藥物化學課件

解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。一、作用機制

花生四烯酸的代謝途徑環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶二、解熱鎮(zhèn)痛藥

常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學結構類型

分為三類：

（一）水楊酸類

（二）苯胺類

（三）吡唑酮類

（一）水楊酸類

1、發(fā)展概況（1）水楊酸和乙酰水楊酸（2）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物2、代表藥物*乙酰水楊酸①化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。

還可用于心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動脈血栓）的預防和治療。③副作用：長期服用有時可導致胃腸道出血，哮喘等過敏反應。④阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關：

a)顆粒大小

b)相對濕度

c)潤滑劑，如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫氧化鋁等

d)溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反應乙酰水楊酸酐⑦代謝（二）苯胺類1、發(fā)展概況（1）苯胺及乙酰苯胺（2）對氨基酚衍生物2、代表藥物

*對乙酰氨基酚

①化學名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。②具有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風濕作用。

*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛

采用前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮類1、發(fā)展概況（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物構效關系:

(1)

抗炎作用與化合物的酸性有關，酸性增強則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮結構對抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代時仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時也保留抗炎活性。2、代表藥物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化學名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用，起效快而強，特別適用于兒童的退熱。（3）副反應：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。（4）合成：

三、非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎癥的發(fā)展過程：（1）初期，釋放炎癥介質（2）擴張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用（5）結締組織細胞增生（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡介1、甾體消炎藥，如可的松、強的松2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類3、非甾體抗炎藥

現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風濕作用。但非甾體抗炎藥對環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構體都產生抑制作用，其中對環(huán)氧化酶1的抑制，產生了這類藥的胃腸道不良反應，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應。（三）非甾體抗炎藥的結構類型1、吲哚乙酸類（1）發(fā)展概況（2）代表藥物①化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強5倍，比保泰松強25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。

⑤構效關系：

1)結構中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烴?；⒅瑹N基或芳烴基取代則活性降低。

3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋轉，如α-氫原子被一個甲基取代時，則右旋體有消炎活性。2、鄰氨基苯甲酸（FenarnicAcid，滅酸）衍生物?3、芳基烷酸衍生物

（1）發(fā)展概述ΔΔ（2）構效關系芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：1）羧酸基應連接在一個具有平面結構的芳香核上，其間相距一個或一個以上的碳原子；2）羧酸基的α位應引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉，使其構型適合與受體或有關酶結合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于α甲基的引入，從而產生了不對稱中心，布洛芬的兩個光學異構體活性不同，以S-（+）-構型的消炎作用較強；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個疏水性取代基Ar對于產生抗炎作用較為重要，Ar一般處于α-甲基乙酸基的對位，其結構類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。（3）代表藥物*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動物實驗中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強16-32倍，但對胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。

3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。4)旋光體差異:(S)比(R)異構體活性強28倍5)代謝1）化學名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質：顯酸性3）臨床上使用S構型異構體*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）

（1）發(fā)展概況（2）代表藥物

*吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個在臨床上使用的長效抗風濕病，每日服用一次，24小時有效。適用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風等。3)代謝5、其他類藥物四、抗痛風藥（GoutSuppressant）

痛風病是體內嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時便在關節(jié)、腎及結締組織中析出，刺激組織引起痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病和腎尿酸鹽結石癥等。尿酸的生成：(一)抗急性痛風性關節(jié)炎的藥物1、Δ秋水仙堿化學名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺（1）對痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用

（2）作用主要與其抑制中性白細胞對尿酸鹽結晶的吞噬作用有關

（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛

3、促腎上腺皮質激素及皮質激素鑒別反應:（二）抗血中尿酸過高的藥物1、促進尿酸排泄藥物2、抑制尿酸生成的藥物代表藥物：（1）*丙磺舒a.化學名：4-[（二正丙氨基）磺?；鵠苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競爭性抑制某些有機酸在腎小管的轉運，如延長青霉素、頭孢菌素、對氨基水楊酸療效c.臨床上主要用于慢性痛風（2）Δ磺吡酮化學名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亞磺酰乙基）-3,5-吡唑烷二酮b.作用：強力抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血中尿酸的濃度。c.代謝：體內代謝為活性的硫化物。d.臨床應用：主要用于慢性痛風，痛風性關節(jié)炎。也用于缺血性心臟病的治療。

