實驗動物的選擇和利用

實驗動物的選擇和利用廣東藥學院實驗動物中心1編輯ppt實驗動物的選擇和利用廣東藥學院實驗動物中心1編輯ppt主要內(nèi)容第一節(jié)實驗動物選擇基本原則第二節(jié)論文中動物實驗的描述第三節(jié)醫(yī)藥研究中實驗動物的選擇和應用第四節(jié)其它研究中的動物選擇2編輯ppt主要內(nèi)容第一節(jié)實驗動物選擇基本原則2編輯ppt第一節(jié)實驗動物選擇基本原則一、根據(jù)課題研究的目的、內(nèi)容、水平，選用相匹配的標準化動物。一切動物實驗都是為科學研究服務的，選擇實驗動物，首要的就是要根據(jù)研究的內(nèi)容來選擇實驗動物。3編輯ppt第一節(jié)實驗動物選擇基本原則一、根據(jù)課題研究的目的、內(nèi)容、水蛙的大腦不發(fā)達，不可作為高級神經(jīng)活動的實驗，但蛙的脊髓具有最簡單的反射中樞，做神經(jīng)反射弧實驗，簡單、直觀、明確、容易分析。4編輯ppt蛙的大腦不發(fā)達，不可作為高級神經(jīng)活動的實驗，但蛙的脊髓具有最二、必要的預試驗有助于選擇與本課題相適應的實驗動物。動物預試驗的作用在于：1.初步觀察動物是否適宜于本項目的研究2.熟悉動物的生物學特性及飼養(yǎng)管理3.檢查與動物實驗配套的實驗條件、方法是否初步到位5編輯ppt二、必要的預試驗有助于選擇與本課題5編輯ppt三、充分利用與人具有某種相似性的實驗動物絕大多數(shù)生物學與醫(yī)學研究的最終目的是要為人類服務的。因此在實際可能的情況下，盡量選擇那些生物學特征及解剖生理特點等與人類類似的實驗動物。6編輯ppt三、充分利用與人具有某種相似6編輯ppt一般來說，實驗動物愈高等，進化程度愈高、其機能、代謝、結構愈復雜，反應就愈接近人類，猴、拂拂、猩猩、長臂猿等靈長目動物是最近似于人類的理想動物。但實驗動物中，并非僅靈長類動物在生物學特性、解剖生理特點等方面與人具有相似性。7編輯ppt一般來說，實驗動物愈高等，進化程度愈高、其機能、代謝、結構愈猴、狗、大鼠與人在藥物代謝方面的相似性1、結構功能的相似性動物與人相似性很相似相似有些相似總體猴1215431狗6121432大鼠11317318編輯ppt猴、狗、大鼠與人在藥物代謝方面的相似性1、結構功能的相似性動2、時象或年齡狀態(tài)的相似性9編輯ppt2、時象或年齡狀態(tài)的相似性9編輯ppt3.群體分布的相似性在以群體為對象的研究課題,有時要考慮到選擇與人群基因型及表現(xiàn)型分布類型相似的動物類別。主要是一些封閉群動物，如:KM小鼠,Wistar大鼠,畢格犬等。人類封閉群動物群體分布相似10編輯ppt3.群體分布的相似性人類封閉群動物群體分布相似10編輯ppt4.生態(tài)或健康狀況的相似性在正常生命過程的研究中，找到與人類生態(tài)情況相似的替代模型非常重要?，F(xiàn)有的不同微生物學質(zhì)量級別的普通動物、清潔動物、SPF動物、無菌及悉生動物分別代表著不同的微生態(tài)模式并具有不同特點,適用于不同研究目的。11編輯ppt4.生態(tài)或健康狀況的相似性11編輯ppt5.疾病特點的相似性

實驗動物有許多自發(fā)或誘發(fā)性疾病能局部或全部地反映與人類類似的疾病過程及特點，可用于研究相關的人類疾病。12編輯ppt5.疾病特點的相似性12編輯ppt6、操作實感的相似性

外科手術性的操作模型中或教學示教中,常選擇體型較大的動物。13編輯ppt6、操作實感的相似性13編輯ppt1、差異性原則由于物種之差異，各種動物之間存在基因型、組織型、代謝型、易感性等方面的差別，這種差異有時可作為研究課題所需的一種指標或特殊條件。四、其他實驗動物選擇原則

