鮑曼不動桿菌感染

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不動桿菌是一群不發(fā)酵糖類，氧化酶陰性的革蘭陰性桿菌，廣泛存在與自然界。作為條件致病菌，是引起醫(yī)院感染的常見病原菌之一。不動桿菌可在醫(yī)院環(huán)境中長期存在，特別是機體抵抗力下降或免疫功能受損時更易出現(xiàn)相關(guān)院內(nèi)感染，如菌血癥、尿道感染、傷口感染、繼發(fā)性腦膜炎、肺炎，特別是呼吸機相關(guān)肺炎（VAP），麻疹肺炎等。第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天近年來，不動桿菌的感染率逐上升，根據(jù)美國院內(nèi)感染監(jiān)測數(shù)據(jù)及中國院內(nèi)感染病原菌調(diào)查顯示，鮑曼不動桿菌在醫(yī)院感染中占第四位成為僅次于銅綠假單胞菌的又一個非發(fā)酵糖菌，位居第二。在某些地方不動桿菌的感染甚至已超過了銅綠假單胞菌。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，多重耐藥不動桿菌日趨增多，耐藥株對目前使用的所有抗菌藥物均可耐藥，且很容易通過交叉感染在醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行。第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天在不動桿菌屬中，臨床分離率和耐藥率最高，用藥最棘手的是鮑曼不動桿菌，已被冠名為“革蘭氏陰性桿菌的MRSA”。第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天近年來關(guān)于MDRA爆發(fā)流行的日益增多，從1991年在美國紐約第一次MDRA爆發(fā)流行以來，阿根廷、比利時、巴西、古巴、英國、法國、西班牙、科威特、新加坡、韓國及中國的大陸、香港、臺灣均陸續(xù)有報導(dǎo)。第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌的流行病學(xué)特點

