迷走神經調控膿毒癥炎癥反應的研究進展

統(tǒng)膿毒癥是由宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙[1]。盡的威脅[2]。促炎反應與抗炎反應之間的動態(tài)競爭失衡是膿毒癥的病理生理特征，失衡的嚴重程度決定了膿毒癥的預后[3]。死于膿毒癥早期的患者通常歸和高分解代謝等[3-4];然而，死于膿毒癥后期的患者通常歸因于抗炎反應引起的免疫抑制，表現(xiàn)為原發(fā)感染和繼發(fā)感染的持續(xù)進展[3]。因此，深入研究經反射的方式發(fā)揮作用，因此又被稱作“炎癥反射”[5-6]。炎癥反射的傳入神經和傳出神經分別負責炎癥感知及炎癥控制[6],這也表明免疫系統(tǒng)被神經饋抗炎信號，最終抑制炎癥反應[5]。炎癥反射將大腦與免疫細胞連接起來，即傳入神經如何實現(xiàn)炎癥感知，以及傳出神經如何實現(xiàn)炎癥控制[6]。迷走神近年來大量研究聚焦于闡釋迷走神經介導的炎癥反射在調節(jié)免疫應答中的作用機制[7-11]。基于近年來相關研究的新進展，現(xiàn)重點概述迷走神經是如何通過1.1迷走神經實現(xiàn)炎癥反射的解剖基礎：迷走神經是第10對腦神含有傳入神經纖維(包括軀體感覺和內臟感覺)及傳出神經纖維(包括軀體運動和內臟運動),從延髓下傳分布至頸部、胸部和腹部，生理功能涉及心血管、呼吸道、胃腸道、免疫和內分泌系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調節(jié)[12-14]。內臟感覺神經在結節(jié)T),隨后信號被投射至高級神經中樞，如下丘腦、杏仁核和皮質。內臟器官的感覺纖維占迷走神經總纖維數(shù)的60%～80%,傳入神經節(jié)中的神經遞質包括谷氨度外，還能通過炎癥相關受體感知炎癥信號[15-16]。疑核(nucleusambiguus,NA)和迷走神經背側運動核(dorsalmotornucleusofthevagus0)、血管活性腸肽和降鈣素基因相關蛋白為神經遞質。前期研究表明，交感神經和副交感神經在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要的調控作用[17-18],而迷走神如a7煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinicacetylcholinereceptora71.2迷走神經的炎癥感知功能：外周神經元和中樞神經元均可以通過表達識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR),感知微環(huán)境中的病原體rnecrosisfactor-a,TNF-a)和白細胞介素-1β(interlenkin-1β,IL-1β)[7,11]。通常情況下，可以通過4種途徑將外周炎癥信號傳遞到中樞神經系統(tǒng)[19]:①腦室周器(circumventricularorgan,CVO)因缺乏血壓力和滲透壓激活，還能被TNF-α、IL-1β等炎癥因子激活[15-16]。例如：Goehler等[20]報道，可通過脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導巨噬細胞分泌IL-1β或直接通過腹腔注射I聚糖對中樞藍斑神經元的激活。Simons等[22]通過使迷走神經失能的方法發(fā)傳遞。另有研究表明，迷走神經的結節(jié)神經節(jié)表達的Toll樣受體4(Toll-like炎癥信號傳入中樞，導致機體產生發(fā)熱反應[23-24]。因此，迷走神經可以在1.3迷走神經的炎癥控制功能：外周炎癥信號傳入中樞神經系統(tǒng)，中樞神經元整合后向外周反饋抗炎信號，而抗炎信號主要通過3種途徑發(fā)揮抗炎作用[6,19,25-27]:①信號投射至下丘腦室旁核，通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA軸)釋放皮質醇，從阻止促炎細胞因子釋放和防止全身炎癥反應，命名為“膽堿能抗炎通路”(cho體的免疫應答具有重要的調節(jié)作用。鑒于CAIP不僅是迷走神經實現(xiàn)炎癥反射的效應途徑，還是當前的研究熱點。因此，現(xiàn)重點概述CAIP在抗炎信號傳遞和效激迷走神經會產生抗炎效應[8,28]。隨后，研究者發(fā)現(xiàn)迷走神經發(fā)揮抗炎效應必須有α7nAChR的參與[29]。于是，Pavlo堿，通過活化表達α7nAChR的巨噬細胞發(fā)揮抗炎效應。經深入研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經刺激(vagusnervestimulation,VNS)鼠的全身炎癥反應，隨即提出“脾臟在CAIP抗炎過程中不可或缺”的理論觀點 [30-31]。然而，脾臟是沒有迷走神經末梢分布的[32]。為了闡釋迷走神經抗炎信號傳遞到脾臟[33-35]。脾內膽堿乙酰轉移酶(cholineacetyltransferase,ChAT)+T細胞被脾神經釋放的去甲腎上腺素激活，并分泌乙酰膽堿 [11]。該研究成果解釋了脾臟內乙酰膽堿的非神經來末梢也能實現(xiàn)膽堿能抗炎效應。Rana等[36]報道，VGX使盲腸結扎穿孔術(c有脾臟的情況下，CAIP依然能在多個疾病模型中發(fā)揮抗炎效應。Matteoli等[37]研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經可以通過激活腸道的膽堿能腸神經元釋放乙酰膽堿，然后直接與腸道巨噬細胞α7nAChR結合，從而抑制腸道炎癥反應，并且該抗炎過程不依賴T細胞和脾臟。Teratani等[38]研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經傳出纖維與腸同樣不依賴脾臟。Nishio等[39]報道，在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，支并不會影響腹腔支與腹腔神經節(jié)的聯(lián)系[35],提示CAIP在肝臟的抗炎效應普弗細胞α7nAChR的影響[40]。