阿爾茲海默病

關于阿爾茲海默病01疾病概述世界上最遙遠的距離，不是生與死的距離，而是彼此相持相依，卻不再認識對方。第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天01有史以來1901年，德國，法蘭克福一位名叫奧古斯特·登特（AugusteDeter）的女性，她無緣由地猜忌自己的丈夫，慢慢地開始出現(xiàn)記憶障礙，分不清方向，記不住回家的路，并胡言亂語起來，被送去了精神病院。在那里遇見了她的主治醫(yī)生愛洛斯·阿爾茲海默（AloisAlzheimer）。阿爾茲海默詳細地記錄了對她的第一次問診。第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天男主角女主角第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02真人真事€$美國前總統(tǒng)里根，英國前首相撒切爾夫人，憑仗《百年孤獨》1982年諾貝爾文學獎的作家加西亞·馬爾克斯，2009年諾貝爾物理學獎“光纖之父”——華裔物理學家高錕。目前，全球阿爾茲海默病人數(shù)高達3500萬人。盡管這一疾病的藥物市場龐大，但是目前仍沒有有效的藥物予以應對。第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天03目前看來我國流行病學方面最近一項國際共識研究提示，中國及西太區(qū)發(fā)展中國家60歲及以上人群中癡呆共識患病率為4.0%，并推測至2040年年發(fā)病率將為0.8%。￡?￠$€阿爾茲海默病多見于60歲以上的老人，但50歲之前也可能患病。

阿爾茲海默病有家族遺傳傾向，直系親屬有阿爾茲海默的人患老年性癡呆癥的幾率要比無家族史者高出4倍。

低教育者。接受過正規(guī)教育的人其發(fā)病年齡比未受過教育者可推遲7-10年。

離群喪偶者。長期情緒抑郁、離群獨居、喪偶且不再婚、不參加社交活動、缺乏體力和腦力活動等社會心理因素也易致阿爾茲海默病。

重金屬攝入者。隨飲食或呼吸進入體內的有害元素比如銅、汞和鋁也是阿爾茲海默病的誘因。

第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02臨床表現(xiàn)阿爾茨海默氏癥(AD)是一種進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02分期01第一階段（1～3年）：輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理復雜的問題；工作或家務勞動漫不經(jīng)心，不能獨立進行購物、經(jīng)濟事務等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，復雜結構的視空間能力差；言語詞匯少，命名困難。02第二階段（2～10年）：中度癡呆期。表現(xiàn)為遠近記憶嚴重受損，簡單結構的視空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重損害；不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不能；出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀，可見失語、失用和失認；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话玻Ｗ邉硬煌?，可見尿失禁?3第三階段（8～12年）：重度癡呆期?；颊咭呀?jīng)完全依賴照護者，嚴重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天03診斷標準2014年推薦診斷標準——IWG-2標準第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天01典型典型ADB：體內AD病理改變的證據(jù)（下述之一）

1.腦脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.淀粉樣PET成像，示蹤劑滯留增加；

3.AD常染色體顯性突變的存在（常攜有PSEN1、PSEN2、APP突變）A:特異臨床表型：存在早期及顯著情景記憶障礙（孤立或與暗示癡呆綜合癥或輕度認知障礙相關的其他認知、行為改變），包括下述特征：

1.患者或知情者訴有超過6個月的，逐步進展的記憶能力下降；

2.海馬類型遺忘綜合癥的客觀證據(jù)，基于AD特異檢測方法---通過線索回憶測試等發(fā)現(xiàn)情景記憶能力顯著下降。（在疾病中度及重度癡呆階段海馬遺忘綜合癥可能難于鑒定，體內AD病理證據(jù)中足以存在癡呆綜合癥的相關特點）。第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天01排除典型排除標準（補充檢查：如血檢、腦MRI以排除其它導致認知紊亂或癡呆的疾病，或伴發(fā)病癥）其它足以出現(xiàn)記憶及相關癥狀的嚴重疾病

1.非AD性癡呆；2.重度抑郁；3.腦血管疾?。?.中毒、炎癥、代謝紊亂，這些均需要特異的檢查；5.同感染或血管損傷一致的，內側顳葉MRI-FLAIR或T2信號改變病史：a.突然發(fā)病

b.早期出現(xiàn)下述癥狀：步態(tài)障礙、癲癇、

行為改變臨床特征：a.局灶性神經(jīng)特征

b.早期錐體外系體征

c.早期幻覺

d.認知波動

第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02非典型非典型ADB：體內AD病理改變的證據(jù)（下述之一）