鮑曼不動桿菌的臨床特點

鮑曼不動桿菌的耐藥特點、機制

鮑曼不動桿菌的臨床抗感染的對策

第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

不動桿菌的分類不動桿菌為革蘭陰性球桿菌，目前通過ＤＮＡ雜交技術(shù)，將不動桿菌分為32個基因種，其中7個已命名：①鮑曼不動桿菌(Abaumannii，基因種2)；②醋酸鈣不動桿菌(Ａcalcoacelicus，基因種1)；③溶血性不動桿菌(Ａhaemolyticus，基因種4)；④約翰遜不動桿菌(Ａjohnonii，基因種7)；⑤洛菲不動桿菌(Ａlwoffii，基因種4)；⑥瓊氏不動桿菌(Ａjunii，基因種5)；⑦耐放射性不動桿菌(Ａradioresistens，基因種12)。根據(jù)表型把不動桿菌鑒定到種的水平比較困難，特別是鮑曼不動桿菌、未命名的基因種。3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱為鮑曼復(fù)合醋酸鈣不動桿菌。在臨床樣本中分離到的不動桿菌絕大數(shù)為鮑曼不動桿菌，其它菌種引起的感染比較少見。第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌屬非發(fā)酵、革蘭氏陰性球桿菌。專性需氧菌，觸酶陽性，氧化酶和硝酸鹽還原實驗陰性，無動力，20℃-30℃環(huán)境下生長良好，無特殊營養(yǎng)要求，在普通營養(yǎng)基上生長良好。第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌對濕熱紫外線化學(xué)消毒劑有較強的抵抗力，在干燥的物體表面可以存活25天以上。常規(guī)消毒劑只能抑制其生長，不能殺滅，而且耐受肥皂，所以它是醫(yī)務(wù)人員手上、醫(yī)療器械、物體表面最常分離到的革蘭氏陰性桿菌。第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌廣泛分布于人體的皮膚表面、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位，約25%的正常人皮膚表面攜帶不動桿菌。第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天在院內(nèi)暴發(fā)流行期間，住院患者咽拭子陽性率為7%～18%，氣管切開者咽拭子陽性率可達(dá)45%。上呼吸機患者呼吸道及皮膚表面檢出率要比平時高，醫(yī)務(wù)人員的手、患者的枕頭、床墊、桌子、床欄、門把手、水龍頭等都有不動桿菌的存在，環(huán)境的污染在醫(yī)院感染不動桿菌的暴發(fā)流行中有著重要意義。第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌引起的醫(yī)院感染病情嚴(yán)重、機體抵抗力下降；免疫力缺損、應(yīng)用免疫抑制劑；機械通氣和介入治療；廣譜多種類抗生素的使用是鮑曼不動桿菌醫(yī)院感染產(chǎn)生的獨立危險因素。既增加了內(nèi)源性感染的機會又增加外源性感染的機會。第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)；長期臥床患者較多的腦外科；有多種基礎(chǔ)病、機體抵抗力下降的老年病房；免疫力缺損的血液、腫瘤科等是重點監(jiān)測對象，極易發(fā)生鮑曼不動桿菌的暴發(fā)流行。第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天ICU各種引流管中鮑曼不動桿菌的感染率達(dá)70%，工作人員的手污染率為23%，消毒不完全的呼吸機、吸痰器、監(jiān)測儀、濕化瓶、透析系統(tǒng)、內(nèi)鏡、醫(yī)務(wù)人員的手成為院內(nèi)交叉感染的重要媒介；呼吸機及滯留導(dǎo)管等必要的救命儀器會隨著使用時間的延長，感染機會增多，危險系數(shù)加大。第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天分子生物學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不動桿菌在患者標(biāo)本中分離株與儀器、地面、醫(yī)務(wù)工作人員手上分離株有相同的遺傳圖譜。有文獻(xiàn)報道]，呼吸道發(fā)生鮑曼不動桿菌率為37.5%，醫(yī)院內(nèi)環(huán)境監(jiān)測鮑曼不動桿菌污染率為11.8%，分子流行病分型鑒定與患者同型，顯示外源性感染的危險性。第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天天津兒童醫(yī)院不動桿菌的檢出情況2003年檢出不動桿菌6例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的1.36％，2004年檢出6例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的1.39％，2005年檢出17例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的3.38％，2006年檢出124例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的10.74％。第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天天津兒童醫(yī)院鮑曼不動桿菌（Ab）的檢出情況：

2005年1月1日－2007年3月1日鮑曼不動桿菌的總檢出數(shù)為94例，占同期不動桿菌檢出數(shù)的58％（94/162）。其中2005年6例，2006年75例，2007年1月1日－3月1日13例。第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌的臨床標(biāo)本來源情況：

鮑曼不動桿菌的臨床標(biāo)本中尿46例，占48.94％；痰24例，咽拭子7例，共占32.98％；膿液16例（其中15例為化膿性闌尾炎，1例為感染性關(guān)節(jié)炎），占17.02％；口腔潰瘍拭子1例，占1.06％。第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天本組鮑曼不動桿菌感染患兒臨床疾病特征：①粒細(xì)胞減少患兒4例；②白血病患兒2例；③免疫缺陷綜合癥患兒1例；④使用腎上腺皮質(zhì)激素（包括強的松、地塞米松、甲強龍）患兒7例；⑤使用呼吸機患兒9例；⑥手術(shù)后留置導(dǎo)尿管患兒46例。第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌感染的臨床表現(xiàn)1.肺部感染：既有外源性感染，又有內(nèi)源性感染?？谘什烤w的吸入，很可能是內(nèi)源性感染的主要發(fā)病機制。近年來，不動桿菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)病率不斷上升。其臨床表現(xiàn)無特殊性，病死率高，為30％-75％。呼吸機依賴患者遠(yuǎn)較非呼吸機依賴患者為高。第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

