固體藥物晶型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象以及工藝控制方法

固體藥物晶型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象以及工藝控制方法引言晶型現(xiàn)象在固體藥物中普遍存在，多晶型是影響固體藥物質(zhì)量和療效的重要因素之一。物質(zhì)的各晶型雖化學(xué)組成相同，熔融后的性質(zhì)相同，但成晶狀態(tài)下卻在熔融、升華、動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、溶解度、溶出度等方面不同，影響其穩(wěn)定性和生物利用度。因此，了解多晶型的轉(zhuǎn)變非常重要。產(chǎn)生原因晶體中藥物分子間的結(jié)合主要依靠分子間作用力(如：氫鍵、鹽鍵、配位鍵及范德華力等)，以此維系分子在空間的穩(wěn)定排列。固體藥物在結(jié)晶過程中因重結(jié)晶條件的變化，而產(chǎn)生其分子在晶胞中的對(duì)稱規(guī)律的不同，導(dǎo)致藥物分子之間、藥物分子與溶劑分子之間相互作用力或結(jié)合方式的不同，以及某些化合物的化學(xué)鍵旋轉(zhuǎn)、局部構(gòu)象變化等等，這些因素均可使藥物的晶體出現(xiàn)兩種或兩種以上的空間群和晶胞參數(shù)，產(chǎn)生多晶型現(xiàn)象。應(yīng)用范圍難溶性藥物比易溶性藥物多晶型對(duì)生物利用度的影響較大;固體或半固體制劑中多晶型對(duì)生物利用度的影響顯著有別于液體制劑，對(duì)固體藥物原料和制劑，應(yīng)考慮晶型問題。研究?jī)?nèi)容討論固體原料藥藥物制劑在制備和貯存過程中轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，以及保持其穩(wěn)定性的工藝控制方法。研究?jī)?nèi)容晶型轉(zhuǎn)化機(jī)制晶型轉(zhuǎn)化方式引起晶型轉(zhuǎn)變的因素工藝流程選擇中轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)與防止轉(zhuǎn)化機(jī)制主要是講動(dòng)力學(xué)機(jī)制①固態(tài)相變：溫度、壓力和相對(duì)濕度等可影響固態(tài)相變的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，顆粒半徑、表面特征、粒度分布、輔料，雜質(zhì)對(duì)固態(tài)相變的影響較大。轉(zhuǎn)化機(jī)制②熔化相變：若藥物熔點(diǎn)不高，加熱至熔點(diǎn)以上熔化，冷卻后形成另一種晶型化合物。該相轉(zhuǎn)化過程由產(chǎn)生晶核的相對(duì)速度、晶體生長(zhǎng)和冷卻的速度決定。由于輔料雜質(zhì)可能會(huì)產(chǎn)生晶核，所以相轉(zhuǎn)化過程也受雜質(zhì)，輔料的影響。轉(zhuǎn)化機(jī)制③溶液相變：溶液相變存在于藥物完全或部分溶解于液體的過程及溶劑蒸發(fā)的過程中。當(dāng)藥物溶解時(shí)，如濕法制粒中加水，鹽類藥物因溶解度較大，可部分溶解，蒸發(fā)溶劑后，可形成另一種晶型；若增加溶劑，可形成另一個(gè)物相。此機(jī)制的推動(dòng)力是溶劑蒸發(fā)，但只有溶解的部分，才可發(fā)生相轉(zhuǎn)化，晶型在穩(wěn)念與亞穩(wěn)態(tài)間轉(zhuǎn)化。溶劑蒸發(fā)的快慢，決定了產(chǎn)生晶核的速率和結(jié)晶的增長(zhǎng)速率，對(duì)于不溶解的藥物，少量可溶的或不溶的輔料或雜質(zhì)會(huì)影響相轉(zhuǎn)化。④溶媒相變：溶媒相變存在于穩(wěn)態(tài)被部分或完全溶解的過程中，溶解度不同是主要的驅(qū)動(dòng)力，轉(zhuǎn)化部分不僅限于溶解部分，只要有溶媒就會(huì)發(fā)生相轉(zhuǎn)化。此機(jī)制只能完成亞穩(wěn)態(tài)到穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)化。由3個(gè)連續(xù)的步驟組成，即亞穩(wěn)態(tài)相溶解，產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)相晶核，穩(wěn)態(tài)相結(jié)晶增長(zhǎng)與亞穩(wěn)態(tài)相的繼續(xù)溶解。藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)受晶核形成和增長(zhǎng)的影響，它反過來通過溶解度、溫度、接觸表積、攪拌、輔料／雜質(zhì)、固體／溶劑比例、顆粒的大小影響晶核的形成及增長(zhǎng)，這種相轉(zhuǎn)化過程中也存在各種相變。轉(zhuǎn)化方式根據(jù)轉(zhuǎn)變的速度和晶體結(jié)構(gòu)改變的程度，其轉(zhuǎn)變方式可分為兩類：①位移性轉(zhuǎn)變（改造式轉(zhuǎn)變、高低溫轉(zhuǎn)變）：當(dāng)兩個(gè)變體結(jié)構(gòu)間差異較小，不需要破壞原有的鍵，只要質(zhì)點(diǎn)從原先的位置稍作位移，就可從一種變體轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N變體。轉(zhuǎn)變一般是可逆的。轉(zhuǎn)化方式②重建式轉(zhuǎn)變：當(dāng)變體結(jié)構(gòu)間差異較大，在轉(zhuǎn)變過程中需要首先破壞原變體的結(jié)構(gòu)，包括鍵性，配位數(shù)及堆積方式等的變化，才能重新建立起新變體的晶體結(jié)構(gòu)。這類轉(zhuǎn)變一般是不可逆的。轉(zhuǎn)化方式變體可逆轉(zhuǎn)變與不可逆轉(zhuǎn)變的原理:對(duì)于一個(gè)單元系統(tǒng)，各種變體的吉布斯自由能G均服從下列關(guān)系式：G＝U+pV–TS式中U為該變體的內(nèi)能；p是平衡蒸氣壓，對(duì)于凝聚體系，p一般很??；V是體積，晶型轉(zhuǎn)變時(shí)，體積變化一般不大；pV項(xiàng)?？珊雎圆挥?jì)；T是絕對(duì)溫度；S是一定晶型的熵。絕對(duì)零度時(shí)，吉布斯自由能G基本由內(nèi)能項(xiàng)決定。因此，可得：G＝U圖1具有可逆晶型轉(zhuǎn)變的某物質(zhì)內(nèi)能U與自由能G的關(guān)系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ對(duì)上述物質(zhì)進(jìn)行加熱或冷卻時(shí),發(fā)生了如下的晶型轉(zhuǎn)變：晶型Ⅰ晶型Ⅱ液相。當(dāng)晶型Ⅰ過熱（超過Ttr）而介穩(wěn)存在時(shí)，其自由能GⅠ的變化以虛線表示，同時(shí)，當(dāng)液相過冷(低于TmⅡ)處于介穩(wěn)態(tài)時(shí)，其自由能GL曲線也以虛線表示；與GL和GⅠ有關(guān)的兩虛線交于TmⅠ，TmⅠ相當(dāng)于晶型Ⅰ的熔點(diǎn)。圖1的特點(diǎn)是晶型轉(zhuǎn)變溫度Ttr低于兩種變體的熔點(diǎn)（TmⅠ和TmⅡ）。所以，轉(zhuǎn)變是可逆的圖2具有不可逆晶型轉(zhuǎn)變的某物質(zhì)的內(nèi)能U與自由能G的關(guān)系

