2020版：中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(shí)(Ⅲ)(全文)

2020版：中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(shí)（⑴（全文）異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療多種血液系統(tǒng)疾病的有效方法，單倍型造血干細(xì)胞移植（haplo-HSCT）的成功使我國造血干細(xì)胞移植病例數(shù)量快速增長［1,2,3］。據(jù)中國造血干細(xì)胞移植登記組報(bào)告，2019年我國140家單位實(shí)施allo-HSCT近萬例，其中haplo-HSCT占60%。盡管allo-HSCT的療效不斷改善，移植物抗宿主病（GVHD）仍然是主要的合并癥和死亡原因。目前急性GVHD的國際指南中的證據(jù)多來自HLA相合同胞供者（簡稱同胞相合）移植和非血緣供者移植，各種指南的推薦存在差異，推薦的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分度標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同［4,5］。與國外allo-HSCT以HLA相合移植和非血緣供者移植為主的模式明顯不同，我國haplo-HSCT占第一位。鑒于我國的移植現(xiàn)狀，加之各移植單位規(guī)模差別較大，急性GVHD的處理經(jīng)驗(yàn)難免存在差別，所以有必要制定中國的專家共識(shí)。本共識(shí)在國際指南基礎(chǔ)上納入了中國醫(yī)師在該領(lǐng)域的主要研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)，旨在形成適合中國情況的診療規(guī)范，為各移植單位提供指導(dǎo)性意見，并為移植中心之間的交流和合作奠定良好基礎(chǔ)。共識(shí)由22位本領(lǐng)域的權(quán)威專家參與討論制定。一、急性GVHD的定義和發(fā)生率（一）急性GVHD的定義GVHD指由異基因供者細(xì)胞與受者組織發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的臨床綜合征。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的定義將急性GVHD分為經(jīng)典急性GVHD和晚發(fā)急性GVHD:經(jīng)典急性GVHD一般指發(fā)生在移植后100d（+100d）以內(nèi)，且主要表現(xiàn)為皮膚、胃腸道和肝臟三個(gè)器官的炎性反應(yīng)；晚發(fā)急性GVHD指具備經(jīng)典急性GVHD的臨床表現(xiàn)、但發(fā)生于+100d后的GVHD。晚發(fā)急性GVHD包括以下幾種情況：+100d后新發(fā)生的急性GVHD、已獲控制的經(jīng)典急性GVHD在+100d后再激活、經(jīng)典急性GVHD延續(xù)至+100d后。當(dāng)急性GVHD表現(xiàn)和慢性GVHD同時(shí)存在時(shí)，診斷為重疊慢性GVHD。供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）后急性GVHD診斷以DLI時(shí)間為計(jì)時(shí)起點(diǎn)，其他與移植后急性GVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)相同［5,6,7］。（二）急性GVHD的發(fā)生率國內(nèi)資料顯示，中度和重度急性GVHD發(fā)生率為13%?47%，發(fā)生率的差異主要與危險(xiǎn)因素不同有關(guān)［8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25］。在同胞全相合移植中，II~IV、III/IV度急性GVHD發(fā)生率分別為13%?35%、5.0%?7.7%［8,9,10,11,12,13］；在非血緣供者移植中，II?IV、UI/IV度急性GVHD發(fā)生率分別為12.5%~47.0%、6.6%~13.5%［14,15,16］；在haplo-HSCT中口?IV、III/IV度急性GVHD發(fā)生率分別為18.5%?43.9%、7.9%?13.8%［17,18,19,20,21,22］；在臍血移植中，II?IV、III/IV度急性GVHD發(fā)生率分別為28.0%?30.6%、15.0%?19.4%［23,24］。