第九章第二節(jié)吩噻嗪類藥物-ThemeGalleryP

11三月2024第九章第二節(jié)吩噻嗪類藥物-ThemeGalleryP第二節(jié)吩噻嗪類藥物吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R’:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:具有2～3碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物一、主要性質(zhì)與鑒別1.UV硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的π系統(tǒng)，紫外區(qū)三個(gè)吸收峰值，約205nm、254nm、300nm，最強(qiáng)多在254nm附近，根據(jù)2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當(dāng)母核的二價(jià)硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個(gè)峰值。藥物溶劑C(μg/ml)λmax(nm)A鹽酸氯丙嗪鹽酸(9→1000)52540.46306－鹽酸異丙嗪鹽酸(0.1mol/L)6249－奮乃靜無水乙醇72580.65鹽酸氟奮乃靜鹽酸(9→1000)10255－鹽酸三氟拉嗪鹽酸(1→20)10256－鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇8264與315－2.IR3.氧化呈色硫氮雜蒽母核中的二價(jià)硫易氧化，母核易被不同的氧化劑氧化成亞砜、砜等不同的產(chǎn)物，隨取代基的不同，呈現(xiàn)不同的顏色。藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪－顯紅色，漸變?yōu)榈S色－鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色－奮乃靜－－顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色－－鹽酸三氟拉嗪－生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色－鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色－－4.金屬離子絡(luò)合顯色未氧化的硫可與金屬鈀離子形成配位化合物，而氧化產(chǎn)物亞砜、砜則不能，可用于鑒別和含有測(cè)定，具有專屬性。取本品約50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml，既有沉淀生成，并顯紅色，再加過量的氯化鈀溶液，顏色變深。1-二甲氨基-2-氯丙烷5.分解產(chǎn)物特性（如氟奮乃靜等含氟有機(jī)藥物）二、有關(guān)物質(zhì)鑒別1.鹽酸異丙嗪

此異構(gòu)體在丙酮中溶解度大，精制也不易除去。異丙嗪不太穩(wěn)定，易氧化，貯藏過程可能分解。方法——TLC法以自身高低濃度對(duì)照法控制其限量。

硅膠GF254展開劑：環(huán)已烷-丙酮-二乙胺在紫外燈下檢視。注射劑的檢查中：采用二個(gè)限量的對(duì)照溶液規(guī)定：供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于3個(gè)；其雜質(zhì)斑點(diǎn)與對(duì)照溶液(2)的主斑點(diǎn)比較，不得更深；如有一個(gè)超過，應(yīng)不深于對(duì)照溶液(1)的主斑點(diǎn)。第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物NNClH3CO1234567892’地西泮(diazepam)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)奧普唑侖奧沙西泮(Oxazepam)氯氮卓(Chlordiazepoxide)NNNCH3OClH一、鑒別試驗(yàn)

(一)化學(xué)鑒別試驗(yàn)1.沉淀反應(yīng)氯氮卓橙紅色沉淀阿普唑侖＋KBiI4

鹽酸氟西泮生成橙紅色沉淀氯硝西泮放置后，沉淀顏色變深，因此可以相互區(qū)別。阿普唑侖+遇硅鎢酸白色沉淀，藥典中也用于鑒別。2.水解后呈芳伯胺反應(yīng)

氯氮卓和奧沙西泮的鹽酸溶液(1→2)，緩緩加熱煮沸，放冷，加亞硝酸鈉和堿性β-萘酚試液，生成橙紅色沉淀，后者放置后顏色變暗。3.分解產(chǎn)物的反應(yīng)

有機(jī)氯化合物，氧瓶燃燒法破壞，生成HCl，以5%氫氧化鈉溶液吸收，硝酸酸化，顯氯化物反應(yīng)。

4.硫酸－熒光反應(yīng)：苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下顯不同的顏色。藥物硫酸稀硫酸地西泮黃綠色黃色氯氮卓黃色紫色艾司唑侖亮綠色天藍(lán)色硝西泮淡藍(lán)色藍(lán)綠色

(二)UV藥物溶劑C(μg/ml)λmax(nm)A地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5242約0.51282約0.23366－氯氮卓鹽酸(9→1000)7245、3080.65阿普唑侖鹽酸(9→1000)12264－鹽酸氟西泮硫酸甲醇(1→36)10239±2、284±2比值1.95~2.50362±2－氯硝西泮0.5%硫酸甲醇溶液10239±2，307±2－奧沙西泮乙醇10229，315±2(較弱)(三)TLC硅膠G薄層板，苯－丙酮(3:2)為展開劑，稀硫酸噴霧，105℃干燥30min，紫外燈下檢視熒光斑點(diǎn)藥物Rf值斑點(diǎn)顏色*單一點(diǎn)樣混合點(diǎn)樣自然光254nm365nm地西泮0.800.78無色黃色(m)黃色(m)氯氮卓0.340.34無色藍(lán)紫色(s)藍(lán)紫色(w)艾司唑侖0.220.20無色灰紫色(m)藍(lán)紫色(m)硝西泮0.720.72黃色紫色(w)紫色(w)奧沙西泮0.490.52黃色亮灰藍(lán)色(s)亮灰藍(lán)色(s)*s,m,w分別表示熒光的強(qiáng)、中、弱二、有關(guān)物質(zhì)檢查

