注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(II)-藥品臨床應(yīng)用解讀

注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）湘北威爾曼制藥股份有限公司有效性CONTENTS目錄02安全性03

創(chuàng)新性04

公平性05

基本信息01彌補(bǔ)銅綠假單胞菌等耐藥菌感染用藥短板細(xì)菌清除率達(dá)97.89%不良反應(yīng)發(fā)生率罕見(jiàn)復(fù)方制劑穩(wěn)定高效，獨(dú)家1類(lèi)新藥彌補(bǔ)目錄內(nèi)抗耐藥短板，對(duì)基金影響很小01基本信息注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）產(chǎn)品信息通用名注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）適應(yīng)癥僅用于治療由對(duì)頭孢哌酮單藥耐藥、對(duì)本品敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的中、重度感染。包括下呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、腹腔、盆腔感及其他感染（對(duì)以上產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌所致的敗血癥，腦膜炎雙球菌和流感嗜血桿菌所致的腦膜炎、重癥皮膚和軟組織感染）。注冊(cè)規(guī)格1.17g（C25H27N9O8S2

1.0g與C10H12N4O5S0.17g）；1.75g（C25H27N9O8S2

1.5g與C10H12N4O5S0.25g）用法用量靜脈滴注。先用氯化鈉注射液或滅菌注射用水適量(5～10ml)溶解，然后再加5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液150～250ml稀釋供靜脈滴注，滴注時(shí)間為30～60分鐘，每次滴注時(shí)間不得少于30分鐘。療程一般為7～10天（重癥感染可以適當(dāng)延長(zhǎng)）。成人用量：3.0g（以頭孢哌酮計(jì)）/次，每12小時(shí)靜脈滴注1次。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min），每12小時(shí)他唑巴坦的劑量應(yīng)不超過(guò)0.5g。全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間中國(guó)/2021年4月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況獨(dú)家中國(guó)大陸首次上市時(shí)間2021年4月是否為OTC藥品否01基本信息參照藥：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）參照藥選擇理由1、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的適應(yīng)癥和藥理作用與本藥相似；2、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是醫(yī)保目錄內(nèi)藥品；3、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是臨床指南中推薦的常用藥品，已在中美等國(guó)家上市，在同治療領(lǐng)域內(nèi)臨床應(yīng)用非常廣泛；4、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，屬于國(guó)家基本藥物，是推薦臨床優(yōu)先使用的藥品。