在接受同胞全相合移植的再生障礙性貧血患者中，重度急性GVHD發(fā)生率最低。二、急性GVHD的危險(xiǎn)因素在中國，haplo-HSCT主要采用基于粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）的非體外去T細(xì)胞移植模式（北京方案）。haplo-HSCT中急性GVHD的危險(xiǎn)因素與同胞全相合移植和非血緣供者移植中的危險(xiǎn)因素并不完全相同，而且通過改進(jìn)急性GVHD的預(yù)防方案不同程度地削弱了這些危險(xiǎn)因素的作用［2,12,25］。（一）移植類型既往認(rèn)為急性GVHD與HLA不合的程度有關(guān)。近二十年來，大量資料表明，在同胞全相合移植、非血緣供者移植和haplo-HSCT三種移植類型中，重度急性GVHD發(fā)生率并無明顯差別［8,9,11］。早期報(bào)告haplo-HSCT的II~IV度急性GVHD發(fā)生率高于同胞全相合移植，經(jīng)優(yōu)化供者選擇及基于危險(xiǎn)度的GVHD分層預(yù)防，II?IV度急性GVHD發(fā)生率在haplo-HSCT和非血緣供者移植中呈降低趨勢(shì)［2,12,18,19］。（二）供受者HLA不相合的位點(diǎn)數(shù)量在非血緣供者移植中，急性GVHD發(fā)生率隨著HLA不相合位點(diǎn)數(shù)量增加而增高［9,14,15,16］。在haplo-HSCT中口?IV度急性GVHD和HLA不相合位點(diǎn)數(shù)量無關(guān)［2,17,20］。（三）性別與年齡在同胞全相合移植中，供者為女性（尤其是多次妊娠者）的患者具有較高的急性GVHD發(fā)生率，男性受者與女性供者、老年受者與老年供者均為GVHD的危險(xiǎn)因素［12,25］。而在haplo-HSCT中，母親或非遺傳性父體抗原（NIPA）不合同胞供者為急性GVHD的危險(xiǎn)因素［2］。（四）急性GVHD預(yù)防方案急性GVHD預(yù)防方案與急性GVHD的發(fā)生密切相關(guān)，針對(duì)高?；颊哌M(jìn)行急性GVHD預(yù)防方案的改進(jìn)可減弱危險(xiǎn)因素的作用，如在環(huán)孢素A（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）方案基礎(chǔ)上增加霉酚酸酯（MMF）和（或）ATG等能夠降低急性GVHD的發(fā)生率、減輕嚴(yán)重程度［10,22］。在母系或旁系供者h(yuǎn)aplo-HSCT中，移植后加入低劑量環(huán)磷酰胺可有效降低急性GVHD的發(fā)生率［19］。三、急性GVHD的藥物預(yù)防藥物能有效預(yù)防急性GVHD。（一）同胞相合移植.CsA聯(lián)合短程MTX［4,5］:①CsA:起始劑量1.5mg/kg每12h1次，靜脈輸注，-1d開始（也有主張-7d或-9d開始），有效谷濃度150?250ug/L,消化道癥狀消失后改為口服。一般情況下惡性疾病移植后3個(gè)月CsA漸減，+6個(gè)月停用，但應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和GVHD情況酌情縮短或延長CsA應(yīng)用時(shí)間；良性疾病（如重型再生障礙性貧血）移植后1年CsA減停，根據(jù)嵌合體和GVHD情況酌情縮短或延長CsA應(yīng)用時(shí)間。當(dāng)CsA不耐受時(shí)可更換為他克莫司，初始劑量0.02?0.03mg-kg-1-d-1持續(xù)輸注，一般有效血濃度為7~12ug/L,消化道癥狀消失后改為口服給藥，減量原則同CsA。②MTX:+1d15mg/m2,+3d、+6d10mg/m2，靜脈輸注給藥。回顧性研究結(jié)果提示在同胞全相合移植中+11d是否應(yīng)用MTX對(duì)急性GVHD沒有影響［4,26］。每次MTX用藥結(jié)束24h后采用甲酰四氫葉酸鈣解救。.MMF及其他：在上述基礎(chǔ)預(yù)防方案基礎(chǔ)上加用MMF或低劑量兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（rATG）可進(jìn)一步減低GVHD發(fā)生率［10,22］。MMF用法：成人或體重＞35kg兒童1.0g/d，小兒一般30mg-kg-1-d-1，分2?3次口服。MMF一般和CsA同時(shí)開始應(yīng)用（或+1d開始給藥），植活或+30d停用。（二）haplo-HSCT和非血緣供者移植.CsA+短程MTX+MMF+ATG:CsA用法及用量同上。