1.腦脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;

2.淀粉樣PET成像，示蹤劑滯留增加;

3.AD常染色體顯型突變的存在（常攜有PSEN1、PSEN2、APP突變）A：特異臨床表型（下述之一）

1.AD后皮質異常，包括：

a.枕顳葉異常：早期、主要及進展性視理解功能或（目標、符號、單詞、臉）的視覺辨認能力異常b.雙頂葉異常：早期、主要及進展性視覺空間能力障礙，Gerstmann綜合征、巴林特氏綜合征、肢體失用癥或忽視的特點

2.AD的進行性失語：早期、主要及進展性的單詞檢索或句子重復能力受損。

3.額葉異常：早期、主要及進展性行為改變,包括相關的初級冷漠或行為失控,或認知測試時主要執(zhí)行能力受損。

4.AD唐氏綜合癥改變：唐氏綜合癥患者中發(fā)生的以癡呆為特征的，早期行為改變及執(zhí)行能力障礙。第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02排除非典型排除（補充檢查：如血檢、腦MRI以排除其它導致認知紊亂或癡呆的疾病，或伴發(fā)病癥）其它足以出現(xiàn)記憶及相關癥狀的嚴重疾病

1.重度抑郁；2.腦血管疾病;3中毒、炎癥、代謝紊亂病史：a.突然發(fā)病

病史：

b.早期或普遍的情景記憶障礙第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天03混合型AB混合型臨床及生物標志物的AD證據(jù)（兩者均要滿足）

1.海馬型遺忘綜合癥或非典型AD的臨床表型之一

2.腦脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；或淀粉樣PET成像中示蹤劑滯留增加混合病理的臨床和生物學標志物證據(jù)心血管疾病(條件均需滿足)

1.卒中或局灶神經(jīng)學特征的病史記錄;

2.下述一個或多個MRI證據(jù)：相應的血管病變、小血管病、腔隙性梗死、腦出血第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天04臨床前階段AB無癥狀高危缺少特異臨床表型的存在（均要滿足）

1.無海馬型遺忘綜合癥；

2.無任何非典型AD的臨床表型體內AD病理改變證據(jù)（下述之一）

1.腦脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.纖維狀淀粉樣PET滯留增加第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天04臨床前階段AB癥狀前缺少特異臨床表型的存在（均要滿足）

1.無海馬型遺忘綜合癥；

2.無任何非典型AD的臨床表型證實的AD常染色體突變的存在（PSEN1、PSEN2、APP或其它基因）第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天04治療策略阿爾茨海默氏癥(AD)一直是新藥研發(fā)的重災區(qū)，該領域研發(fā)失敗率高達99.6%第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天01治療目標治療目標246135改善認知功能抑制和逆轉癡呆早期部分關鍵性病理過程減少并發(fā)癥，延長生存期提高患者的日常生活能力和改善生活質量減少看護者的照料負擔延緩或阻止癡呆的進展第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天照料者的心理干預非藥物干預規(guī)范化藥物治療02治療010203治療細則由于發(fā)病因素涉及很多方面，絕不能單純的藥物治療。臨床細致科學的護理對患者行為矯正、記憶恢復有著至關重要的作用。第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天1202治療藥物分類通過FDA批準膽堿酯酶抑制劑谷氨酸受體拮抗劑日本藥企衛(wèi)材(Eisai)和合作伙伴百健(Biogen)宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準其BACE抑制劑E2609進入III期臨床開發(fā)，調查治療早期阿爾茨海默氏癥(Alzheimer'sdisease，AD)的療效和安全性。第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02治療€$唯一得到驗證的能夠改善AD患者癥狀的藥物應用膽堿酯酶(acetylcholineesterase，ChE)抑制劑能阻止突觸間隙內ACh神經(jīng)遞質的降解速度，從而相應提高ACh遞質的水平與作用時間。膽堿酯酶抑制劑AD有關的最早的病理發(fā)現(xiàn)之一是基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的缺失和相應的膽堿能缺陷。第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02膽堿酯酶抑制劑01多奈哌齊（donepezil，安理申）;

