KLK02凱力康科室會幻燈片(臨床篇)

凱力康

?—注射用尤瑞克林開啟側支循環(huán)點亮生命之光商品名：凱力康通用名：注射用尤瑞克林化學名：人尿激肽原酶適應癥：缺血性腦卒中劑型：粉針劑規(guī)格：0.15PNA單位/瓶1PNA單位：在37℃﹑pH值8.0的條件下，1分鐘水解1μmolVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量為1PNA單位?！睵NA—對硝基苯胺〕〔激肽原酶3D模擬圖〕中國腦血管病防治指南——腦梗死是缺血所致，恢復或改善缺血組織的灌注成為治療的重心，應貫徹于全過程，以保持良好的腦灌注壓。ASA/ESO指南均將改善腦血流灌注做為腦梗死治療的主要策略。改善腦血流灌注的三條途徑改善血液流變學開啟側支循環(huán)溶解血栓抗血小板藥/抗凝藥/降纖藥凱力康rtPA/尿激酶試驗分期啟止時間試驗目的

I

期2

年04月～2

年06月健康志愿者的人體安全性試驗Ⅱa期2000年10月～2001年12月探索最佳臨床試驗劑量的研究Ⅱb期2002年06月～2003年11月符合試驗方案患者的有效性和安全性研究Ⅲ期2003年09月～2004年12月在Ⅱb期基礎上擴大病例數(shù)的研究IV期2006年04月～2008年06月臨床常規(guī)使用狀況下的安全性和有效性研究凱力康

完成的臨床研究凱力康III期臨床試驗試驗設計：多中心﹑隨機﹑雙盲﹑撫慰劑平行對照試驗試驗分組：凱力康治療組330例撫慰劑對照組116例治療方法：凱力康〔注射用尤瑞克林〕〔0.15PNAU/日，治療21天〕兩組均給予根底治療〔維腦路通200mg/日，治療21天〕臨床效果的評價：21天療效：神經(jīng)功能缺損評分(ESS)，ADL評分(BI)90天療效：ADL評分(BI)平安性評價：從三個方面進行分析：血壓波動、實驗室檢查指標、不良事件\嚴重不良事件的發(fā)生?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2010》急性期腦卒中標準化治療技術方案〔衛(wèi)生部“十年百項方案”〕推薦用藥主要研究者浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院國家藥品臨床研究基地丁德云教授臨床研究牽頭單位和參加單位及負責人牽頭單位：浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科丁美萍教授宋水江副教授參加單位：復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科呂教授董強教授北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王得新教授武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李承晏教授王國瑾教授四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科何俐副教授茍嬰如教授青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科譚蘭教授上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授劉建榮教授第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院趙忠新教授江蘇省人民醫(yī)院丁新生教授南京醫(yī)科大學附屬南京第一醫(yī)院姜建東教授南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倪秀石教授華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院張?zhí)K明教授中南大學附屬湘雅醫(yī)院楊期東教授楊杰教授浙江省中醫(yī)院陳眉教授廣州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院徐恩教授數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析單位及負責人上海第二醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學教研室蘇炳華教授南京醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學系陳峰教授Ⅲ期臨床試驗研究單位與負責人III期臨床試驗：總體有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

組

別FAS(446)PPS(421)有效無效有效率有效無效有效率試驗組2359571.21%2347775.24%對照組615552.59%614955.45%組間比較的Fisher確切概率P=0.000376P=0.00015810%15%16%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

P<0.01,★★

P<0.005治療后各時點ESS療效等級的比較近期療效明顯，快速改善神經(jīng)功能缺損11%20%19%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★P<0.01,★★

P<0.005治療后各時點ADL療效等級的比較近期療效明顯，促進日常生活能力恢復13.2%18.4%遠期療效顯著，促進日常生活能力恢復獲得遠期臨床良好預后患者〔ADL≥95分〕的比例凱力康

上市后IV期臨床試驗試驗設計：多中心﹑開放性臨床試驗試驗病例數(shù)：方案2400例，共入組2875例，其中237人不符合入選標準，19人無法進行療效評價。進入FAS﹑PPS和SAS的受試者分別為2872﹑2620和2874例。治療方法：凱力康〔注射用尤瑞克林〕〔0.15PNAU/日，治療7～21天〕臨床效果的評價：主要療效指標：NIHSS評分〔給藥結束當日〕次要療效指標：mRS評分〔給藥結束當日和治療后3個月〕平安性評價：從三個方面進行分析：血壓波動、實驗室檢查指標、其它不良事件\嚴重不良事件的發(fā)生。IV期臨床試驗擴大了患者人群和合并用藥范圍II、III期IV期實施時間藥品上市前藥品上市后試驗目的觀察在限定患者人群和限制用藥條件下藥物有效性和安全性觀察在擴大患者人群和合并用藥條件下藥物安全性和有效性試驗設計多中心﹑隨機﹑雙盲﹑安慰劑平行對照多中心，開放試驗腦梗類型輕度和中度，頸動脈系統(tǒng)不限定頸動脈系統(tǒng)患者年齡18～75歲≥18歲發(fā)病時間≤48小時不限定用藥療程21天7～21天合并用藥嚴格限定，排除已知的對腦梗治療有效的藥物不限定合并用藥（除禁忌用藥）臨床療效評價：總體有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