14編輯ppt1、差異性原則四、其他實驗動物選擇原則

14編輯ppt如：對毒性或抑制機制的敏感性的差異常被利用于藥物尤其是抗菌、抗腫瘤藥物的研究，這類差異越大則藥物特異性越強。利用這一特點，人們可能找對人類毒性小而對病原微生物或腫瘤細胞殺傷力強的藥物。又如，免疫缺陷模型在組織排斥反應上的差異，使得同種異體移植或異種異體移植得以實現(xiàn)。15編輯ppt如：對毒性或抑制機制的敏感性的差異常被利用于藥物尤其是抗菌、2、易化原則進化程度高或結構機能復雜的動物有時會給實驗條件的控制和實驗結果的獲得帶來難以預料的困難。應依據(jù)易化原則選擇那些結構功能簡單而又反映研究指標特質(zhì)的動物。16編輯ppt2、易化原則16編輯ppt例如：在遺傳研究中，用壽命短、繁殖快的果蠅取得了豐碩的成果，而同樣方法若改用靈長目動物其難度是很難設想的。有時為了刪除系統(tǒng)作用背景對某器官或某功能進行研究，可用離體方法進行。17編輯ppt例如：在遺傳研究中，用壽命短、繁殖快的果蠅取得了3、相容或匹配原則

所謂“相容”或“匹配”是指所用動物的標準化品質(zhì)應與實驗設計、技術條件、實驗方法等條件相適應。在設計實驗時不但要了解實驗儀器精度和靈敏性能．了解試劑的品質(zhì)、性能以及試劑和儀器之間的匹配性能，也要了解動物或動物模型對實驗手段的反應能力。避免應用高精儀器、試劑和低品位動物或低反應性能匹配，或用低性能測試手段與高反應性動物相匹配的不相協(xié)調(diào)的配合。18編輯ppt3、相容或匹配原則18編輯ppt4、易獲性原則

易獲性是理想的實驗動物條件之一。雖然貓、狗、豬及靈長動物居于較高進化水平，各有其研究價值，尤其是靈長類動物在許多方面有不可替代的優(yōu)越性。然而這些大動物則往往由于其較長生殖周期，低繁殖率或產(chǎn)仔率等弱點而影響其易獲性，因而亦影響其被選用，故通常不作首選。19編輯ppt4、易獲性原則19編輯ppt從Little1901年育成第一株近交小鼠至今，已有常用近交系小鼠260多系，近交大鼠100多系，30多系近交地鼠，還有近交系鼠和近交免。此外，還有許多嚙齒目封閉群、突變系、雜交系動物可供選擇。這些動物因其繁殖周期短，多胎性等特點，使其非常易獲，且又是小型哺乳動物，在進化上比其他綱的脊椎動物要優(yōu)越，而且有豐富而清楚的背景資料、文獻索引、價低、分布又廣，故為實驗的良好選擇。??????20編輯ppt從Little1901年育成第一株近交小鼠至今，已有常用近5、重現(xiàn)性、均一性原則

重現(xiàn)性和均一性為實驗結果質(zhì)量品質(zhì)所在。若實驗結果不能再現(xiàn)或不穩(wěn)定，則該結果的可靠性便成了問題。21編輯ppt5、重現(xiàn)性、均一性原則21編輯ppt理論上說一定的基因型產(chǎn)生一定的表現(xiàn)型和演出型。因此，選擇基因型一致或相似是保障重現(xiàn)性和穩(wěn)定性的重要措施。一般情況下近交系動物的生物反應穩(wěn)定性、實驗重復性都較封閉群好。F1代雜交群在一定程度上兼有近交系和遠交群的特點。封閉群動物雖然能較好地代表自然群體，但群與群之間有時存在有差異。因而在重現(xiàn)性上都有一定問題。22編輯ppt理論上說一定的基因型產(chǎn)生一定的表現(xiàn)型和演出型。因此，選擇基因周圍環(huán)境與發(fā)育環(huán)境是影響實驗動物表現(xiàn)型、演出型的重要因素。營養(yǎng)因素對胚胎影響、不同微生態(tài)環(huán)境、動物的疾病狀況等等，都會影響實驗反應穩(wěn)定性，故也是選擇實驗動物的重要指標。genotype基因型

