強(qiáng)提示雙腎實(shí)質(zhì)多發(fā)大小不等腫塊影，最大位于右腎，大小約61.2mm×60.9mm，內(nèi)密度不均勻，可見(jiàn)脂肪密度影，增強(qiáng)掃描部分組織強(qiáng)化，符合多發(fā)腎錯(cuò)構(gòu)瘤表現(xiàn)。2.4基因檢測(cè)85%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者可檢測(cè)出突變的TSC1和TSC2ADDINNE.Ref.{55466F44-79BA-47A9-B791-75BCCF1D174B}[8]。致病性TSC1或TSC2突變可以作為T(mén)SC診斷的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)。但約10%-25%的根據(jù)臨床及影像學(xué)特征臨床確診的TSC患者未檢測(cè)到TSC1/TSC2基因突變，此類(lèi)患者被認(rèn)為存在體細(xì)胞嵌合體或者用傳統(tǒng)方式無(wú)法檢測(cè)出的TSC1或TSC2突變基因。故基因檢測(cè)結(jié)果正常并不能排除TSC診斷ADDINNE.Ref.{D1D163ED-988C-4FA6-93EF-2658EFB05943}[9]。2.5破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究認(rèn)為腎錯(cuò)構(gòu)瘤的大小、動(dòng)脈瘤直徑是瘤體的自發(fā)破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體積較大的AML因其豐富的血供，破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。Jou等就瘤體超過(guò)4cm發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)在50%-60%ADDINNE.Ref.{B513C043-7353-4A01-B7DE-D089F50C0484}[10]。預(yù)防性栓塞適用于腫瘤超過(guò)4cm的患者逐漸得到認(rèn)可。腎錯(cuò)構(gòu)瘤中的異常血管通常彎曲成螺旋狀的血管網(wǎng)絡(luò)，此類(lèi)異常血管易形成動(dòng)脈瘤。研究發(fā)現(xiàn)同瘤體直徑相比，動(dòng)脈瘤直徑＞5mm對(duì)發(fā)生瘤體破裂具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值更高ADDINNE.Ref.{8E150B59-C21C-496B-82D0-674DB7F2ADE3}[11]。2.6藥物治療TSC-AML發(fā)病率極低，藥物治療的臨床研究集中于mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物依維莫司(Everolimus)ADDINNE.Ref.{A4987083-2AEA-4235-995D-8C6C874435C5}[12]。此類(lèi)藥物可抑制mTOR的活性，降低蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶的活性，抑制成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增生，從而抑制腎錯(cuò)構(gòu)瘤的生長(zhǎng)。依維莫司（Everolimus）作為首個(gè)被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于臨床的mTOR抑制劑，是治療結(jié)節(jié)性硬化伴有室管膜星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一線藥物。在TSC-AML方面，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，依維莫司組對(duì)AML進(jìn)展的反應(yīng)率和中位時(shí)間均顯著改善(P<.001)ADDINNE.Ref.{10D1039B-440B-40DD-ABF2-0C646B5F012C}[13,14]。長(zhǎng)期使用mTOR抑制劑可縮小AML腫瘤體積，并保護(hù)腎臟功能。在安全性方面，依維莫司可出現(xiàn)增加一系列疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，包括肺炎、口腔炎、腎毒性以及靜脈血栓的發(fā)生率ADDINNE.Ref.{93514954-2DB8-4663-98FE-9FC81401A8B1}[15]。2.7手術(shù)治療腎錯(cuò)構(gòu)瘤破裂出血可形成腎周和腹膜后血腫，嚴(yán)重者可迅速發(fā)展為休克。手術(shù)方法包括:選擇性腎動(dòng)脈栓塞術(shù)、腎部分手術(shù)及患腎切除術(shù)ADDINNE.Ref.{07F4EE81-129C-4527-8D6D-BB94E1483696}[16]。選擇性腎動(dòng)脈栓塞具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)、盡可能多地保留腎單位等優(yōu)點(diǎn)，是TSC-AML破裂出血的首選術(shù)式ADDINNE.Ref.{9A863E8D-AA79-4AA1-8E40-2B94F7ABB980}[17,18]。因TSC-AML常為雙側(cè)多發(fā)病灶，單次的選擇性栓塞，并不能完全使病灶梗塞及萎縮，研究表明栓塞后瘤體常不能完全吸收消失，體積縮小率僅為20%-50%，因此，TSC-AML并破裂出血者需要二期或更多次的栓塞ADDINNE.Ref.{3DA77A3F-0236-4C69-BE36-0BB112804BBB}[19]?；寄I切除術(shù)僅在并發(fā)腎腫瘤或介入失敗時(shí)才進(jìn)行。