2.泌尿生殖系統(tǒng)感染：不動桿菌在泌尿生殖系統(tǒng)的檢出率較高，僅次于呼吸系統(tǒng)?？梢鹉I盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、陰道炎等，亦可呈無癥狀菌尿癥，但臨床上無法與其他細(xì)菌所致感染區(qū)別，其誘因多為留置導(dǎo)尿、膀胱造瘺等。第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3.血流感染：血流感染為不動桿菌感染中最嚴(yán)重的臨床類型，ICU為不動桿菌血流感染最為常見的病房，其病死率可達(dá)27％。其感染多為繼發(fā)于其他部位感染或靜脈導(dǎo)管術(shù)后，少數(shù)原發(fā)于輸液、包括輸注抗生素、皮質(zhì)類固醇、抗腫瘤藥物等之后。有發(fā)熱、全身中毒癥狀、皮膚瘀點或瘀斑以及肝脾腫大等，重者有感染性休克。少數(shù)可與其他細(xì)菌形成復(fù)數(shù)菌血流感染。第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4.腦膜炎：腦膜炎多發(fā)于嬰幼兒及老年人等抵抗力低下者和顱腦術(shù)后病人。預(yù)后較差，成人腦膜炎的病死率達(dá)80％。第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天5.傷口及皮膚感染：手術(shù)切口、燒傷及創(chuàng)傷的傷口，均易繼發(fā)不動桿菌皮膚感染，或與其他細(xì)菌一起造成混合感染。臨床特點與其他細(xì)菌所致感染并無明顯不同。多無發(fā)熱。偶可表現(xiàn)為蜂窩織炎。第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天6.心內(nèi)膜炎：不動桿菌心內(nèi)膜炎臨床上較少見，主要是瓣膜病變，特別是主動脈和二尖瓣。多由鮑曼不動桿菌感染引起。原始瓣膜比人工瓣膜的感染率高?；颊咭酝嘤邢忍煨孕呐K病、風(fēng)濕性心臟病等疾患，也可因拔牙、流產(chǎn)、靜脈吸毒、靜脈內(nèi)置管、急性中耳炎、皮膚傷口、心臟手術(shù)等引起感染。第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天7.腹膜炎：在連續(xù)不臥床腹膜透析患者發(fā)生率較高，糖尿病患者或透析操作不當(dāng)為直接誘因，多要生在腹膜透析后2~13個月。最主要的表現(xiàn)為腹痛或透析液混濁，少數(shù)患者可有發(fā)熱。第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天8.其他：

膽管炎，闌尾炎，骨髓炎，結(jié)膜炎，中耳炎，關(guān)節(jié)炎等。第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌的耐藥性自1991年美國紐約首次暴發(fā)多重耐藥的鮑曼不動桿菌醫(yī)院感染以來，世界各地對鮑曼不動桿菌引起的感染報道不斷增加。第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1990年耶路撒冷一所教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動桿菌對亞胺培南的敏感率98.1%，2000年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞羅那1所醫(yī)院出現(xiàn)一起多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的醫(yī)院感染暴發(fā)流行。導(dǎo)致大量使用亞胺培南，1997年該院ICU出現(xiàn)耐亞胺培南鮑曼不動桿菌并迅速擴散。第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2002年12月在我國臺灣從住院患者的呼吸道分泌物分離出1株“全耐藥”鮑曼不動桿菌（PDRA），此后3個月內(nèi)又從7例患者的各種標(biāo)本中(主要從呼吸道)分離出15株。第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2003年3月至2004年4月在法國多家醫(yī)院發(fā)生多重耐藥鮑曼不動桿菌的克隆傳播，波及290例患者，其中73例(33%)為感染，且大多數(shù)患者住過ICU，34例死亡，歸因病死率高達(dá)57%，而此克隆株僅對亞胺培南和黏菌素敏感。第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2001年全國14所醫(yī)院的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南對鮑曼不動桿菌的抗菌活性還保持>95%，對其他類抗生素的敏感性只有45%-69%，多重耐藥株逐年增多。深圳市某醫(yī)院分離的鮑曼不動桿菌對碳青酶烯的耐藥率高達(dá)28%。第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1996至2003年，北京協(xié)和醫(yī)院分離的鮑曼不動桿菌對于亞胺培南的耐藥率不到5%，而到了2004年，耐碳青霉烯類的不動桿菌（CRA）急劇增加。第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2001~2003年分離的100例鮑曼不動桿菌中多重耐藥菌株占15%，對亞胺培南耐藥率為1%。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)科2000年7月~2001年6月分離的鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率為2.4%。第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天研究表明鮑曼不動桿菌耐藥譜存在著地區(qū)差異，不同國家或地區(qū)就是在同一所醫(yī)院不同科室耐藥譜也有所不同，這與環(huán)境和抗生素使用模式有很大關(guān)系，抗生素使用起點越高耐藥株產(chǎn)生的越快，亞胺培南耐藥率越高。第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥性問題固有耐藥（intrinsicresistance）染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性。如：腸道陰性桿菌對青霉素天然耐藥；鏈球菌屬對慶大霉素天然耐藥；嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥；克雷白氏肺炎桿菌對氨芐西林天然耐藥。第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天獲得耐藥

