乳腺癌的內(nèi)分泌治療.丁非1

乳腺癌內(nèi)分泌治療腫瘤科乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，全球每年新增病人超過120萬。歐美國家發(fā)病率最高。我國雖屬乳癌低發(fā)地區(qū)，但隨著經(jīng)濟體系向西方轉(zhuǎn)變，以及性行為及生殖模式的改變，乳癌的發(fā)病率在逐年提高。5％有遺傳因素，BRCA1基因突變攜帶女性的終身危險率：

40歲，20％；50歲，51％；70歲87％其他非遺傳因素主要包括：月經(jīng)初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少‘未哺乳自然或人工流產(chǎn)絕經(jīng)晚激素替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替代療法的婦女，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的婦女每年乳癌的危險率增高8％，單用雌激素的為1％。

激素在乳癌的危險因素中扮演了很重要的角色乳腺癌的治療手段1、手術(shù)。2、放化療治療。3、內(nèi)分泌治療。4、靶向藥物治療。免疫組化的結(jié)果ER（雌激素受體)）PR（孕激素受體）HER-2ER、PR均陽性，內(nèi)分泌治療有效率60-70%。ER或PR陽性為30%。兩者均陰性有效率<10%。乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌二十世紀(jì)中期，較多采用內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（1959～1966）之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測療效1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù)乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進入細(xì)胞內(nèi)，通過一系列過程促進細(xì)胞生長并表達出孕激素受體。雌孕激素受體的在腫瘤中的存在可以預(yù)測腫瘤對激素治療的反應(yīng)。體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增長的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達陽性，對激素治療敏感。有效的病人緩解時間較化療長，且不良反應(yīng)輕。內(nèi)分泌治療的分類非藥物治療：手術(shù)切除卵巢、腎上腺、垂體

放療照射雙側(cè)卵巢藥物治療：雌激素受體拮抗劑芳香化酶抑制劑促黃體激素釋放激素類似物孕酮類藥物激素類藥物的作用

垂體卵巢腫瘤雄肝臟、肌肉雌激素激(腎上腺)脂肪芳香化酶素受體腫瘤細(xì)胞GnRH類似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制劑（肝還原酶）

絕經(jīng)前后內(nèi)分泌治療不同。絕經(jīng)的定義

絕經(jīng)≠閉經(jīng)絕經(jīng)的定義雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡≥60歲年齡≤60歲，停經(jīng)≥12個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)（FSH（＞40u/l）和E2(＜110pmol/l、30pg/l)）年齡≤60歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；無法判斷是否絕經(jīng)，按絕經(jīng)前治療。

絕經(jīng)的定義化療常常導(dǎo)致絕經(jīng)前期患者出現(xiàn)閉經(jīng)，這主要決定于化療方案組成和患者的年齡。但已有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng)患者，其雌二醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。因此絕經(jīng)的界定對于內(nèi)分泌藥物的選擇非常重要，一定要嚴(yán)格掌握標(biāo)準(zhǔn)。

卵巢切除手術(shù)切除卵巢可迅速改變絕經(jīng)前病人的內(nèi)分泌狀態(tài)，減低內(nèi)源性雌激素水平。實驗表明年齡<50歲的受體陽性絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人行去勢治療病人無論淋巴結(jié)陽性與否，卵巢去勢均可提高長期生存率LH－RH類似物（促黃體激素釋放激素類似物）與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人有效率：絕經(jīng)前32％～50％（ER＋病人療效較好）絕經(jīng)后<10％，不如其它內(nèi)分泌藥物戈舍瑞林（goserelin）

3.6mg,每月一次皮下注射ESMO大會報告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60％的病人面部潮紅起效時間：1個月閉經(jīng)率近100％抗雌激素藥物三苯氧胺TAM可以和腫瘤組織中競爭性抑制雌二醇與ER結(jié)合，抑制腫瘤生長用法用量：10-20mg/次，每日2次，可連續(xù)使用，最大劑量不應(yīng)超過40mg/日。主張服用3～5年抗雌激素藥物三苯氧胺起效時間：4～12周有效率：ER陽性的病人有效率50～70％。ER陰性的病人有效率5～10％

EBCTOG（1992）報告：術(shù)后輔助用藥1，2，5年，其復(fù)發(fā)危險率降低的比率分別為21％、28％和50％。10年內(nèi)的死亡率下降50％。推薦：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成約3％

子宮內(nèi)膜癌約0.5％短時間惡心和潮熱，一過性血小板減少抗雌激素藥物法樂通托瑞米芬（Toremifen，法樂通）用法用量：每日一次，每次1片(60mg)

作用機理、療效與TAM相似。子宮內(nèi)膜增生的劑量是TAM的40倍，故法樂通引起子宮內(nèi)膜癌的機會很小。脂肪肝的發(fā)生率比TAM低。孕激素類藥物抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。誘導(dǎo)肝臟加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成減少。與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合。降低白細(xì)胞介素-6水平，從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況。孕激素類藥物藥物：甲羥孕酮前4～6周1000mg/日，然后減量為500mg/日

甲地孕酮40mg/次，4次/日適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：總緩解率約28％（14～56％）。絕經(jīng)10年以上50％，不足5年20％。

副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓芳香化酶與乳腺癌芳香化酶：是人體細(xì)胞中的一種酶，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用產(chǎn)生雌激素，是絕經(jīng)后婦女的雌激素的主要來源，因此我們可以通過阻斷這個過程，減少雌激素生成。。約70％病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的。芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑能阻斷95～98％的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“藥物腎上腺切除”。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于選擇性差，對皮質(zhì)激素等其他甾體激素的生物合成也有影響，臨床使用時需補充皮質(zhì)激素。新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素的最后一步，有高度選擇性。芳香化酶抑制劑藥物：氨魯米特（Aminnoglutethimide）蘭他龍（Lentalon）來曲唑（Letrozole）阿那曲唑（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人有效率：30～40％測定腫瘤組織芳香化酶活性水平有助于預(yù)測芳香化酶抑制劑治療的效果來曲唑Letrozole來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片劑，每日一片。

不良反應(yīng)：惡心(2%～9%)、頭疼(0%～7%)、骨痛(4%～10%)、潮熱(0%～9%)和體重增加（2%～8%）為主要表現(xiàn)，依西美坦（ExemestaneTablets）依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由PharmaciaUpjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準(zhǔn)在美國上市，適應(yīng)證為：經(jīng)三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。該藥為片劑，口服吸收快，達峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小時。臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。不良反應(yīng)：灼熱感13％惡心9％乏力8％輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前他莫昔芬5年（1類）±卵巢抑制/切除（2B類）絕經(jīng)后改服芳香化酶抑制劑，使內(nèi)分泌治療療程達5年（1類）或改服芳香化酶抑制劑5年（2B類）他莫昔芬4.5~6年患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或拒絕接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年（1類）或考慮繼續(xù)服用他莫昔芬5年，達到10年芳香化酶抑制劑5年（1類）或他莫昔芬2-3年或芳香化酶抑制劑2-3年