phenotype表現(xiàn)型

dramatype演出型發(fā)育環(huán)境developmental周圍環(huán)境proximate23編輯ppt周圍環(huán)境與發(fā)育環(huán)境是影響實驗動物表現(xiàn)型、演出型的重要因素。營五、動物實驗結果的外推大多數(shù)生物學與醫(yī)學研究的最終目的是要為人類服務的。因此動物模型和動物實驗結果都要外推到人身上去，這就是動物實驗結果的外推（extrapolation）。因為動物與人不是同一種生物，加之不同的動物有不同的功能和代謝特點，所以肯定一個實驗結果最好采用兩種以上的動物進行觀察比較。24編輯ppt五、動物實驗結果的外推大多數(shù)生物學與醫(yī)學研究的最終目的是要為所選的實驗動物中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類動物，如藥物毒性試驗。常用的實驗序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型豬。25編輯ppt所選的實驗動物中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類動物，如藥六、不同規(guī)格實驗動物的選用1、年齡實驗動物的年齡不同，其生物學特性也不同。2、體重實驗動物的體重與年齡有一定的相關性，在正常營養(yǎng)狀態(tài)及飼養(yǎng)條件下，也可根據(jù)體重加以選擇，發(fā)育正常、體重符合要求的實驗動物。26編輯ppt六、不同規(guī)格實驗動物的選用1、年齡26編輯ppt3、性別許多實驗證明，同一品種（系）動物不同性別對許多外界刺激的反應不一致，對實驗結果的影響不同。

一般來說，無特殊要求宜選用雌雄各半。

♂≠♀27編輯ppt3、性別27編輯ppt七、實驗動物的選擇和應用要注意有關國際規(guī)范和動物福利國際上普遍要求動物實驗達到實驗室操作規(guī)范（Goodlaboratorypracitice，GLP）和標準操作程序（Standardoperatingprocedure，SOP）。同時國際上廣泛宣傳3R原則。28編輯ppt七、實驗動物的選擇和應用要注意有關國際規(guī)范和動物福利國際上普第二節(jié)論文中動物實驗的描述品種、品系的名稱微生物質(zhì)量來源合格證號性別年齡體重數(shù)量實驗和飼養(yǎng)環(huán)境動物實驗處理方式29編輯ppt第二節(jié)論文中動物實驗的描述品種、品系的名稱年齡29編輯pp第三節(jié)醫(yī)藥研究中實驗動物的選擇和應用第一部分：藥理學研究中的選擇一、藥效學二、藥物代謝動力學（藥物正常濃度范圍代謝動力學）三、一般藥理學（主要藥效學外的其他藥理作用，又叫安全藥理，現(xiàn)規(guī)到毒理學研究范疇）30編輯ppt第三節(jié)醫(yī)藥研究中實驗動物的選擇和應用第一部分：藥理學研究中

一、主要藥效學

《新藥藥效學研究技術指導原則》（一）總的要求：1、方法體內(nèi)體外兩種以上試驗方法證明主要藥效，其中一種必須是整體的正常動物或模型動物。實驗模型必須能反映藥理作用的本質(zhì)。無法滿足上述動物和模型要求時，應予以充分說明理由，改用其它模型。31編輯ppt一、主要藥效學31編輯ppt2、指標應能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)客觀，能定量或半定量。3、劑量應做出量效關系，盡量求出ED50，或有效劑量范圍。量效關系不明確的藥物應說明原因。32編輯ppt2、指標32編輯ppt4、給藥方法應采用擬推薦臨床應用的給藥方法。如該法在動物上無法實施時，應予說明，改用他法。5、對照應有空白對照和巳知標準陽性藥物或治療措施對照。33編輯ppt4、給藥方法33編輯ppt（二）有關說明：1、動物選擇一般選擇的動物應是品系清楚、成年、健康、雌雄各半、符合實驗動物管理要求、且對藥效學反映敏感的動物。但同時要注意對動物年齡、性別、種屬的選擇。2、模型的建立34編輯ppt（二）有關說明：34編輯ppt3、分組：單組比較設計：同一個體的前后觀測指標比較，消除了個體差異。配對比較設計：將性質(zhì)相同的動物為一對，配成若干對，再將一對動物隨機分配在兩組，取得均衡實驗。減少誤差和個體差異。完全隨機設計拉丁方設計：適用于多因素實驗。正交設計：多因素、多水平的實驗。35編輯ppt3、分組：35編輯ppt4、劑量(一)最小有效量：藥物達到開始出現(xiàn)藥效的劑量。