惡性血液系統(tǒng)疾病移植100d后CsA漸減，移植后6?9個(gè)月停用（可根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和急性GVHD情況進(jìn)行調(diào)整）；重型再生障礙性貧血等良性疾病移植后1年減停CsA。如CsA不耐受，可改為他克莫司，用法同上。MTX用法同上，在重度口腔黏膜炎時(shí)+11dMTX可不用。MMF用量和開始時(shí)間同上，在非血緣供者移植和haplo-HSCT，通常在植入后減半，移植后2?3個(gè)月停藥（可根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、GVHD和是否合并感染等情況進(jìn)行調(diào)整），在無GVHD的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或病毒感染患者中酌情縮短MMF療程。ATG在國內(nèi)最多應(yīng)用的是rATG，推薦總劑量7.5?10mg/kg,-5~-2d分次輸注［17,18,19,20,21］。.其他：近年針對(duì)GVHD高?；颊唛_展一些探索，如在haplo-HSCT中以生物標(biāo)志（骨髓移植物的CD4+細(xì)胞/CD8+細(xì)胞比值）為指導(dǎo)分層短期應(yīng)用低劑量糖皮質(zhì)激素、在母系或旁系haplo-HSCT后加用低劑量環(huán)磷酰胺，均能有效降低急性GVHD發(fā)生率［18,19］。（三）臍血移植.CsA聯(lián)合MMF:CsA和MMF用法與同胞全相合移植相同。CsA也可采用持續(xù)靜脈滴注方式給藥，平均血藥濃度200?300pg/L。如惡性血液病無GVHD跡象，一般移植后2個(gè)月CsA開始逐漸減量，至少用至移植后6個(gè)月。.關(guān)于ATG的應(yīng)用：既往臍血移植多用ATG，近年來有學(xué)者認(rèn)為不用ATG也是可行的。孫自敏等［24］采用清髓性預(yù)處理方案聯(lián)合CsA+MMF預(yù)防GVHD進(jìn)行非血緣臍血移植，對(duì)照組為清髓性預(yù)處理方案聯(lián)合CsA+MMF+MTX或ATG-FreseniusS（7.5mg-kg-1-d-1x3d）預(yù)防GVHD進(jìn)行的非血緣臍血移植，兩組間II~IV、UI/IV度急性GVHD的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不含ATG組的植入率、無病存活率和總生存率明顯優(yōu)于使用ATG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（四）DLI［27,28］DLI一般輸注G-CSF動(dòng)員的淋巴細(xì)胞，也可以輸注直接采集的供者淋巴細(xì)胞，其主要風(fēng)險(xiǎn)是GVHD發(fā)生率和致死率增高，不同類型DLI的GVHD預(yù)防方案有所不同。.預(yù)防性DLI:一般情況下，在給予預(yù)防性DLI時(shí)CsA尚在應(yīng)用中，DLI時(shí)將CsA調(diào)整至有效濃度。DLI后CsA的應(yīng)用時(shí)間因移植類型（同胞全相合移植或haplo-HSCT）、DLI距移植的時(shí)間、輸注細(xì)胞種類（G-CSF動(dòng)員與否）而有所差異。.干預(yù)性DLI:CsA在DLI前1d開始應(yīng)用并維持有效血藥濃度。持續(xù)時(shí)間依不同移植類型而定，建議同胞全相合移植患者DLI后4~6周減停，haplo-HSCT患者DLI后6~8周減停。干預(yù)性DLI后也可單用MTX預(yù)防GVHD，DLI后1、4、8d各給藥1次，以后10mg每周1次共4?6次。.治療性DLI:一般采用CsA，用法與干預(yù)性DLI相同。黃曉軍等認(rèn)為治療性DLI后短期應(yīng)用免疫抑制劑可預(yù)防重癥GVHD發(fā)生，而未影響移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)；在haplo-HSCT后血液學(xué)復(fù)發(fā)的患者中，DLI后采用MTX預(yù)防急性GVHD比用CsA可以更好保留GVL效應(yīng)。MTX用法同干預(yù)性DLI[29]。也有人認(rèn)為既往無重癥GVHD病史的患者，同胞全相合移植的治療性DLI后用可MTX或不用藥物預(yù)防。四、急性GVHD的鑒別診斷和嚴(yán)重程度分度標(biāo)準(zhǔn)急性GVHD的診斷和分度主要依賴皮膚、胃腸道和肝臟的受累情況。（一）急性GVHD臨床表現(xiàn)[4,30,31].