（acquiredresistance）細(xì)菌耐藥性機制：通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥性。（1）產(chǎn)生滅活酶。改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。（2）改變靶位蛋白。改變細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)與抗生素作用靶位，使細(xì)菌對該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常生理功能。（3）降低抗生素在菌體內(nèi)的積聚。發(fā)生下列兩種情況或其中之一，即可降低細(xì)胞內(nèi)積聚：改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入。增加外流，使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流。第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌的耐藥機制鮑曼不動桿菌的耐藥機制較為復(fù)雜，主要包括產(chǎn)生耐藥酶、菌膜通透性降低及主動外排增加、基因突變、整合子基因擴散等機制，與多重耐藥性都密切相關(guān)。第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

(1)β-內(nèi)酰胺酶類抗生素不動桿菌對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，尤其是ICU患者中分離到的菌株，耐藥機制包括染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生、外膜通透性下降、青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的改變。不動桿菌產(chǎn)TEM-1、TEM-2、OXA-21、OXA-37型β-內(nèi)酰胺酶，對氨芐西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐藥。在不動桿菌中至今尚未報道TEM或SHV型的ESBLs，只檢測到PER-1型和VER-1型ESBLs。PER-1型ESBLs最早出現(xiàn)在銅綠假單胞菌中，為染色體的插入序列編碼，與TEM、SHV、OXA型等β-內(nèi)酰胺酶DNA同源性低，僅26%，隨后又被發(fā)現(xiàn)可為細(xì)菌質(zhì)粒攜帶。第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1997年Vahaboglu等在土耳其進(jìn)行多中心研究發(fā)現(xiàn)，不動桿菌中PER-1型ESBL檢出率高達(dá)46%(33/72)，而且患者死亡率較高；2001年法國一家醫(yī)院首次分離到產(chǎn)VEB-1型ESBL的鮑曼不動桿菌，由染色體介導(dǎo)。第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天高產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶是細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要因素。不動桿菌主要產(chǎn)生誘導(dǎo)性AmpC型β-內(nèi)酰胺酶。ampD基因進(jìn)行性突變或因抗生素選擇壓力造成的突變都導(dǎo)致AmpC的過度表達(dá)第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天同時，外膜孔蛋白的改變引起外膜蛋白的低通透性增加了其耐藥性。AmpC酶對第一代至第三代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類及抗假單胞菌青霉素均耐藥，但對碳青霉烯類、四代頭孢菌素和氟喹諾酮類敏感。第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗生素對不動桿菌有較好的抗菌活性。但近年來，有關(guān)碳青霉烯類耐藥不動桿菌的報道日益增多，世界各地均有報道。INSOEAR(theInternationalNetworkfortheStudyandPreventionofEmergingAntimicrobialResistance)將不動桿菌中出現(xiàn)碳青霉烯類耐藥株稱之為全球性的標(biāo)志性事件，呼吁進(jìn)行正確的流行病學(xué)和微生物學(xué)的干涉。其耐藥機制包括外膜孔蛋白的丟失、PBPs的改變、碳青霉烯酶的產(chǎn)生。第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天不動桿菌中最主要的碳青霉烯酶是Ｄ類酶，最早報道的是ARI-1，1985年發(fā)現(xiàn)于蘇格蘭，pI6.64，由質(zhì)粒介導(dǎo)，1999年測序分析后命名為OXA-23，該酶能水解亞胺培南、青霉素，但不水解三代頭孢菌素。