β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類及其復(fù)方制劑與合理用藥

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類及其復(fù)方制劑與合理用藥第一局部一、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑概述二、典型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑介紹---舒普深三、其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑簡介第二局部一、碳青霉烯類概述二、典型碳青霉烯類介紹---泰能三、其他碳青霉烯類簡介主要內(nèi)容一、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑概述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(β-Lactamaseinhibitors)是一類新的非典型的β-內(nèi)酰胺類藥物。質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素〔青霉素類、頭孢菌素類〕耐藥的主要方式。為了克服這種耐藥性，除了研制具有耐酶性能的新抗生素外，還發(fā)現(xiàn)了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物。80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙中國臨床藥理學(xué)雜志.1998；14（1）：53β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因1.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分類按作用性質(zhì)分可逆性競爭：甲氧西林、異噁唑類青霉素等不可逆性競爭：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦按化學(xué)結(jié)構(gòu)分氧青霉素類：克拉維酸青霉烷砜類：舒巴坦、他唑巴坦

-內(nèi)酰胺抗生素的分類氧青霉素類克拉維酸〔棒酸〕ClavulanicAcid【性狀】：無色針狀結(jié)晶，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定。2.結(jié)構(gòu)式、性狀青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam他唑巴坦Tazobactam3.藥理作用及機(jī)制〔以克拉維酸為例〕克拉維酸，第一個用于臨床的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，由棒狀鏈霉素〔Streptomycesclavuligerus〕所產(chǎn)生，常用其鉀鹽，本身僅有微弱的抗菌活性，但可與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，從而使不耐酶的青霉素類或頭孢菌素類抗生素免遭酶的破壞，增強(qiáng)抗菌活性并擴(kuò)展抗菌譜。單獨應(yīng)用無效，需與青霉素類及頭孢菌素類藥物合用，可大大減少后兩者的劑量。不僅對葡萄球菌的酶有作用，且而對對多種革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的酶也有作用。克拉維酸的作用機(jī)制克拉維酸：金葡、腸桿、淋病奈瑟菌—強(qiáng)〔質(zhì)粒介導(dǎo)〕肺炎桿、變形桿、脆弱桿—快〔染色體介導(dǎo)〕沙門菌屬、銅綠假單胞菌—差〔染色體介導(dǎo)〕舒巴坦：抑酶譜廣，對金葡、產(chǎn)酶G＋桿菌作用﹥克拉維酸他唑巴坦：酶抑制最強(qiáng)，對銅綠假單胞菌有效。4、臨床應(yīng)用5.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑共同特點本身沒有或只有較弱抗菌活性；與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆結(jié)合，需與其他β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)應(yīng)用；對不產(chǎn)酶細(xì)菌無效；與其配伍的抗生素聯(lián)合應(yīng)用，二者藥代動力學(xué)特征需相似---協(xié)同；細(xì)菌產(chǎn)酶情況變化，種類↑，耐藥程度↑，該類藥結(jié)合能力、酶抑制效果↓。二、典型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑介紹【商品名稱】舒普深【通用名稱】注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉【英

文

名】CefoperazoneSodiumandSulbactamSodiumforInjection【成

份】頭孢哌酮鈉\舒巴坦鈉〔1：1〕舒普深化學(xué)結(jié)構(gòu)【性

狀】本品為白色或類白色的粉末。頭孢哌酮：第三代頭孢菌素，主要作用于青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，阻礙粘肽形成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。舒巴坦：本身抗菌活性弱，與β-內(nèi)酰胺酶不可逆性結(jié)合，保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素免受β-內(nèi)酰胺酶水解破壞，與頭孢哌酮合用可產(chǎn)生明顯協(xié)同作用，因此敏感菌株對本復(fù)方制劑敏感性較單用頭孢哌酮更強(qiáng)。【藥理作用】【適應(yīng)癥】&【抗菌譜】【適應(yīng)癥】用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚軟組織感染、骨骼及關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病及其他生殖系統(tǒng)感染?！究咕V】G＋需氧菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌等；G－需氧菌：腸桿菌科，流感嗜血桿菌，沙門菌屬、志賀菌等；厭氧菌：G－桿菌〔擬桿菌屬〕，G－、G＋球菌〔消化鏈球菌〕，G－桿菌〔梭狀芽孢桿菌〕等?！居梅ㄓ昧俊科ぴ?，靜脈滴注。先用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適量溶解，然后再用同一溶媒稀釋至50～100ml供靜脈滴注，滴注時間為30～60分鐘。成人：常用量一日2～4g，嚴(yán)重或難治性感染可增至一日8g。分等量每12小時靜脈滴注1次。舒巴坦每日最高劑量不超過4g。兒童：常用量一日40～80mg/kg，等分2～4次滴注。嚴(yán)重或難治性感染可增至一日160mg/kg。等分2～4次滴注。新生兒出生第一周內(nèi)，應(yīng)每隔12小時給藥1次。舒巴坦每日最高劑量不超過80mg/kg。【藥代動力學(xué)】