腎上腺素Epinephrine

去甲腎上腺素Norepinephrine

屬兒茶酚胺類Catecholamines

鄰苯二酚:兒茶酚Catechol腎上腺素:

R=CH3

去甲腎上腺素:

R=H腎上腺素Epinephrine

希臘文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的規(guī)定的名稱為Epinephrine

腎上腺素能藥物是對自主神經系統(tǒng)施加藥理作用的物質之一自主神經系統(tǒng):包括神經和神經節(jié)，對心臟、血管、腺體、呼吸系統(tǒng)、內臟器官和運動肌提供神經支配。

20世紀初發(fā)現(xiàn)腎上腺素的活性;1940年代，認識到去甲腎上腺素是交感神經系統(tǒng)末稍真正的神經遞質。第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、

代謝和作用機理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

一.生物合成與代謝

去甲腎上腺素是腎上腺素能神經末梢所釋放的主要遞質，末梢內的含量約為細胞體內的3～300倍。

去甲腎上腺素與腎上腺素能或

受體可逆結合，激發(fā)生化級聯(lián)反應，產生效應器細胞的生理效應。

去甲腎上腺素的生物合成與代謝(1)

酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與代謝（2）

MAO(Monoamineoxidase)單胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

兒茶酚-O-甲基轉移酶;AR醛還原酶;

AD醛氧化酶

二.受體的結構與分類

1948年Ahlquist將腎上腺素能受體分為-受體和-受體;

-受體分為

1和

2亞型；

-受體分為

1和

2亞型

人的

2受體:

膜內:7個親脂性氨基酸殘基區(qū)段;膜內外表面:親水性氨基酸殘基

第二節(jié)腎上腺素能激動劑

AdrenergicAgonists

一．作用于α-受體或

α-、β-受體的激動劑(一)α-受體的激動劑

重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羥基丁二酸鹽一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）激動受體,對受體的作用很弱;具很強的血管收縮作用;升壓,治療休克本品(左旋體)的藥效比右旋體大27倍;120℃加熱3分鐘或在80～90℃與濃硫酸共熱2小時，均發(fā)生消旋化;本品遇光或空氣易被氧化變質，應避光保存及避免與空氣接觸;本品在pH6.5的緩沖液中加碘液，氧化生成去甲腎上腺素紅，用硫代硫酸鈉使碘色消退，溶液顯紅色。(二)α-、β-受體激動劑

1．腎上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羥基乙基]-1,2苯二酚腎上腺素雖然也沒有口服活性，但其臨床用途比去甲腎上腺素要廣得多α-激動劑，收縮血管，升高血壓，用于搶救過敏性休克；β1-激動劑，興奮心肌，治療心臟驟停;β2-激動劑，支氣管舒張，緩解哮喘

2．麻黃堿Ephedrine

是從幾種麻黃屬植物分離出來的天然產物;1887年從中國草藥麻黃中分離并結晶出純的麻黃堿，臨床應用早于去甲腎上腺素和腎上腺素(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化學結構：1.與腎上腺素相比，增加CH3，沒有3,4-二羥基2.有2個手性C，4個異構體(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

藥理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性較高;2.沒有3,4-二羥基,口服,但活性低用途與腎上腺素相似：支氣管舒張；血管升壓；心臟興奮劑；鼻充血治療藥(一．作用于α-受體或

α-、β-受體的激動劑)

二.中樞α2-受體激動劑

1.