第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天隨后又發(fā)現(xiàn)新的Ｄ類酶OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-27。Lopez-Otsoa等發(fā)現(xiàn)OXA-40是OXA-24，OXA-25，OXA-26和一個Ampc型頭孢菌素酶的變異體，是一個窄譜水解酶，可水解頭孢他啶、亞胺培南，對克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天不動桿菌中還產(chǎn)IMP或VIM型金屬酶，該酶水解底物范圍廣，包括碳青霉烯類、青霉素類和頭孢菌素抗生素，不被克拉維酸等酶抑制劑抑制，但能被EDTA抑制。第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天(2)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素廣泛用于不動桿菌感染的聯(lián)合治療，但自上世紀(jì)70年代以來，其耐藥性明顯增加，主要是細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶(鈍化酶)。目前在不動桿菌已發(fā)現(xiàn)有三類鈍化酶：乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)，使游離羥基乙?；?；核苷轉(zhuǎn)移酶(ANT)，使游離羥基核苷化；磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)，使氨基糖苷類游離羥基磷酸化。每種鈍化酶中又包括不同亞類。三種鈍化酶分布存在地區(qū)性差異，如比利時較常見的亞類為AAC(3)-Ia，西班牙則以核苷轉(zhuǎn)移酶ANT(3′)9較為多見，修飾鏈霉素和大觀霉素。不動桿菌中磷酸轉(zhuǎn)移酶以APH(3′)Ⅵ最為常見，與阿米卡星的耐藥性有關(guān)。溶血不動桿菌對氨基糖苷類天然耐藥，與其合成染色體介導(dǎo)的AAC(6′)酶有關(guān)。第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天其它耐藥機制還包括核蛋白體靶位的改變、抗生素攝入減少。2001年Magnet等從尿路感染患者中分離到一株多重耐藥鮑曼不動桿菌，存在外排泵，對喹諾酮類、四環(huán)素、氯霉素和復(fù)方磺胺甲惡唑交叉耐藥。第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天(3)喹諾酮類抗菌藥物直至1988年，喹諾酮類相對于廣譜β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素，對不動桿菌還有較好的敏感性，但近年來其耐藥性增加很快。喹諾酮類作用靶位點是DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，DNA螺旋酶由兩個亞單位組成，分別由gyrA和gyrB基因編碼，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)構(gòu)與DNA螺旋酶相似，也由兩個亞單位組成，分別由parC和parE基因編碼。不動桿菌中主要是gyrA和parC基因發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物與酶-DNA復(fù)合物親和力下降。不動桿菌外膜蛋白數(shù)量下降、特異性外膜蛋白丟失以及外排泵過度表達(dá)，藥物在細(xì)菌體內(nèi)積蓄下降，也可引起對喹諾酮類和其它抗菌藥物的交叉耐藥。酮類和其它抗菌藥物的交叉耐藥。第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天臨床對策1.抗生素的使用原則為了防止細(xì)菌耐藥突變發(fā)生的過快，臨床在使用抗生素時必須慎重。第51頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2.改經(jīng)驗性治療為靶向治療：

病原學(xué)確診后應(yīng)立即改經(jīng)驗性治療為靶向治療，縮窄抗菌譜，選留針對性的敏感抗生素。避免廣譜或超廣譜抗菌治療方案長時間使用，以減少抗生素選擇性壓力。碳青酶烯是一種極為廣譜、具有極大殺菌力的一類抗生素，很多研究表明，鮑曼不動桿菌最有效的仍是亞胺培南第52頁,共59頁，2024年2月25日，星期天隨著耐碳青酶烯類鮑曼不動桿菌在世界各地的不斷出現(xiàn)，多數(shù)情況下不宜將碳青酶烯類推向第一線用藥，重癥患者可以首選。建議治療鮑曼不動桿菌首選氨芐西林/舒巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，國內(nèi)外有許多研究表明，