靜脈注射本品〔1g頭孢哌酮，1g舒巴坦〕5分鐘后，頭孢哌酮和舒巴坦的平均血藥峰濃度〔Cmax〕分別為236.8mg/L和130.2mg/L，蛋白結(jié)合率分別為70%～93%和38%，血消除半衰期〔t1/2〕分別為1.7小時和1小時。廣泛分布于體內(nèi)各組織體液中，包括膽汁、皮膚、闌尾、輸卵管、卵巢、子宮等。該藥主要經(jīng)腎排泄，所給劑量的約25%頭孢哌酮和84%舒巴坦隨尿排泄，余下的大局部頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄。屢次給藥后兩種成分的藥動學(xué)參數(shù)無明顯變化，每8～12小時給藥1次未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積作用?！静涣挤错憽?/p>

1．胃腸道反響：稀便、輕度腹瀉、惡心、嘔吐等。2．過敏反響：斑丘疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、藥物熱。這些過敏反響易發(fā)生在有過敏史，特別是對青霉素過敏的患者中。3．血液系統(tǒng):N↓、Hb↓、PLT↓、嗜酸性粒細(xì)胞(E)↑、低凝血酶原血癥等。4．實驗室檢查：ALT↑、AST↑、堿性磷酸酶(ALP)↑和血膽紅素(STB)↑，BUN或Cr↑，多呈一過性。5．其他反響：頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、注射部位疼痛及靜脈炎、菌落失調(diào)等。【禁

忌】&【本卷須知】

【禁

忌】

對青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮或其他頭孢菌素類過敏患者禁用。

【本卷須知】

1．對青霉素類抗生素過敏患者禁用。

2．如應(yīng)用本品時，一旦發(fā)生過敏反響，需立即停藥。如發(fā)生過敏性休克，需立即就地?fù)尵?，予以腎上腺素、保持呼吸道通暢、吸氧、糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥等緊急措施。

3．肝、腎功能減退及嚴(yán)重膽道梗阻的患者，使用本品時需調(diào)整用藥劑量與給藥間期，并應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。

4．局部病人用本品治療可引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥，用藥期間應(yīng)進(jìn)行出血時間、凝血酶原時間監(jiān)測。同時應(yīng)用維生素K1可防止出血現(xiàn)象的發(fā)生。

【本卷須知】5．在使用本品進(jìn)行較長時間治療時，應(yīng)定期檢查患者肝、腎、血液等系統(tǒng)功能。對于新生兒，尤其是早產(chǎn)兒和其他嬰兒特別重要。同時也應(yīng)防止引起二重感染。

6．患者在應(yīng)用本品時應(yīng)防止飲用含有酒精的飲料。也應(yīng)防止如鼻飼等胃腸外給予含酒精成分的高營養(yǎng)制劑。

7．與氨基糖苷類抗生素合用時，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能變化。

8．對診斷的干擾：用硫酸銅法進(jìn)行尿糖測定時可出現(xiàn)假陽性反響，直接抗球蛋白(Coombs)試驗陽性反響。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前應(yīng)用本品，新生兒此試驗亦可為陽性。偶有堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐和血尿素氮增高?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

1．與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用對腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用。但本品與氨基糖苷類抗生素之間存在物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。如需聯(lián)合使用，可按順序分別靜脈注射這兩種藥物。注射時應(yīng)使用不同的靜脈輸液管，或在注射間期，用另一種已獲批準(zhǔn)的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。此外，應(yīng)盡可能延長兩種藥物給藥的間隔時間。

2．與以下藥物同時應(yīng)用時，可能引起出血：抗凝藥肝素，香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥〔尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水楊酸制劑〕及磺吡酮等?！舅幬锵嗷プ饔谩?．本品與復(fù)方乳酸鈉注射液或鹽酸利多卡因注射液混合后出現(xiàn)配伍禁忌。因此應(yīng)防止在初步溶解時使用該溶液，但可采用兩步稀釋法。即先用滅菌注射用水進(jìn)行初步溶解，然后再用復(fù)方乳酸鈉注射液或鹽酸利多卡因注射液作進(jìn)一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液。

