醫(yī)學(xué)知識(shí)一內(nèi)分泌一口服降糖藥

口服降糖藥物的分類及應(yīng)用口服降糖藥分類

磺脲類

非磺脲類促泌劑

雙胍類

α－葡萄糖抑制劑

噻唑烷二酮類GLP-1類似物DPP-Ⅳ抑制劑（腸促胰素）口服降糖藥的意義

2型糖尿病人中，僅15%--30%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。

一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物胰島素促泌劑磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑磺脲類藥物作用機(jī)理胰腺內(nèi)作用機(jī)制----刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素可與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外作用機(jī)制可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%),此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193磺脲類藥物的種類甲磺丁脲（D860）格列苯脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）格列齊特緩釋片（達(dá)美康緩釋片）格列吡嗪（美吡噠、迪沙）格列吡嗪控釋片（瑞易寧）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬(wàn)蘇平）磺脲類特點(diǎn)格列苯脲:降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長(zhǎng)，代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。格列喹酮：95%從腸道中排出，可用于輕度腎功能不全患者格列美脲：作用時(shí)間長(zhǎng)，可增加胰島素敏感性和受體后效應(yīng)，但不能用作增敏劑緩控釋制劑：通過(guò)緩控釋技術(shù)，達(dá)到長(zhǎng)效降糖作用，格列吡嗪控釋片不能掰開服用，達(dá)美康緩釋片可以吃半片磺脲類降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯脲2.56餐前半小時(shí)半衰期長(zhǎng)格列吡嗪56餐前半小時(shí)短效格列齊特804餐前半小時(shí)中效格列喹酮306餐前半小時(shí)代謝特點(diǎn)格列美脲24早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列吡嗪控釋片56早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長(zhǎng)效磺脲類藥物的不良反應(yīng)

磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖

—老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應(yīng)

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.磺脲類藥物的選用原則可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列吡嗪、格列喹酮。輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。病程較長(zhǎng)、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長(zhǎng)效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)。非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（諾和龍、弗來(lái)迪）那格列奈（唐力）非磺脲類胰島素促泌劑機(jī)制

該藥的作用機(jī)制與磺酰脲類相似,通過(guò)阻斷胰腺β細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道,引起鈣通道開放,Ca2+內(nèi)流,使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,從而刺激胰島素的分泌。與磺酰脲類不同的是,瑞格列奈在胰腺β細(xì)胞上另有其高親合力的結(jié)合位點(diǎn)。瑞格列奈特點(diǎn)與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小瑞格列奈主要通過(guò)肝臟代謝，形成無(wú)降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出，僅8%經(jīng)過(guò)腎臟排出，老年及腎功能不全患者可以安全使用。餐前劑量從0.5-4mg，可調(diào)范圍大Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719那格列奈特點(diǎn)與瑞格列奈比較，其與受體結(jié)合及解離的時(shí)間都非常短暫，起效更快，不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放?？诜?5分鐘即起效。食物影響吸收(特別是脂肪餐)，餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過(guò)30分鐘服用易引起低血糖。達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1.5小時(shí)，代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)腎排泄。非磺脲類胰島素促泌劑的使用以餐后血糖升高為主的患者。2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑后，餐后血糖尚未控制的病人。

用中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者

雙胍類作用機(jī)制作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收J(rèn)oslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）：可發(fā)于老年人；缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意；服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見營(yíng)養(yǎng)不良性貧血：長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者靜脈注射造影劑期間提前停藥48h，圍手術(shù)期停用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723二甲雙胍特點(diǎn)

最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。療效呈劑量依賴性。二甲雙胍腸溶片比普通片消化道反應(yīng)輕，可餐時(shí)或餐后服用?？扇娓深A(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）。在使用胰島素的同時(shí)服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)。具有控制體重的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖（拜唐蘋，卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（維奧）α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728α-糖苷酶抑制劑的應(yīng)用特點(diǎn)：以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應(yīng)用：基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。

用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。噻唑烷二酮類

羅格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾?。┼邕蛲槎惖淖饔脵C(jī)制

高選擇性激活PPARγ(過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮

噻唑烷二酮的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)：潛在的不良缺血性心血管事件針對(duì)吡格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)：潛在膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)噻唑烷二酮類應(yīng)用特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。應(yīng)用：

①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。腸促胰島素

腸促胰島素是一種胃腸道激素，是對(duì)攝食反應(yīng)所釋放的一種激素，可調(diào)節(jié)胰島素的分泌。其中最重要的是胰高糖素樣多肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）GLP-1：由遠(yuǎn)端消化道（回腸和結(jié)腸）的L細(xì)胞合成，

GIP：由近短消化道（十二指腸）的K細(xì)胞合成。針對(duì)腸促胰島素相關(guān)藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1）類似物L(fēng)iraglutide（利拉魯肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制劑西格列汀沙格列汀

GLP-1類似物及DPP-4抑制劑作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1X(DPP-4inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用胰島素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依賴性的

葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕

++給藥途徑口服注射西格列汀應(yīng)用適應(yīng)證FDASFDA單藥治療

聯(lián)合雙胍治療

聯(lián)合磺脲治療

進(jìn)行中聯(lián)合噻唑烷二酮

進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+磺脲

進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+噻唑烷二酮

進(jìn)行中聯(lián)合胰島素

進(jìn)行中糖尿病合理用藥原則根據(jù)指南用藥聯(lián)合用藥循序漸進(jìn)用藥（特別是雙胍類或阿卡波糖等）根據(jù)說(shuō)明書用藥（DPP-4，GLP-1）中國(guó)2型糖尿病治療路徑37各類降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用可導(dǎo)致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑合用TZDYYYYYYY雙胍類YYYYYYYY磺脲類YYYYY格列奈類YYYY胰島素YYY糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑腎功能CKD分期中國(guó)專家共識(shí)

不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表

病例一35歲，男性，身高180cm，體重100kg，2型糖尿病2年，既往行為方式干預(yù)，未