可樂定（Clonidine）

它興奮中樞突觸后的α2-受體，使血管舒張，血壓下降，產生降壓作用可樂定的pKa為8.05，在生理pH時約82%解離。正電荷被3個氮所共有，由于2個鄰位氯的位阻影響，兩個環(huán)被迫處于非共平面狀態(tài)。

2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羥基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脫羧羥化

生物前體藥物（Bioprecusor），它必須經代謝得α-甲基去甲腎上腺素；后者作用于中樞神經系統(tǒng)，產生α2-受體激動活性

三.β1-受體激動劑

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;強心藥;優(yōu)于異丙腎上腺素,安全

四．β2-受體激動劑

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和兒茶酚-O-甲基轉移酶破壞，故口服有效，作用持續(xù)時間較長;支氣管平滑肌的

2-激動劑;防治支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和支氣管痙攣

2．奧西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羥基化合物口服活性很低,因為它們迅速被COMT代謝;3’5’-二羥基化合物,能抵御COMT的代謝,有β2受體的選擇性;

口服的支氣管擴張劑

3.比托特羅Bitolterol

叔丁腎上腺素的前藥,β2,治療哮喘

酚羥基轉變?yōu)?-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持續(xù)時間延長為8hr，是原藥的2倍五.構效關系

(一)苯乙醇胺的基本結構

1.R1:-Hα受體

-CH3α,β受體

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受體2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黃緘）3.R3:a.3,4-二羥基是基本結構,易被氧化；

b.無羥基,活性低,較穩(wěn)定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羥基(口服)d.酯化,前藥(二)作用受體與活性α去甲腎上腺素升壓,休克α/β腎上腺素同上;興奮心臟;舒張支氣管α2

可樂定;甲基多巴降壓

β1

多巴酚丁胺強心藥

β2

沙丁胺醇舒張支氣管,哮喘(三)穩(wěn)定性

1.自動氧化性

酚類藥物，特別是多元酚類藥物都有

較強的還原性；具兒茶酚胺類結構的腎上腺素能激動劑有兩個鄰位酚羥基，苯環(huán)上電子密度高，極易自動氧化而呈色酚類藥物的還原性

因介質的不同而不同:

在堿性介質中，苯氧負離子使自動氧化加快；

在酸性介質中，還原性減弱去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素易生成紅色色素，并可進一步聚合成

棕色多聚物。

2.

-碳原子的消旋化

去甲腎上腺素、腎上腺素的水溶液因發(fā)生消旋化而降低藥效；加熱或酸性（pH4）條件下，消旋速度更快

第三節(jié)腎上腺素能拮抗劑

AdrenergicAntagonists

一.與α-受體相關的藥物(一)選擇性

1-拮抗劑1960年代后期,選擇性

1-拮抗劑——抗高血壓藥；它能選擇性地阻斷突觸后膜

1-受體，松弛血管平滑肌

哌唑嗪Prazosin

第一個

1-受體拮抗劑

,降壓藥

母核為喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位與1-哌嗪的氮相連聯(lián)；4-哌嗪的氮與羰基、呋喃的2-位相連

類似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;

曲馬唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

這個R基團的不同，使它們的藥動學性質有很大的差異(二)影響儲囊的藥物

利舍平(Reserpine)——抗高血壓藥

利舍平使囊胞中神經遞質去甲腎上腺素極度減少，腎上腺素能傳遞被抑制，導致血管擴張二．-拮抗劑

(一)-拮抗劑的發(fā)展1950年代，將異丙腎上腺素中2個-OH用2個-Cl取代，得二氯特諾（DCI）；這是一個-拮抗劑

丙萘洛爾Pronethalol

用碳橋替代DCI中3,4二氯得丙萘洛爾，1962年曾作為臨床候選藥物，因動物試驗發(fā)現(xiàn)致癌，1963年即被撤消（二）第一個臨床成功的-拮抗劑

普萘洛爾Propranolol

芳環(huán)和側鏈之間插入氧亞甲基（OCH2），將側鏈從萘環(huán)的

位移至

位普萘洛爾:

用于治療各種心血管疾病

最初用于心絞痛;后來又作為抗心律失常藥，在臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)具

抗高血壓活性。氧亞甲基（-OCH2-

）的重要性在芳環(huán)和側鏈之間插入氧亞甲基（-OCH2-

），帶來較高的-拮抗活性;從而導致了一系列-拮抗劑的發(fā)展（三）4-取代的-拮抗劑

普拉洛爾Practolol選擇性抑制心臟的興奮；這個發(fā)現(xiàn)導致新的認識：即-拮抗劑并不都是一樣的通用規(guī)則：

4-取代藥物是選擇性-拮抗劑

一般-拮抗劑(Genaral

-antagonists)有

2-受體拮抗活性，引起哮喘等副作用；

選擇性-拮抗劑(Selective

-antagonists)對心臟的

1受體有高選擇性（四）-拮抗劑的結構特征

與選擇性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有選擇性

-C(CH3)3

2,3-取代:無選擇性普萘洛爾

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;無選擇性比索洛爾

Bisoprolol

R=4-取代的基團;特異性最高的

1-受體阻斷劑之一;為強效、長效

1-受體阻斷劑，普萘洛爾的4倍；(五)藥物的親脂性影響

親脂性強的藥物在肝臟清除；

親水性強的藥物在腎臟清除;這對肝或腎病患者用藥的選擇有一定的意義

-拮抗劑親脂性對清除的影響

藥物分配系數(shù)(正辛醇/水)主要清除部位普萘洛爾美托洛爾吲哚洛爾阿替洛爾納多洛爾20.400.980.820.0080.006肝臟肝臟肝臟和腎臟腎臟腎臟（六）構效關系

1.-拮抗劑的基本結構

取代的芳基;氧亞甲基;異丙腎上腺素側鏈(N-烷基略有差別）

2.側鏈的SAR側鏈的羥基和胺基：是與受體結合的重要基團；胺基上取代基與-受體結合，以異丙基或叔丁基效果較好3.氧亞甲基的SAR:

提高活性芳氧丙醇胺類與苯乙醇胺類的構象比較表明：其芳環(huán)、羥基和胺基完全重疊，符合與-受體結合的空間要求4.取代芳基的

SAR苯環(huán)4-位取代：對

1-受體具較好的選擇性，稱為選擇性

-拮抗劑；苯環(huán)2,3-位取代：對-受體無選擇性，稱為一般-拮抗劑5.分子脂溶性的影響親脂性藥物主要在肝臟清除;親水性藥物主要經腎臟清除;因此在臨床應用時，需考慮特定患者的耐受性(七)鹽酸普萘洛爾

PropranololHydrochloride

1-異丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride又名:心得安;萘心安

本品為外消旋體：左旋體的阻斷作用強，右旋體弱；本品在稀酸中易分解，堿性時較穩(wěn)定，遇光易變質；本品溶液與硅鎢酸試液反應生成淡紅色沉淀；高親脂性：本品口服吸收率大于90%，主要在肝臟代謝；治療：心絞痛，心律失常，高血壓2,3-取代：可引起支氣管痙攣及哮喘鹽酸普萘洛爾的合成（1）

一、四環(huán)素類抗生素概況:

由放線菌產生的一類廣譜抗生素，包括金霉素（I）、土霉素（II）、四環(huán)素（III）及半合成的抗生素均是氫化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四環(huán)素)有相似的抗菌譜理化性質相近,均為黃色的結晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時含有二甲胺基顯弱堿性，故為兩性化合物；能溶于堿或酸液中。該類抗生素廣譜。

主要用于各種G+和G-細菌所引起的感染，對某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用。易產生耐藥性；血藥濃度維持時間短；對幼兒能引起骨色素沉積，牙齒變黑，故幼兒用藥限制。二、構效關系及穩(wěn)定性：