4．與以下藥物注射劑也有配伍禁忌：多西環(huán)素、甲氯芬酯、阿馬林(緩脈靈)、鹽酸羥嗪(安太樂)、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)、抑肽酶等。特殊人群用藥

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

動物實驗中沒有發(fā)現(xiàn)本品對生殖能力和胎兒的損害，但在人類中尚缺乏足夠的對照研究資料。因此孕婦應(yīng)慎用，只有在明確指征時使用本品。頭孢哌酮和舒巴坦能少量分泌到母乳中，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用。

【兒童用藥】

本品已被有效地用于嬰兒感染的治療。但對早產(chǎn)兒和新生兒尚未進(jìn)行過廣泛的研究，因此本品在用于新生兒和早產(chǎn)兒前必須權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎應(yīng)用。

【老年用藥】

老年人呈生理性的肝、腎功能減退，因此應(yīng)慎用本品并需調(diào)整劑量?！居盟庍^量】

有關(guān)人體發(fā)生頭孢哌酮和舒巴坦急性中毒的質(zhì)料很少，腦脊液中存在高濃度β-內(nèi)酰胺類抗生素可引起中樞系統(tǒng)不良反響，如抽搐等，可經(jīng)透析去除。

【規(guī)格】1.0g〔頭孢哌酮500mg，舒巴坦500mg〕

【貯

藏】密閉，在涼暗枯燥處保存

【廠家】輝瑞制藥三、其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑簡介其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑復(fù)方制劑抗菌藥輔助藥給藥途徑優(yōu)立新奧格門汀強(qiáng)舒西林他唑星益坦替門汀新治菌氨芐西林阿莫西林阿莫西林哌拉西林哌拉西林替卡西林頭孢噻肟舒巴坦克拉維酸舒巴坦他唑巴坦舒巴坦克拉維酸舒巴坦im,ivPoPoivivim,ivim,iv其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒他西林我院目前品種碳青霉烯類抗生素是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，問世于20世紀(jì)80年代。碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。

一、碳青霉烯類抗生素概述沙納霉素(硫霉素)

1976Streptomyces

cattleya鏈霉菌亞胺培南/西司他汀美羅培南帕尼培南/倍他米隆厄他培南比阿培南多尼培南主要品種青霉烷結(jié)構(gòu)的青霉素G

與碳青霉烯結(jié)構(gòu)的硫霉素的比較青霉素G沙納霉素碳青霉烯是一組新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，與傳統(tǒng)的具有青霉烷結(jié)構(gòu)的抗生素相比，其母核的五員環(huán)上由碳代替了硫，且2，3位之間存在一個C=C雙鍵，另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)像。

沙納霉素結(jié)構(gòu)特點碳青霉烯的次甲基的夾角比硫原子小，加之C-2與C-3間的雙鍵存在使二氫吡咯環(huán)成一個平面結(jié)構(gòu)；而青霉素的氫化噻唑環(huán)成向外扭曲狀。這一結(jié)構(gòu)特征使得沙納霉素不太穩(wěn)定，也給別離純化帶來了困難。在碳青霉烯的3位有一個端基為氨基的側(cè)鏈，會向β-內(nèi)酰胺的羰基進(jìn)行親核性進(jìn)攻，導(dǎo)致其開環(huán)失效。6位的氫原子處于β構(gòu)型，這和青霉素的6a氫的構(gòu)型完全不同。研究結(jié)果說明，碳青霉烯類藥物結(jié)合在不同的青霉素結(jié)合蛋白上，因此沙納霉素有比較廣的抗菌譜，抗菌作用也比較強(qiáng)，而且對β-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)在4位引入取代基，其空間位阻增加，可對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性增加，但抗菌活性明顯下降。而在3位引入亞氨基，不但提高結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時也提高對腎脫氫肽酶a的穩(wěn)定性。將對沙納霉素的氨基進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾上得到亞安培南(Imipenem)，提高了其化學(xué)穩(wěn)定性。它通過細(xì)菌孔道擴(kuò)散，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。沙納霉素(硫霉素)亞胺培南沙納霉素&亞安培南