乙酰膽堿酯酶抑制劑，起始劑量2.5-5mg/d，每天一次，睡前口服；4-8周增至10mg/d，此為最大推薦劑量。服藥后出現(xiàn)嚴重失眠的患者可改為晨服。02重酒石酸卡巴拉?。╮ivastigmine，艾斯能）；具有乙酰膽堿酯酶與丁酰膽堿酯酶雙重抑制作用，起始劑量1.5mg，每天2次。如果能耐受，在至少2周后可以將劑量加至3mg，每天2次；同樣，可以逐漸加量至4.5mg，每天2次；最大劑量6mg，每天2次。如果漏服或多服，可能會出現(xiàn)不良反應。當出現(xiàn)不良反應時，可考慮減量至前一能耐受的劑量。03加蘭他敏（galantamine）；具有抑制膽堿酯酶活性和調節(jié)煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)活性的雙重作用；口服，一日2次，建議與早餐及晚餐同服。起始劑量:

推薦劑量為一次4mg，一日2次，服用4周。治療過程中保證足夠液體攝入。醫(yī)師在對患者臨床療效及耐受性進行綜合評價后，可以將劑量逐漸提高到臨床最高推薦劑量，一次12mg，一日2次。最常見的不良反應有：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、頭暈、頭痛、嗜睡、體重下降。第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02谷氨酸受體拮抗劑€在AD患者腦內，靜息狀態(tài)下突觸間隙谷氨酸水平升高，導致鈣離子通過NMDA受體持續(xù)內流，一方面，會使背景噪音增大，降低信噪比，影響記憶生成；另一方面，長時間的鈣超載還會導致腦細胞的逐漸凋亡。長時程增強（LTP）表現(xiàn)為突觸傳遞強度持續(xù)性增加，是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式。同時伴有突觸形態(tài)和數(shù)量的長時程改變，是學習、記憶形成的關鍵。機理$第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02谷氨酸受體拮抗劑臨床前研究顯示，由于具有特殊的電壓依賴性，美金剛作用于NMDA受體，對谷氨酸基線水平升高引起的信號誘導進行非競爭性阻滯，阻斷靜息狀態(tài)下的鈣離子內流，可恢復信噪比，重建LTP，繼而有效改善AD患者的認知功能，并防止鈣超載引起的腦細胞凋亡。鹽酸美金剛（memantine，易倍申）：每日最大劑量20mg。為了減少副作用的發(fā)生，在治療的前3周應按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下：治療第一周的劑量為每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日兩次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周開始以后服用推薦的維持劑量每天20mg（每次一片，每日兩次）。副作用及注意事項：常見有頭暈、頭痛、疲勞、幻覺、妄想。發(fā)生率低的不良反應有焦慮、肌張力增加、嘔吐、膀胱炎、性欲增加。第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天02精神類藥物01抗焦慮藥

如有焦慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語不清、共濟失調和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應及時處理其他可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。02抗抑郁藥

AD病人中約20%～50%有抑郁癥狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫者，應先予勸導、心理治療、社會支持、環(huán)境改善即可緩解。必要時可加用抗抑郁藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平（多慮平）和馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、氟西?。▋?yōu)克，百優(yōu)解），口服；舍曲林（左洛復），口服。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環(huán)類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。03抗精神病藥

有助控制病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應使用小劑量，并及時停藥，以防發(fā)生毒副反應?？煽紤]小劑量奮乃靜口服。硫利達嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監(jiān)測ECG。氟哌啶醇對鎮(zhèn)靜和直立性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外系反應。近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天03管理與監(jiān)測CHINA管理與監(jiān)測￡?￠$€治療過程中，醫(yī)生應該始終秉承一種理念，即提供全方位的臨床服務，這樣才能將有限的科學證據(jù)在臨床實踐中運用得游刃有余。加強科學知識宣教，促進?？漆t(yī)生的培訓，可以在很大程度上提高民眾及專業(yè)人員對癡呆治療的態(tài)度。現(xiàn)有治療主要從對癥治療層面起效，“癥狀的惡化速度得以減緩”才是更為現(xiàn)實的治療目標。此外，任何一個疾病的隨訪過程中一定強調不斷評估、不斷調整，癡呆的治療更是如此，既需要根據(jù)患者的認知與行為癥狀做出治療方案的調整，而且也是癡呆治療中為照料者提供社會心理支持、為患者提供社會心理干預等過程必不可少的。第27頁,共30頁，2024年2月25日，星期天1204非藥物干預非藥物干預步驟：包括確定精神行為靶癥狀，收集有關癥狀的資料，確定某一特殊癥狀的關鍵點與后遺事件，確定現(xiàn)實的目標并制定計劃，鼓勵照料者及其他人的目標實現(xiàn)時獎賞他們自己，對患者的精神行為進行持續(xù)性評估并適時調整計劃。干預方式：較常采用的有認知刺激治療、行為干預、認知行