由于選擇性切斷迷走左干并不會影響右側腹腔支與腹腔神經節(jié)的聯(lián)系[35],提示CAIP在肝臟的抗炎效應不需要脾臟的參出纖維末梢直接分布；②在肝臟和胃腸道這些器官中，CAIP發(fā)揮抗炎效應均后，第一時間感知炎癥。例如：組織巨噬細胞在識別病原相關分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)后活化，產生TNF-a,TNF-a迅速激活傳入迷走神經上的腫瘤壞死因子受體(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR),神經沖動將外周炎癥信號傳入大腦[15-16]。迷走神經的傳性粒細胞、樹突狀細胞和單核細胞等[8,41-44],這些先天免疫細胞在膿毒癥炎癥反應中發(fā)揮了關鍵作用[42,45-47]。而且，除膿毒癥外，CAIP對燒傷、多種炎癥性疾病也具有抗炎效應[7,36,38,42,48-49]。由此可知，干預迷始在臨床試驗中用于治療癲癇、慢性疼痛和頭痛等慢性疾病[12]。2000年，Borovikova等[28]報道了VNS在膿毒癥中的應用，發(fā)現(xiàn)VNS能夠緩解LPS致膿毒癥大鼠的全身炎癥反應[28]。隨后，研究者相繼發(fā)現(xiàn)VNS在膿毒癥中不僅能夠抑制脾組織內巨噬細胞產生炎癥因子[33],還能抑制脾中性粒細胞的表型轉換[41],抑制炎癥小體激活[50],改善膿毒癥相關性腦病[51]。由此可見，基礎研究的逐漸豐富，目前已開始進行臨床前試驗。研究顯示，通過頸部VNS需求[52]。近期一項臨床研究報道，膿毒癥患者經過耳部VNS治療5d后，可以顯著降低循環(huán)中的促炎因子TNF-α和IL-1β的水平，并且能夠提高抗炎因巨噬細胞分泌TNF-a[29],還能在大腸桿菌膿毒癥中減輕肝組織病理損害[54]。近年研究表明，GTS-21(一種選擇性a7nAChR激動劑)能夠提高CLP致膿毒癥的存活率，并且緩解肝臟的炎癥反應[55]。GTS-21治療CLP致膿毒癥在促進感染灶細菌清除的同時，還能改善器官損害[44,56]。另外，有研究者癥能夠顯著改善存活率，并降低循環(huán)炎癥因子水平[17]。毒扁豆堿治療CLP致膿毒癥可抑制肝臟核轉錄因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)的蛋白顯改善膿毒癥預后[57]。β2-腎上腺素能受體(β2-adrenergicrecep夠激活ChAT+T細胞，釋放乙酰膽堿，從而發(fā)揮抗炎作用[58]。研究證明，平，并能提高CLP致膿毒癥的存活率[58]。研究表明，沙丁胺醇可明顯減輕CLP致膿毒癥的肺部炎癥和氣道損傷[59]。另外，巨噬細胞和自然殺傷細胞(naturalkillercell,NK細胞)也表達β2-AR,活化后對腺苷酸環(huán)化酶和絲裂素活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路發(fā)揮調節(jié)作用[60]。近期一項研究表明，腦腸肽能夠活化迷走神經，減輕膿毒癥相關性小腸損傷[61]。盡管上述研究提示藥理學激活CAIP通路可以改善膿毒癥神經副作用而在轉化醫(yī)學中推廣受限。相對而言，β2-AR激動劑的安全性較好，但是作用機制相對復雜，難以確定是否僅通過活化CAIP通路來發(fā)揮抗炎效2.3中醫(yī)針刺：針刺是一種有效的中醫(yī)治療方法。胡森等[62]于2009的作用顯著降低；隨后，胡森等[63]又發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴能減輕CLP致膿毒癥穴需在迷走神經介導下才能發(fā)揮抗膿毒癥效應。石現(xiàn)等[64]發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴 [65]發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴對LPS致膿毒癥大鼠的肺微血管內皮細胞有顯著的保護內毒素釋放，降低全身炎癥因子水平[66]。以上研究結果表明，以中醫(yī)穴位為[67]。但是，目前迷走神經介導的針刺改善膿毒癥炎癥反應的具體作用3小結01/jama.2016.0287.e1063-el143.DOI:10.1097/stimulationattenuatesthesystemicinflammatotimulation,acomprehensiverevlesofacetylcholineandthemuscarinicandni-1betainimmunecellsoftheabdominalbetweentheimmuneandnervoussystems?[J].smediateactivationoflocuscoeruleusneuronsbyperipgthebraininsystemicaticvagotomydoesnotblockintrapeorLPS-inducedafferentflammatorypathway:coulditbetheefferentarmoftheinflethalendotoxemiaandpolymic-anatomicalevidenceindicatingindirectmodulationofmacrophanerveisrequiredforcholinergicantiinflammatoryontrolofTNFinendotoxemia[J].scularisresidentmacrophagesindependentofthrain-gutneuralarccetylcholinereceptorinncneuralsignalstothespleendown-DOI:10.2119/molmed.2012.00027.tylcholinereceptoragonistGTS-21improvesbacterialcleaviaregulationofmonocyterecruitmentandactivityinpolymi90.DOI:10.3389/fimmu.2022.83929utnotneutrophilsarenecessarytocontrol[48]胡建楠，劉書