碳青霉烯類抗生素作用方式都是與PBPs結(jié)合，抑制胞壁粘肽合成酶，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。碳青霉烯類作用機(jī)制碳青霉烯類抗生素為迄今抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的一類抗生素。其最低抑菌濃〔MIC〕與最低殺菌濃度(MBC)非常接近。對各種G+球菌，G–桿菌和多數(shù)厭氧菌有抗菌活性,但對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)那么不敏感，屎腸球菌對本品耐藥。除敏感的銅綠假單胞菌株外，對大多數(shù)假單胞耐藥。碳青霉烯類抗生素對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定且本身也有抑酶作用,與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素之間幾乎無交叉耐藥性。抗菌活性特點臨床應(yīng)用碳青霉烯類抗生素適用嚴(yán)重的G–性感染，混合感染，耐藥菌感染和免疫缺陷感染，是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶〔ESBLs〕菌株感染療效最正確的一類藥，也是重癥需氧菌與脆弱擬桿菌等厭氧菌混合感染的選用藥物。①重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為拉盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗性治療的首選藥物。病原明確后，可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。②多重耐藥菌感染的治療。③第三，四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌性腹膜炎、肺炎、敗血癥等。二、典型碳青霉烯類抗生素介紹【商品名稱】泰能【通用名稱】注射用亞胺培南西司他丁鈉【英

文

名】ImipenemandCilastatinSodiumforInjection【成

份】亞胺培南\西司他丁鈉〔1：1〕泰能結(jié)構(gòu)式

亞胺培南

西司他丁【性狀】泰能為白色至類白色粉末。亞胺培南：屬廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，與多種PBPs結(jié)合，抑制細(xì)胞壁合成。對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但在體內(nèi)可被腎臟脫氫肽酶Ⅰ代謝失活，單獨應(yīng)用，受腎肽酶的影響而分解，藥效降低。西司他丁鈉：為一種腎肽酶抑制劑，本身無抗菌活性，能阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，保護(hù)其在腎臟中不被水解破壞，從而提高泌尿道中亞胺培南原形藥物的濃度。此外，西司他丁還可阻抑亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，減少亞胺培南排泄并減輕藥物毒性?！舅幚碜饔谩俊具m應(yīng)癥】泰能為一非常廣譜的抗生素，特別適用于多種病原體所致和需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。泰能適用于由敏感細(xì)菌所引起的以下感染：腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎?！究咕V】G＋需氧菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌等；G－需氧菌：腸桿菌科，流感嗜血桿菌，軍團(tuán)菌屬、志賀菌等；G＋厭氧菌：放線菌屬、雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等；G－厭氧菌：脆弱擬桿菌，多形擬桿菌，壞疽梭形桿菌等?！具m應(yīng)癥】&【抗菌譜】肌注：0.25～1.0g，2-4次／日；

中度感染，1.0g，2次／日

靜滴：輕度感染，0.25g，q6h

中度感染，0.5g，q6～8h

重度感染，1.0g，q8h

兒童：W﹤40kg，15mg／kg，q6h肌注、靜滴相同

【用法用量】

【藥代動力學(xué)】亞胺培南一次給藥量為0.5g或1g可在體內(nèi)到達(dá)良好分布，如痰液，肺組織，膽汁，膽囊，腸腹腔內(nèi)，但在腦脊液的濃度為血濃度的8％～16％。半衰期約為1h，尿回收率約為60％～75％，主要從腎排泄；因此腎功能減退者就可能使其在體內(nèi)蓄積，半衰期延長，故腎功能減退的患者應(yīng)按肌酐去除率相應(yīng)減少劑量?！静涣挤错憽?/p>

1．胃腸道反響：主要為惡心、嘔吐、腹瀉等；

2．過敏反響：皮疹、瘙癢、發(fā)熱、靜脈炎等；

3．血液系統(tǒng)：WBC↓，嗜酸性粒細(xì)胞(E)↑，PLT↑↓；4．肝功：ALT↑、AST↑、ALP↑和血膽紅素(STB)↑；

5．腎功：BUN↑、Cr↑；

6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)：誘發(fā)癲癇，肌肉痙攣，神經(jīng)障礙；

7．尿液變紅，正常，非血尿。

【禁

忌】

1.對本藥任何成分過敏者禁用；2.對青霉素或其他頭孢菌素類有過敏性休克者禁用?！颈揪眄氈颗c其它β-內(nèi)酰胺類抗生素有局部交叉過敏反響。假設(shè)出現(xiàn)過敏反響，應(yīng)立即停藥并作相應(yīng)處理。已有報告幾乎所有抗生素都可引起偽膜性結(jié)腸炎，因此，對曾患過胃腸道疾病尤其是結(jié)腸炎的病人，均需小心使用。對在使用抗菌素過程中出現(xiàn)腹瀉的病人，應(yīng)考慮診斷偽膜性結(jié)腸炎的可能。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：泰能可產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響，如肌肉陣攣、精神錯亂或癲癇發(fā)作，大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的病人〔如腦損害或有癲癇病史〕和/或腎功能損害者。4.腎功能不良者，調(diào)整劑量，嚴(yán)重不良者禁用?！?/p>