其中UL＞UⅡ＞UⅠ，SL＞SⅡ＞SⅠ三種晶型相互轉(zhuǎn)變的過程可由下式表示：TmⅠ為晶型Ⅰ的熔點(diǎn)，TmⅡ相當(dāng)于晶型Ⅱ的熔點(diǎn)。雖然在溫度軸上標(biāo)出了晶型轉(zhuǎn)變溫度Ttr，但事實(shí)上是得不到的，因?yàn)榫w不可能在超過其熔點(diǎn)的溫度下發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。此圖的特點(diǎn)是晶型轉(zhuǎn)變溫度Ttr高于兩種變體的熔點(diǎn)（TmⅠ和TmⅡ）。所以轉(zhuǎn)變是不可逆的。藥物制備過程中引起晶型轉(zhuǎn)變的因素①溫度藥品經(jīng)干燥或加熱滅菌等工藝條件處理時(shí)，當(dāng)達(dá)到某一特定的轉(zhuǎn)變溫度，可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。②溶劑多晶型藥物的不同晶體可通過不同的溶劑、不同的結(jié)晶條件重結(jié)晶獲得。除重結(jié)晶時(shí)溶劑對(duì)晶型的影響外,在溶劑存在的制劑工藝過程,如濕法制粒等,也可產(chǎn)生多晶藥物的晶形轉(zhuǎn)變。引起晶型轉(zhuǎn)變的因素③熔融熔融藥物冷卻時(shí)，可能析出多晶型物，其多晶類型可因共融物和冷卻條件而異。④研磨研磨粉碎是制劑制備過程的重要手段，晶體藥物受壓后產(chǎn)生晶格缺陷有可能產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變。⑤加入其他物質(zhì)除溶劑化結(jié)晶外，在制劑生產(chǎn)過程中加入輔料，也可能改變藥物晶型。引起晶型轉(zhuǎn)變的因素⑥壓力

片劑壓片過程中，甚至紅外光譜壓片過程中，壓力均可能引起晶型的轉(zhuǎn)變。⑦混懸劑混懸型液體制劑在貯存過程中常常發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。⑧濕度

對(duì)于極易吸濕的晶型，微量的水分即可能引起晶型的轉(zhuǎn)變。工藝流程選擇中晶型轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)與防止藥物的最初晶型與最終產(chǎn)品晶型相同時(shí)，需防止相轉(zhuǎn)化，即避免各種工藝流程，滯留熱，機(jī)械壓力與溶劑壓力，所以最好的方法是直接壓片，既無需溶解也無需過高的溫度。但直接壓片又不適用于所有的藥物，其中對(duì)水敏感的固體相最好選擇干法制?；蛉刍屏?，如無水化合物生成水合物極快，工藝控制方法極少的水就可轉(zhuǎn)化；若擠壓力即可致使藥物相轉(zhuǎn)化，則可制成膠囊，而不壓成片劑。還要控制工藝流程的條件，對(duì)于水合物一定要控制臨界相對(duì)濕度、溫度、濕法制粒、干燥、研磨和干法制粒等時(shí)的條件；針對(duì)互變體系中的不同晶型，工藝流程溫度也需低于熔點(diǎn)。結(jié)語在制備特定劑型前對(duì)藥