(二)極量：是指安全用藥的極限劑量。

(三)治療量(常用量)：治療量是指臨床常用有效劑量范圍。它比最小有效量要高，又比藥物極限量要低。

(四)最小中毒量：最小中毒量是指藥物已超過極量，使機體開始出現(xiàn)中毒的劑量。

36編輯ppt4、劑量(一)最小有效量：藥物達到開始出現(xiàn)藥效的劑量。36(五)中毒量：中毒量是指大于最小中毒量，使機體中毒的劑量。(六)致死量：致死量是引起機體死亡的劑量。(七)藥物的安全范圍：是指最小有效量與極量之間的范圍。安全范圍廣的藥物，其安全性大；安全范圍窄的藥物，其安全性小。以上是臨床應用的各種劑量。此外，在實驗研究中，還要引用統(tǒng)計學計算的兩種劑量：半數(shù)致死量(LD50)及半數(shù)有效量(ED50)。37編輯ppt(五)中毒量：中毒量是指大于最小中毒量，使機體中毒的劑量。（1）給藥量的確定參考結構和作用相似的藥物劑量作為應用劑量或者以小鼠中毒劑量或致死劑量的1/5或1/10作為應用劑量按等比關系設立至少3個劑量組進行動物實驗考慮動物種屬，年齡，給藥途徑調(diào)整給藥劑量。38編輯ppt38編輯ppt（2）人與動物及各類動物間藥物劑量的換算按體表面積計算A=K×(W2/3/10000)A：體表面積（m2）；W：體重(g);K：體表面積系數(shù)小鼠大鼠豚鼠家兔貓犬猴人K9.19.19.810.111.211.810.539編輯ppt（2）人與動物及各類動物間藥物劑量的換算小鼠大鼠豚鼠家兔貓犬例如：某藥大鼠劑量為250mg/kg，問犬的給藥劑量？（假設一般實驗大鼠0.2kg，實驗犬10kg）①算大鼠體表面積：A=0.031m2②將mg/kg劑量換算為mg/m2劑量：（250mg/kg×0.2kg）/0.031m2=1608mg/m2③算犬體表面積：A=0.5198m2④算犬給藥劑量：1608mg/m2×0.5198m2/10kg=84mg/kg40編輯ppt例如：某藥大鼠劑量為250mg/kg，問犬的給藥劑量？40編按體型系數(shù)換算dA=dB×RA/RB×（wA/wB）1/3dA和dB分別是A、B兩種動物的每kg體重劑量（mg/kg)RA和RB分別是A、B兩種動物的體型系數(shù)wA和wB分別是A、B兩種動物的體重小鼠大鼠豚鼠兔貓猴犬人R599099938211110410041編輯ppt按體型系數(shù)換算小鼠大鼠豚鼠兔貓猴犬人R59909993821二、藥物代謝動力學目的：了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。內(nèi)容：藥時曲線、吸收速率、清除速率、分布情況等等。健康成年動物首選動物種類及性別盡量和藥效學或毒理學一致。藥物動力參數(shù)測定以大動物為好。藥物分布實驗以大鼠或小鼠為好。42編輯ppt二、藥物代謝動力學42編輯ppt三、一般藥理學研究目的：了解新藥的全面藥理作用，補充毒性觀察之不足，為長期毒性的試驗設計提供參考。內(nèi)容：至少觀察3個系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)。盡量選擇和主要藥效學一致的動物對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，一般用犬，而不用小鼠和兔對性別要求不嚴。對神經(jīng)系統(tǒng)，多用小鼠、大鼠43編輯ppt三、一般藥理學研究43編輯ppt（一）抗腫瘤藥物研究抗腫瘤藥物的研究中常選擇以下3種類型的動物模型。1.自發(fā)性腫瘤模型2.誘發(fā)性腫瘤模型3.移植性腫瘤模型四、一些常用藥物研究中的動物選擇44編輯ppt（一）抗腫瘤藥物研究四、一些常用藥物研究中的動物選擇44編輯自發(fā)性腫瘤模型如：AKR的自發(fā)性白血病，C3H的自發(fā)性乳腺癌誘發(fā)性腫瘤模型用γ射線、二甲基苯蒽（DMBA）、黃曲霉素等誘發(fā)大小鼠、兔等發(fā)生癌癥。移植性腫瘤模型通常是接種一定數(shù)量的腫瘤細胞，或者是一些可致癌的病毒濾液，成功率接近100％，是最常用的抗腫瘤藥篩選模型。45編輯ppt自發(fā)性腫瘤模型45編輯ppt早期的抗癌藥物研究均以動物腫瘤為篩選模型，隨著T細胞免疫缺陷的裸鼠以及T、B細胞均缺陷的Scid鼠的發(fā)現(xiàn)，人體腫瘤異種移植動物模型得到了極大的發(fā)展，為抗癌藥物的尋找提供了更好的動物模型。46編輯ppt早期的抗癌藥物研究均以動物腫瘤為篩選模型，隨著T細胞免疫缺陷（二）心血管系統(tǒng)疾病研究1、動脈粥樣硬化癥研究：早期選用鳥類（雞和鴿）和兔。但兔病變的局部解剖學與人類不同。兔是草食動物，膽固醇代謝與人不完全一致。