構效關系

1.環(huán)上1-4位及10-12位的取代基不能加以變動，否則抑菌作用顯著降低，或無活性；5-9位的改變則保留或增加效力。2.氫化駢四苯是抗菌活性必須的骨架。3.C2的酰氨基-CONH2是主要功能基之一。4.C4上的二甲氨基易發(fā)生差向異構化，生成的差向異構體無活性，毒性↑穩(wěn)定性：

1.酸性下脫水2.堿性下內脂化：

3.易形成絡合物：

（C10酚-OH和C12烯醇羥基）

Fe3+＞Al3+＞Ca2+＞Fe2+＞

紅色黃色Co2+＞Mn2+＞Mg2+第四節(jié)氨基糖甙類抗生素

化學結構以堿性環(huán)已多元醇為甙元，與氨基糖縮合而成的甙，糖上的一個-OH被氨基取代。

一.典型藥物:

1.鏈霉素：（Streptomycin）

結構為一分子鏈霉胍和一分子鏈霉雙糖胺結合而成的堿性甙，分子中有三個堿性中心，可以與各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。對結核桿菌的抗菌作用很強。缺點是易產生抗藥性。主要的副作用是對第八對腦神經有嚴重的損害，嚴重時產生眩暈、耳聾等，對腎臟亦有毒。2、卡那霉素：（Kanamycin）

廣譜抗菌素，臨床上用于敗血癥、心內膜炎、肺部感染、尿路感染等。對鏈霉素有耐藥性的結核桿菌也有效用。

3、慶大霉素：（Gentamicin）

常用混合物的硫酸鹽。臨床上用于敗血癥、尿路感染、呼吸道感染、消化道感染、燒傷感染等均有效。4、丁胺卡那霉素（阿米卡星，Amikacin）

是在卡那霉素R6基因上引入較大的丁胺基因而成的半合成衍生物。臨床評價很高，抗菌譜較卡那廣，對綠膿桿菌有效。其突出特點是對慶大、卡那等氨基甙類有抗菌性的綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌肺炎桿菌、腸菌屬仍有強大抑制作用。5、妥布霉素（3’-去氧卡那霉素）（Tobramycin）

是由卡那B3’位上-OH去氧而成?？咕饔门c慶大相似，突出特點是對綠膿桿菌作用強，臨床上主要用于各種嚴重的革蘭氏陽性菌感染，但一般不做首選藥，常用羧芐青霉素合用治療抗慶大的綠膿桿菌的感染。

二.氨基糖甙類的共同特點:

1.化學結構中含多個氨基或胍基，呈堿性，堿性環(huán)境中作用較強。2.易溶于水，性狀較穩(wěn)定。3.藥物的解離度大脂溶性小，在胃腸道吸收差，注射后大部分以原形經腎排出。4.抗菌譜廣。5.主要不良反應為不同程度的第八對腦N毒性及腎臟損害。細菌對本類藥物可產生不同程度的抗藥性，各藥間交叉抗藥。2024/3/22藥物化學第一節(jié)強心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

2024/3/22藥物化學強心藥物(Cardiacagents)強心藥（正性肌力藥,按產生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強心苷類；②β-受體激動作用的β-受體激動劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞膜，增強心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強肌纖維絲對Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。2024/3/22藥物化學強心苷類紫花洋地黃強心苷類毛花洋地黃強心苷類毒毛旋花子強心苷類羊角拗強心苷類夾竹桃強心苷類鈴蘭強心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、鈴蘭毒(Convallatoxin)毒毛花苷K(β-trophanthin-K)2024/3/22藥物化學洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)2024/3/22藥物化學毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)