皮膚：皮膚是急性GVHD最多累及的靶器官，表現(xiàn)為斑丘疹，多始于頭頸部、耳后、面部和肩部，多累及手掌、足心。患者常無明顯不適或僅有輕度瘙癢、疼痛。.胃腸道：胃腸道是急性GVHD第二位受累的靶器官，上消化道和下消化道均可累及。上消化道急性GVHD主要表現(xiàn)厭食消瘦、惡心嘔吐，下消化道急性GVHD表現(xiàn)為水樣腹瀉、腹痛、便血和腸梗阻。下消化道急性GVHD與移植后非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡密切相關(guān)。.肝臟：肝臟急性GVHD表現(xiàn)為膽汁淤積導(dǎo)致的高膽紅素血癥、伴有或不伴有肝臟酶譜增高［32］。DLI后急性GVHD患者僅表現(xiàn)肝臟酶譜增高［33］，般認(rèn)為屬于慢性GVHD，也有學(xué)者認(rèn)為表現(xiàn)更似急性GVHD。.其他表現(xiàn)：隨著haplo-HSCT的廣泛開展，除了上述三大器官典型急性GVHD表現(xiàn)之外，臨床醫(yī)師觀察到疑似免疫原因?qū)е掳l(fā)熱和肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的現(xiàn)象，有學(xué)者認(rèn)為可能是急性GVHD的特殊表現(xiàn)，因?yàn)榕R床上鑒別診斷非常困難，這些表現(xiàn)是否歸于急性GVHD尚有待進(jìn)一步研究。（二）診斷及鑒別急性GVHD主要為臨床診斷，需要注意排除其他可能情況，尤其在急性GVHD表現(xiàn)不典型或治療效果欠佳時(shí)，鑒別診斷尤為重要［4,5］。皮膚急性GVHD需要與導(dǎo)致皮疹發(fā)生的其他情況（預(yù)處理毒性、藥疹或感染性皮疹等）進(jìn)行鑒別；重度急性GVHD可以擴(kuò)展至全身，表現(xiàn)為大皰甚至表皮剝脫，與Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥進(jìn)行鑒別。鑒別困難時(shí)可以考慮皮膚活檢［4,5］。當(dāng)患者食欲不振、惡心和嘔吐時(shí)，可能為上消化道急性GVHD，僅表現(xiàn)上消化道癥狀時(shí)需要和念珠菌病、皰疹病毒感染和非特異性胃炎相鑒別［4,5］。上消化道急性GVHD的診斷：食欲不振伴體重下降、惡心持續(xù)至少3d，或每天至少2次嘔吐持續(xù)至少2d。確診需要胃或十二指腸活檢病理結(jié)果［5,6］。當(dāng)腹瀉為急性GVHD初始表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)注意與引起腹瀉的其他原因相鑒別，包括感染（艱難梭菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腺病毒、輪狀病毒等）、藥物不良反應(yīng)、預(yù)處理毒性、血栓性微血管病、消化性潰瘍等。近年有研究將生物標(biāo)志物ST2、REG30或Elafin等4因子組合應(yīng)用于胃腸道急性GVHD的鑒別診斷及預(yù)后判斷［34,35］，在常規(guī)應(yīng)用于臨床前尚需進(jìn)一步研究。當(dāng)診斷肝臟急性GVHD時(shí)需與引起高膽紅素血癥的其他原因相鑒別，如預(yù)處理相關(guān)毒性、藥物性肝損傷、肝竇阻塞綜合征、膿毒癥相關(guān)膽汁淤積和病毒性肝炎等。肝活檢診斷急性GVHD應(yīng)在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益后謹(jǐn)慎采用。（三）急性GVHD的分度標(biāo)準(zhǔn)急性GVHD的嚴(yán)重程度分度標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)急性GVHD對(duì)移植后非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的影響程度制定的，采用皮膚、胃腸道和肝臟急性GVHD分別積分后再形成總的分度。主要有三種分度標(biāo)準(zhǔn)，其中臨床最常采用改良Glucksberg標(biāo)準(zhǔn)（表1）,近年來急性GVHD國際聯(lián)盟（MAGIC）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用有增多趨勢(shì)（表2）［6,36］,此外還有IBMTR分級(jí)系統(tǒng)［37,38］。

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