TLCHPLCGC第六節(jié)含量測(cè)定

非水溶液滴定法氧化還原滴定法酸性染料比色法紫外分光光度法氣相色譜法高效液相色譜法液質(zhì)聯(lián)用法一、非水溶液滴定法當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果HClO4滴定空白試驗(yàn)校正指示劑堿性溶液pKb>10，冰醋酸中滴定突躍不明顯，需加入醋酐，使堿性增強(qiáng)，突躍更明顯問題討論1.適用范圍主要用于Kb＜10-8的有機(jī)堿鹽的含量測(cè)定。對(duì)堿性較弱的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點(diǎn)指示的方法，可使pKb為8～13的弱堿性藥物采用本法滴定。Kb為10-8～10-10時(shí)，宜選冰醋酸作為溶劑；Kb為10-10～10-12時(shí)，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液；Kb＜10-12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑。冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大。咖啡因(pKb=14.2)

2.酸根的影響高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸消除HX干擾的方法：加Hg(Ac)2量不足終點(diǎn)不明顯，結(jié)果偏低。2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測(cè)定結(jié)果3.滴定劑的穩(wěn)定性4.終點(diǎn)指示方法常用電位法和指示劑法應(yīng)用實(shí)例游離弱堿性藥物：地西泮、尼克剎米或氯氮卓，基于氮原子的弱堿性可以結(jié)晶紫為指示劑，非水溶液直接滴定，終點(diǎn)顏色綠色～藍(lán)綠色～藍(lán)色不等。氫鹵酸鹽類藥物：加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成難電離的鹵化汞，再用高氯酸滴定，可用結(jié)晶紫、橙黃Ⅳ作為指示劑，或用電位法指示終點(diǎn)。硫酸鹽類藥物：硫酸為二元酸，但在非水介質(zhì)中只顯示一元酸解離為HSO4-

硝酸鹽類：滴定反應(yīng)完全，硝酸破壞指示劑，使用電位滴定法指示終點(diǎn)。磷酸鹽類：冰醋酸中酸性極弱，直接滴定。A.硫酸阿托品測(cè)定(BH+)2·SO42-+HClO4→(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-一元強(qiáng)堿直接滴定冰醋酸、醋酐混合溶劑結(jié)晶紫B.硫酸奎寧測(cè)定3H+H+二、氧化還原滴定法1.鈰量法

吩噻嗪類藥物－自身顏色的變化+++

鄰二氮菲指示劑(鄰二氮菲亞鐵鹽溶液)(還原型)紅色(氧化型)淺藍(lán)色

電位法、永停法硝苯地平2.溴酸鉀法三、酸性染料比色法UV

應(yīng)用示例氫溴酸東莨菪堿片的含量測(cè)定精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各2ml，分別置預(yù)先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚綠溶液4ml，振搖提取后，靜置使分層；分取三氯甲烷液，照紫外-可見分光光度法，在420nm波長處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算，即得。影響因素

水性最佳pH值：使得BH+和In-最多

酸性染料及其濃度：定量結(jié)合，產(chǎn)物溶解性好；可稍過量

有機(jī)溶劑的選擇：提取效率高，氯仿最理想

水分的影響：影響結(jié)果，脫水劑或?yàn)V紙除去水分

酸性染料里面的有色雜質(zhì)四、UV1.直接紫外測(cè)定奧沙西泮原料的測(cè)定——229nm采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法測(cè)定。鹽酸異丙嗪片的測(cè)定——249nm測(cè)定A。鹽酸異丙嗪注射液的測(cè)定——299nm測(cè)定A2.萃取后紫外測(cè)定堿化，有機(jī)溶劑萃取游離型堿，使其與制劑輔料分離，再用分光光度法測(cè)定3.萃取-雙波長分光光度法堿化，有機(jī)溶劑萃取，在254nm、277nm波長處測(cè)定吸收，用吸收度之差計(jì)算含量，以消除抗氧劑的干擾。4.二階導(dǎo)數(shù)分光光度法5.鈀離子比色法吩噻嗪類藥物Pd2+pH2.0紅色配合物500nm通過空白試驗(yàn)對(duì)照法，可選擇性地消除吩噻嗪類藥物中氧化物的干擾，準(zhǔn)確測(cè)定未被氧化的吩噻嗪藥物的含量。五、GC分離效能好、靈敏度高、選擇性好、用量少、分析速度快有機(jī)堿或其鹽類均可直接GC分析，但鹽解離的酸對(duì)色譜柱和檢測(cè)器會(huì)損害，因此一般將生物堿鹽的水溶液先堿化，用有機(jī)溶劑提取游離堿后再分析。六、HPLC固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：水－甲醇或水－乙腈系統(tǒng)，極性較強(qiáng)極性較強(qiáng)的組分在