2024/3/22藥物化學強心苷的作用機理：心肌細胞漿內Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關鍵物質，胞漿內游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對肌動蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學能轉化為機械能。強心苷能升高胞漿內Ca2+游離，其時相和動作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認為與強心苷抑制細胞膜Na+-K+ATP酶有關，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細胞內外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個逆濃度梯度主動轉運出細胞外，2個K+主動轉運進入細胞內。Na+-K+ATP酶受到抑制時，細胞內Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強，從而使進入細胞內的Ca2+增多，細胞漿內游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內漿網釋放。所以強心苷藥物對Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。

2024/3/22藥物化學強心苷類藥物的結構特點

卡烯內酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構型3位羥基通常與糖相連接

2024/3/22藥物化學強心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強心作用越強。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對活性無影響。2024/3/22藥物化學強心苷的結構與活性的關系研究

17-位的α,β-不飽和內酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的飽和的內酯環(huán)活性較低，但此內酯環(huán)也可以被立體、電性與內酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻也是必不可少的，單獨α,β-不飽和內酯環(huán)是無強心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關重要的。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加強心苷的極性，口服時其吸收率降低，因此強心作用持續(xù)較短。若當羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換C19甲基，活性也顯著降低若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經系統(tǒng)，產生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。

2024/3/22藥物化學地高辛Digoxin化學名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide

治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速

2024/3/22藥物化學

β-受體激動劑類作用機理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當興奮β1-受體時，可產生一個有效的心肌收縮作用，其機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉化為cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞膜，從而增強心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產生血管收縮作用，限制了治療心衰的價值。腎上腺素多巴胺

多巴酚丁胺(Dobutamine)

2024/3/22藥物化學異波帕胺(Ibopamine)

地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)

布托巴胺(Butopamine)2024/3/22藥物化學磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點；為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于細胞膜，活性也高、選擇性強，為心肌細胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-Ⅲ的活性，將明顯減少心肌細胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(Amirinone)

對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負荷，緩解CHF癥狀。但氨力農僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。限制其臨床應用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴重低血壓等米力農(Milrinone)

2024/3/22藥物化學依洛昔酮(Enoximone)

匹羅昔酮(Piroximone)

2024/3/22藥物化學抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種

抗心律失常藥物的作用機理心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細胞功能失調或房室節(jié)傳導阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機能亢進以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起。心肌細胞的靜息膜電位，膜內負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮是哦，發(fā)生除極和復極，形成動作電位。它分為5個時相，0相為除極，是Na+快速內流所致。1相為快速復極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺期，緩慢復極，由Ca2+及少量Na+經慢通道內流與K+外流所致。3相為快速復極末期，由K+外流所致。0相至3相的時程合為稱為動作電位時間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內流2024/3/22藥物化學所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達到閾電位就重新激發(fā)動作電位。復極過程中膜電位恢復到-60mV~-50mV時，細胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴布動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與AOD的長短變化相應，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

2024/3/22藥物化學①降低自律性藥物抑制快反應細胞4相Na+內流或抑制慢反應細胞4相Ca2+內流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與Ca2＋內流增多有關，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細胞內Ca2+過多和短暫Na+內流有關，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效③改變膜反應性而改變傳導性增強膜反應性改善傳導或減弱膜反應性，而減弱傳導都能取消折返激動，前者因改善傳導而取消單向阻滯，因此，停止折返激動，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導而使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向傳導阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應期及動作電位時程而減少折返2024/3/22藥物化學抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內流2024/3/22藥物化學①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物化學名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)?？岫〉睦砘再|；奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[

]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8?？岫》肿又杏袃蓚€氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強?？芍瞥筛鞣N鹽類應用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

2024/3/22藥物化學

雙氫奎尼丁

2024/3/22藥物化學藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物2024/3/22藥物化學化學名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時間短以及由于在體內迅速的水解和酶解不能口服的缺點，限制其在此方面的臨床價值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對血漿的酯酶和化學水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達70~80%。