與參照藥品對(duì)比本藥的優(yōu)勢(shì)1、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制原研專(zhuān)利I類(lèi)新藥抗耐藥復(fù)方抗生素；2、新藥品法規(guī)最新審核批準(zhǔn)，視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)；3、國(guó)內(nèi)獨(dú)家黃金配比，抗菌活性更強(qiáng)，是治療銅綠假單胞菌感染的優(yōu)選用藥；4、高效，抗菌譜廣，安全協(xié)同性好，臨床新型抗生素，更好滿足臨床上遏制耐藥的需求；5、不屬于第一、二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄，從有效性，安全性，經(jīng)濟(jì)性等綜合評(píng)價(jià)均優(yōu)于參照藥，為臨床中抗菌治療提供新的有效選擇。01基本信息疾病基本情況2022年全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)發(fā)布引起醫(yī)院外感染最常見(jiàn)的細(xì)菌為革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌等；引起醫(yī)院內(nèi)感染的則多為有耐藥性的金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌和綠膿桿菌等。偶有難治的不動(dòng)菌屬引起的感染。分析發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的細(xì)菌是金黃色葡萄球菌(17.54%)、鮑曼不動(dòng)桿菌(16.11%)、銅綠假單胞菌(14.45%)。臨床上根據(jù)感染病情積分情況可以分為輕、中和重度感染。未滿足的治療需求彌補(bǔ)銅綠假單胞菌等耐藥菌感染用藥短板，頭孢哌酮、哌拉西林復(fù)方抗生素對(duì)銅綠耐藥菌有較強(qiáng)抗菌活性，目錄中針對(duì)性藥物頭孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦因大量使用，耐藥率逐年增高，均已在重點(diǎn)監(jiān)控目錄中。臨床急需新抗耐藥復(fù)方抗生素應(yīng)對(duì)耐藥感染、降低細(xì)菌耐藥發(fā)展速度，頭孢哌酮他唑巴坦（Ⅱ）對(duì)銅綠及其他產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌、陽(yáng)性菌以及厭氧菌均有強(qiáng)大的殺菌作用，更好滿足臨床用藥要求。彌補(bǔ)耐藥菌感染用藥短板02有效性《技術(shù)審評(píng)報(bào)告》中有效性的描述III期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、盲法、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(4:1)為對(duì)照，評(píng)價(jià)注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）治療中、重度呼吸和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的有效性和安全性。用法用量：注射用頭孢哌酮鈉2.0g，溶解于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時(shí)間30分鐘，每12小時(shí)1次。療效評(píng)價(jià)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行。結(jié)果顯示，CPZ/TAZ(II)和CPZ/TAZ4:1的綜合療效痊愈率，呼吸系統(tǒng)感染分別為86.32%和73.53%；泌尿系統(tǒng)感染分別為91.35%和90.91%。數(shù)據(jù)來(lái)源：注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(Ⅱ)臨床試驗(yàn)報(bào)告摘要（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）對(duì)照藥品：注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4:1）治療呼吸系統(tǒng)感染臨床治愈率87.65%78.85%細(xì)菌清除率97.89%97.06%綜合療效痊愈率86.32%73.53%泌尿系統(tǒng)感染臨床治愈率92.73%90.74%細(xì)菌清除率93.27%93.94%綜合療效痊愈率91.35%90.91%呼吸系統(tǒng)感染細(xì)菌清除率達(dá)97.89%，總體療效數(shù)據(jù)優(yōu)于注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4:1）02有效性臨床指南/診療規(guī)范推薦1、《β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2020年版）》：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑是臨床治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇。2、《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專(zhuān)家共識(shí)》：合并細(xì)菌、真菌感染的精準(zhǔn)診治：住院后發(fā)生感染者可選用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物。與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品相比，本藥品有效性方面的優(yōu)勢(shì)和不足1、本藥品臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4:1）相比，注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（Ⅱ）在治療呼吸系統(tǒng)感染的臨床治愈率、細(xì)菌清除率和綜合療效痊愈率以及泌尿系統(tǒng)感染的臨床治愈率方面均具有優(yōu)勢(shì)（87.65%、97.89%和86.32%）vs.（78.85%、97.06%和73.53%）；2、根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和臨床專(zhuān)家調(diào)研，注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（Ⅱ）用于治療中重度感染的時(shí)間短于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，能夠更快速控制感染（重度感染平均8dvs10d；重度感染平均10dvs14d）；李燕華等的研究顯示頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4:1）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的治愈率分別為85.71%、88.57%，可見(jiàn)本藥品治愈率與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉至少相當(dāng)，甚至可能更高。3、中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2022年數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)表明，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦目前在臨床實(shí)踐中已存在較為明顯的耐藥性問(wèn)題，肺炎克雷伯菌和嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率、肺炎克雷伯菌和腸桿菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率已經(jīng)接近30%，不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦的耐藥率更是已經(jīng)超過(guò)50%。注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（Ⅱ）作為新型抗菌藥，尚無(wú)耐藥性問(wèn)題，真實(shí)世界應(yīng)用中療效更好。參考文獻(xiàn)：[1]CHIENT中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)[2]李燕華,劉林生.哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉治療下呼吸道感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(24):134-135.[3]《β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》編寫(xiě)專(zhuān)家組.