組

別FASPPS有效無效有效率有效無效有效率試驗組243939486.09%229432687.56%不同開始給藥時間的臨床療效比較87.51%85.53%67.24%%治療有效率組間比較P<0.01臨床療效評價：盡早給予凱力康?治療，療效更明顯1.530.90.57mRS下降分數(shù)末次隨訪mRS下降的情況組間比較P<0.01臨床療效評價：盡早給予凱力康?治療，療效更明顯69.76%73.37%83.85%組間比較P<0.01%治療有效率臨床療效評價：連續(xù)使用2周以上，療效更明顯不同治療療程的臨床療效比較臨床療效評價：對中﹑重度患者的療效更明顯1.131.581.41治療前NIHSS評分mRS下降分數(shù)末次隨訪mRS下降的情況組間比較P<0.01臨床療效評價：對伴高血壓患者的療效更明顯治療有效率%87.06%82.79%不同根底病情患者的臨床療效比較組間比較P=0.0078臨床療效評價：對伴高血糖患者的療效同樣顯著不同根底病情患者的臨床療效比較治療有效率%86.26%86.87%組間比較P=0.6975凱力康III期與IV期臨床研究不良反響發(fā)生率比較7.741.22%臨床研究者及醫(yī)生在用藥過程中積累了使用經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)了凱力康與ACEI的合并禁忌，并認識到控制靜脈滴注速度的重要性尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中隨機對照試驗的系統(tǒng)評價中國循征醫(yī)學中心（中國Cochrane中心）四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Effectsandsafetyofhumanurinarykallidinogenaseinjectionforacuteischemicstroke:AsystematicReview.JournalofEvidence-BasedMedicine,2011,4.數(shù)據(jù)來源：共納入25個試驗（2477例患者），2個安慰劑隨機對照試驗和23個非安慰劑隨機對照試驗；發(fā)病時間：2個試驗納入發(fā)病7天內(nèi)患者，其余試驗納入發(fā)病72小時內(nèi)患者；結局指標：主要指標——隨訪至少三個月的死亡或依賴（日常生活能力狀態(tài)）；

次要指標——1.治療末的神經(jīng)功能缺損的改善情況2.不良反應3.任何原因引起的死亡4.生存質(zhì)量評價統(tǒng)計分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.0.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）作為療效分析統(tǒng)計量主要結果：2個試驗〔418例〕報告了隨訪3個月的死亡情況，Meta分析顯示凱力康組與對照組之間無統(tǒng)計學差異[RR=0.20,(95%CI0.02-1.75)]；4個試驗〔601例〕報告了隨訪3個月的依賴情況，Meta分析顯示凱力康組與對照組比較有顯著改善[MD=18.95,(95%CI11.65-26.26)]；24個試驗對治療末的神經(jīng)功能缺損進行了評價，其中21個試驗〔2220例〕采用有效率作為判效指標，22個試驗〔2093例〕采用神經(jīng)功能評分的改善情況，不管采用何種神經(jīng)功能缺損評分量表〔NIHSS/ESS/MESSS〕，Meta分析顯示凱力康組神經(jīng)功能改善均明顯優(yōu)于對照組；納入的25個研究中，有16個研究發(fā)現(xiàn)有不良反響，一過性血壓下降是主要的輕微不良反響，與聯(lián)合使用了ACEI類降壓藥物有關。此外還包括面部潮紅、心慌、心悸、惡心、嘔吐等，但一般病癥輕微，停藥后可自行恢復；4個研究報告了梗死后腦出血，Meta分析顯示凱力康與梗死后腦出血無關[RR=1.10,(95%CI0.28-4.3)]；3個研究報告了6例死亡事件。其中2個研究的對照組在用藥結束后3個月隨訪時有3例死亡，未說明原因；1個研究的對照組在治療期間有1例死亡，未說明原因；1個研究的治療組在治療期間有2例死亡，其中1例因用藥第2天發(fā)生腦疝而退出試驗后死亡，另一例臨床診斷為心臟猝死。臨床判斷以上死亡事件均與凱力康無關。系統(tǒng)評價結論：基于目前的隨機對照試驗研究證據(jù)，凱力康〔注射用尤瑞克林〕能有效的改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，以及隨訪3個月的日常生活活動能力，并且無嚴重的不良反響發(fā)生。凱力康對患者遠期預后的療效研究，已有一些報告認為有改善作用，需更多更高質(zhì)量的研究進一步證實。凱力康在治療缺血性腦卒中的臨床