2024/3/22藥物化學普魯卡因體內代謝主要發(fā)生在肝臟，其產物為對氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙?；D移酶催化生成N-乙酰基普魯卡因胺，后者為活性代謝物，被稱為乙?？峋哂锌剐穆墒С；钚?，屬于III類抗心律失常藥物。這種乙酰化作用受基因調控，因此存在個體差異。普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物

主要有:利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡(Tocainide)

苯妥英(Phenytoin)

2024/3/22藥物化學IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學異構體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。2024/3/22藥物化學普羅帕酮(Propafenone)化學名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點：可抑制心肌Na+、K+內流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應、慢反應動作點為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結的傳導性。由于結構中含有β-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個對映的旋光異構體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動力學方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構體的β-受體阻斷作用是(R)型異構體的100倍，單次應用(S)型體和(R)型體時，(S)型異構體的代謝清除率大于(R)型異構體。但長期應用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，2024/3/22藥物化學在體內的光學異構體的相互作用。(R)型異構體通過競爭CYP2D6減慢(S)型異構體的代謝，(S)型異構體在體內的消除減少，而(R)型異構體的消除增大，(R)型異構體競爭性抑制(S)型異構體的體內消除。兩異構體在體內氧化過程均由細胞色素P450ⅡD6酶所介導，(R)型異構體與(S)型異構體均與細胞色素P450ⅡD6酶結合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構體對酶的親和力大于(S)型異構體，所以先于與酶的結合位點作用，其自身代謝有所加強，減少(S)型異構體與酶的結合機率，從而使(S)型異構體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆蝺妊杆俅x，代謝產物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預激綜合征等

2024/3/22藥物化學普羅帕酮的合成

2024/3/22藥物化學④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長效應，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動作電位的時程，既二期(平臺)的延長鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。2024/3/22藥物化學天然產物凱林具有解痙和擴冠作用

胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長房室結、心房肌和心室肌的動作電位時間和有效不應期。胺碘酮還有抗顫動作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。

Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑2024/3/22藥物化學三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)心絞痛原因多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎為氧的供需平衡失調，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧

抗心絞痛藥物分類：硝酸酯基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯

硝酸酯和亞硝酸酯類2024/3/22藥物化學硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯2024/3/22藥物化學硝酸酯類藥物通過生物轉化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結果導致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調控平滑肌細胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌?，F(xiàn)已證明，NO既為內皮衍生的松馳因子(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補充內源性NO的不足，這些非內皮依賴性的NO供體，對冠狀動脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠遠強于對正常血管段的作用2024/3/22藥物化學硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關系藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關，給與硫化物還原劑能迅速反轉這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經肝臟首過效應后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動力學特點是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結合，經腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄

2024/3/22藥物化學硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate化學名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種

2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.8~2h

5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為5~7.6h

硝酸異山梨酯的合成2024/3/22藥物化學5-單硝酸異山梨醇酯的合成

2024/3/22藥物化學第二節(jié)抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標準。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。抗高血壓藥物按其作用機理分類為：抗交感神經藥物、血管擴張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等2024/3/22藥物化學2024/3/22藥物化學一、交感神經藥物SympatholyticDrugs交感神經藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經節(jié)的阻斷藥物、β-腎上腺素受體拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、混合α/β-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產生中等強度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛選擇性的激動延髓孤束核次級神經元突觸后膜的α2-受體和延髓服外側核吻側端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經活性降低從而導致血壓下降

2024/3/22藥物化學鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結構類似物所產生的中樞降壓作用為刺激α2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對α2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產生抗高血壓作用時，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動α2-腎上腺素受體所產生那樣的鎮(zhèn)靜、心動過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結構中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經生物電子等排置換后所得。對咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留2024/3/22藥物化學2.作用于神經末梢的藥物利舍平Reserpine化學名為11，17