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2020年版）.中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100(10):738-747.[4]上海市2019冠狀病毒病臨床救治專(zhuān)家組.上海市2019冠狀病毒病綜合救治專(zhuān)家共識(shí).中華傳染病雜志，2020，38(03):134-138.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2020.03.00203安全性頭孢哌酮和他唑巴坦的組合成分在臨床上已廣泛應(yīng)用，安全性得到充分的驗(yàn)證，不良反應(yīng)發(fā)生率罕見(jiàn)。安全性方面優(yōu)勢(shì)和不足：通?；颊邔?duì)本品的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，停藥后，不良反應(yīng)會(huì)消失。1、胃腸道：與使用其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素一樣，本品最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)；最常見(jiàn)是稀便，腹瀉，其次是惡心和嘔吐。2、皮膚反應(yīng)：本品可引起過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為斑丘疹，蕁麻疹，嗜酸粒細(xì)胞增多和藥物熱。3、血液：長(zhǎng)期使用本品有導(dǎo)致可逆性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、凝血酶原活力降低，可見(jiàn)于個(gè)別病例。出血現(xiàn)象罕見(jiàn)，可用維生素K預(yù)防和控制。4、實(shí)驗(yàn)室異常現(xiàn)象：少數(shù)病例有谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血膽紅素一過(guò)性增高。5、其他不良反應(yīng)：偶有出現(xiàn)頭痛，寒戰(zhàn)發(fā)燒，輸注部位疼痛和靜脈炎。不良反應(yīng)情況04創(chuàng)新性獨(dú)家1類(lèi)創(chuàng)新藥。注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）是治療耐藥菌感染的新型抗耐藥復(fù)方抗生素。獲得2項(xiàng)國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)支持，課題編號(hào)：2011zx09401-301-4以及2013zx09301303。創(chuàng)新點(diǎn)優(yōu)勢(shì)一、臨床安全有效創(chuàng)新國(guó)內(nèi)獨(dú)家黃金配比，組方更合理抗耐藥菌活性更強(qiáng)，體內(nèi)外抗菌活性實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（II）（CPZ/TAZ（II）)的抗菌活性略?xún)?yōu)于注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（CPZ/SBT），結(jié)果提示CPZ/TAZ（II）療效可能優(yōu)CPZ/SBT，是具有較大臨床價(jià)值和市場(chǎng)潛力的新型抗菌藥物。CPZ/TAZ（II）與CPZ/TAZ其他配比相比，提高了單次給藥劑量，減少了給藥次數(shù)，可滿足中、重度感染者臨床需要，且臨床使用將更為方便。CPZ/TAZ（II）專(zhuān)門(mén)針對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌引起的中重度感染。近年上市的其他新型復(fù)方抗生素頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/vaborbactam和亞胺培南西司他丁/relebactam等，新型的BL或BLI其有效性和安全性問(wèn)題均須進(jìn)一步研究和評(píng)估。而CPZ/TAZ的組成成分CPZ和TAZ在臨床上已廣泛應(yīng)用，有效性和安全性均得到了充分的驗(yàn)證。04創(chuàng)新性三、產(chǎn)品應(yīng)用創(chuàng)新按照中國(guó)藥典要求注射用頭孢哌酮鈉貯藏條件是密閉、冷處保存，CPZ/SBT的貯藏條件密閉、在涼暗干燥處保存。我司CPZ/TAZ（II）貯藏條件是不超過(guò)25℃密閉保存。可降低藥品管理、貯藏和使用的成本。醫(yī)護(hù)人員便利性、順應(yīng)性更好。CPZ/TAZ（II）在嚴(yán)重腎功能不全患者中可以更好地兼顧安全性和有效性。因?yàn)閹追NCPZ/TAZ產(chǎn)品中對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者均要求TAZ每日用量不超過(guò)1g。CPZ/TAZ（II）說(shuō)明書(shū)中推薦用量就是每CPZ6g，對(duì)應(yīng)的TAZ是1g，因此對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者不用調(diào)整劑量也能滿足安全性要求，還能兼顧有效性。而CPZ/TAZ(4:1)由于TAZ含量太大，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者需要降低劑量，但同時(shí)CPZ的用量也降低了，不利于發(fā)揮抗菌作用。二、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新CPZ/TAZ（II）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)的最新相關(guān)指導(dǎo)原則，參照ChP2020,USP40、JP17、EP9.0、BP2017中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定的，對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)方法更優(yōu)，對(duì)雜質(zhì)的分離檢出能力更強(qiáng)，保障最大限度檢測(cè)出產(chǎn)品中存在的所有雜質(zhì)，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)控制限度嚴(yán)格，訂入10個(gè)雜質(zhì)（包括：頭孢哌酮雜質(zhì)A、B、C、D、E、X、Z、W，頭孢哌酮S異構(gòu)體以及他唑巴坦雜質(zhì)A）且控制了聚合物雜質(zhì)，與同類(lèi)產(chǎn)品相比質(zhì)量更優(yōu)。CPZ/SBT質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅控制兩個(gè)雜質(zhì)(頭孢哌酮雜質(zhì)A和C)并且未控制聚合物雜質(zhì)。公平性05彌補(bǔ)銅綠假單胞菌等耐藥菌感染用藥短板，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌、陽(yáng)性菌以及厭氧菌均有強(qiáng)大的殺菌作用，更好滿足臨床用藥要求。彌補(bǔ)現(xiàn)有醫(yī)保目錄短板全國(guó)醫(yī)院系統(tǒng)長(zhǎng)期大量使用某一兩種同樣的抗生素會(huì)促使細(xì)菌更容易產(chǎn)生藥物耐藥性，因而要選擇一些新的不同的抗耐藥抗生素進(jìn)醫(yī)保目錄在臨床中替換使用。解決耐藥問(wèn)題符合國(guó)家衛(wèi)健委的“抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理”原則，濫用或超說(shuō)明書(shū)用藥可能性較小，在同類(lèi)抗菌藥物中，是高效、安全、經(jīng)濟(jì)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分和權(quán)威指南推薦的代表產(chǎn)品。臨床管理難度目前耐藥菌感染人數(shù)量不很多，為國(guó)家防治相關(guān)感染疾病工作做出一定貢獻(xiàn)，尤其對(duì)耐藥性研究工作做出重大貢獻(xiàn)，保護(hù)和促進(jìn)了公眾健康。對(duì)公共衛(wèi)生有積極影響CPZ/SBT是目前我國(guó)銷(xiāo)量最高的復(fù)方抗生素，體內(nèi)外抗菌活性實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CPZ/TAZ（II）的抗菌活性略?xún)?yōu)于CPZ/SBT，II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示CPZ/TAZ（II）與CPZ/SBT臨床療效相當(dāng)，由于III期臨床試驗(yàn)中對(duì)照藥品改為不同配比的CPZ/TAZ，未對(duì)CPZ/TAZ（II）與CPZ/SBT的臨床療效進(jìn)行進(jìn)一步的比較，但前期結(jié)果提示CPZ/TAZ（II）療效更優(yōu)于CPZ/SBT，是具有較大臨床價(jià)值和市場(chǎng)潛力的新型抗菌藥物。