本研究中患者血壓心率紊亂，血紅蛋白進(jìn)行性下降，表現(xiàn)為出血性休克，遂行一期選擇性右側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后評(píng)估左側(cè)腎錯(cuò)構(gòu)瘤出血風(fēng)險(xiǎn)，其中多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤直徑＞4cm，符合預(yù)防先栓塞指征，于一期術(shù)后6周后行二期選擇性左側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)。綜上，腎血管平滑肌脂肪瘤是是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因。積極監(jiān)測(cè)是無(wú)癥狀性疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者的首選方法。直徑＜4cm的無(wú)臨床癥狀患者，推薦mTOR抑制劑作為一線藥物治療。對(duì)于TSC-AML破裂出血的患者，首選選擇性腎動(dòng)脈栓塞以盡量保留腎單位。密切的觀察隨訪將有助于及時(shí)掌握TSC-AML患者的病情變化，以改善TSC-AML患者的預(yù)后。ADDINNE.Bib參考文獻(xiàn)[1]RandleSC.TuberousSclerosisComplex:AReview[J].PediatricAnnals,2017,46(4):e166.[2]KapoorA,GirardL,LattoufJB,etal.EvolvingStrategiesintheTreatmentofTuberousSclerosisComplex-AssociatedAngiomyolipomas(TSC-AML)[J].Urology,2016,89:19-26.[3]BisslerJ,CappellK,CharlesH,etal.Long-termClinicalMorbidityinPatientsWithRenalAngiomyolipomaAssociatedWithTuberousSclerosisComplex[J].Urology,2016,95:80-87.[4]TeeAR,SampsonJR,PalDK,etal.TheroleofmTORsignallinginneurogenesis,insightsfromtuberoussclerosiscomplex[J].SeminarsinCell&DevelopmentalBiology,2016,52:12-20.[5]RossetC,AshtonprollaP,RossetC,etal.TSC1andTSC2genemutationsandtheirimplicationsfortreatmentinTuberousSclerosisComplex:areview[J].Genetics&MolecularBiology,2017,40(1):69-79.[6]孫丹，胡家勝，劉智勝.結(jié)節(jié)性硬化癥的規(guī)范化管理[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2015,30(24):1847-1850.[7]阮志兵，焦俊，閔定玉，等.結(jié)節(jié)性硬化綜合癥的CT與MR表現(xiàn)[J].臨床放射學(xué)雜志,2015,34(10):1560-1565.[8]MartinKR,ZhouW,BowmanMJ,etal.Thegenomiclandscapeoftuberoussclerosiscomplex[J].NatureCommunications,2017,8(15816):15816.[9]CabanC,KhanN,HasbaniDM,etal.Geneticsoftuberoussclerosiscomplex:implicationsforclinicalpractice:[J].ApplicationofClinicalGenetics,2017,10:1-8.[10]JouYC,ChenWP,HuangCL.Urgentangioembolizationwithearlyelectivenephron-sparingsurgeryforspontaneouslyrupturedrenalangiomyolipoma[J].JournaloftheChineseMedicalAssociation,2009,72(8):450-452.[11]CaryS.Renalangiomyolipoma:relationshipsbetweentumorsize,aneurysmformation,andrupture[J].JournalofUrology,2003,169(4):1598-1599.[12]BuddeK,ZonnenbergBA,FrostM,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofeverolimusinpatientswithrenalangiomyolipomaandtuberoussclerosiscomplexorlymphangioleiomyomatosis[J].BritishJournalofClinicalPharmacology,2016,81(5):958-970.[13]RoblesNR,PecesR,Gómezferrerá,etal.Everolimussafetyandefficacyforrenalangiomyolipomasassociatedwithtuberoussclerosiscomplex:aSpanishexpandedaccesstrial[J].OrphanetJournalofRareDiseases,2016,11(1):128.[14]LagunaMP.Re:EverolimusforAngiomyolipomaAssociatedwithTuberousSclerosisComplexorSporadicL