-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點；利舍平抑制轉運Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進入神經細胞內囊束泡中儲存，使這些神經遞質不能被重新吸收、儲存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導致神經末稍遞質耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點是緩慢、溫和而持久。利舍平能進入中樞神經系統(tǒng)，耗竭中樞的神經遞質去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

2024/3/22藥物化學利舍平的理化性質；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[

]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為α-構型。根據利舍平酸易形成γ-內酯而不發(fā)生轉向的事實，證明C16和C18的取代基處于同邊為-β構型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。2024/3/22藥物化學本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內代謝途徑較為復雜。尿中含有多種分解產物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對于其抗高血壓活性是至關重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。2024/3/22藥物化學利舍平進行逆合成分析

利舍平的合成

2024/3/22藥物化學2024/3/22藥物化學2024/3/22藥物化學3.神經節(jié)阻斷藥神經節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經節(jié)阻斷藥的降壓作用強而可靠，但起對腎上腺素能神經和膽堿能神經均可產生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應用，其作用發(fā)生快，作用強，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應用。

美卡拉明潘必定2024/3/22藥物化學二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通過調節(jié)血壓的交感神經和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓作用，并且由于不抑制交感神經活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調節(jié)劑和NO供體藥物

1.鉀通道調節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪2024/3/22藥物化學

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細胞超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致在動脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應乙?；?、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

此類藥物的乙?；芑蛘{控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此應依于其代謝速度調整其使用劑量。2024/3/22藥物化學米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經轉磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內起效，2~8小時其作用達最大，持續(xù)時間為2~5天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻。

2024/3/22藥物化學鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結構為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構效關系大致如下，氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結構有一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R構型的對映體。2024/3/22藥物化學2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)2024/3/22藥物化學腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產生血管緊張素原轉化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達促進血管平滑肌生長和心臟結構重構，在高血壓病中產生重要的作用。血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進一步使血管緊張素Ⅱ轉化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內切酶的進一步作用，導致非活性肽片段的生成。

2024/3/22藥物化學2024/3/22藥物化學腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動力信號、神經元信號以及體液信號精確地控制。2024/3/22藥物化學ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過程中，ACE的酶催化作用并不是一個速率限制步驟，ACE是一種相對非特異性的二肽羧肽酶，它對底物要求僅是一個三肽，這個三肽的唯一結構特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數(shù)第二位含有一個脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進一步催化。ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活。2024/3/22藥物化學2.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；腁CE抑制劑福辛普利(Fosinpril)

一、含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)替普羅肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗壓素)

2024/3/22藥物化學羧肽酶A與底物的鍵合模型

ACE與底物的鍵合模型2024/3/22藥物化學

通過對替普羅肽和其它肽的類似物研究，提高對ACE性質的認識，根據對底物特異性和對ACE具有類似的性質的腺羧肽酶認識，提出此酶活性位點的假想模型。羧肽酶A與ACE相同是一種含鋅的外肽酶，底物與羧肽酶A的結合包括三種主要的相互作用；首先，帶負電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶上帶正電荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供與C-端芳香或非極性殘基特異性的結合；最后，鋅離子位于不穩(wěn)定的肽鍵附近，其作用是當一個水分子進攻倒數(shù)第二個氨基酸殘基與C-端之間含羧基的鍵時，它能夠使帶負電荷的四面體中間體保持穩(wěn)定。同樣，底物與ACE的結合也被認為有三種或四種相互作用。首先，假定血管緊張素Ⅰ帶負電荷羧基與ACE帶正電荷的氨基以離子鍵形式結合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切斷的是二肽而不是單獨的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠離正離子中心的兩個氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。第三，側鏈R1和R2能夠有助于總體結合親和力。然而，與羧肽酶A不同是，ACE沒有與C-端疏水氨基酸結合的特異性位點和疏水“口袋”，最后，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結合。2024/3/22藥物化學琥珀酸-L-脯氨酸

替普羅肽的1／500

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普羅肽的1／300

3-巰基丙?；?L-脯氨酸