目前常用大鼠、小型豬、狗、鴿、非人靈長類。恒河猴可以廣泛的主動脈和各個動脈的粥樣硬化。

豬在高脂飼料誘導下形成的動脈粥樣硬化病變和分布與人很相似，又較猴便宜。47編輯ppt（二）心血管系統(tǒng)疾病研究47編輯ppt2、高血壓研究：常用狗和大鼠試驗性高血壓模型常對動物給予加壓物質(zhì)或進行手術結扎腎動脈制備。自發(fā)性高血壓動物模型有ＳＨＲＨ，ＤＳ，ＳＴＲ，ＬＨ等大鼠品系。48編輯ppt2、高血壓研究：48編輯pptSHR(spontaneouslyhypertensionrat)是日本人okamoto用Wistar交配逐代選育而成。其發(fā)病表現(xiàn)與人原發(fā)性高血壓極為相似，是高血壓研究的最佳模型。1.5~2月齡就開始出現(xiàn)病變。血壓高、心臟肥大、出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、動脈肥厚等。繁殖正常。它和人類自發(fā)性高血壓有很多相近之。如：都是遺傳因素占主要地位；病程相似，血壓隨年齡增加而增加；高血壓早期有高血流特征；刺激和大量攝入食鹽加重病情；發(fā)生繼發(fā)性心血管損害。49編輯pptSHR(spontaneously50編輯ppt50編輯ppt3、心肌缺血試驗研究：狗、豬、兔、大鼠、貓。狗心臟解剖和人類似，冠狀血管容易操作，心臟抗紊亂能力強，狗容易馴服。豬的冠狀循環(huán)和血液動力學和人類似，側枝循環(huán)比狗少，容易造成心肌缺血兔開胸手術不需要人工呼吸。51編輯ppt3、心肌缺血試驗研究：51編輯ppt4、心率失常試驗研究：豚鼠、狗、豬、猴、兔、大鼠、貓。需要注意：小型動物因心臟小，沖動傳遞通路比較短，心室失常的震顫自發(fā)恢復較快。大鼠對強心甙不敏感。大小鼠心電圖無S~T段。若做開胸和心臟實驗，兔是首選動物。52編輯ppt4、心率失常試驗研究：52編輯ppt（三）消化系統(tǒng)疾病研究:1、狗有發(fā)達的消化系統(tǒng)，而且有與人相似的消化過程，適宜作消化系統(tǒng)的慢性實驗。2、獼猴適合做人痢疾桿菌病，3、大鼠肝再生能力強，適合肝切除術，4、維生素C缺乏癥選擇豚鼠。5、胃潰瘍多選擇大小鼠給以寒冷刺激、醋酸燒灼、幽門螺旋桿菌感染等方法。53編輯ppt（三）消化系統(tǒng)疾病研究:53編輯ppt5、乙肝病毒的研究黑猩猩最適合，但不易獲得。雛鴨DHBV感染，土撥鼠WHBV感染和人HBV感染有一定差別。樹鼩HBV感染表現(xiàn)為一過性，復制和表達水平不高。近年來HBV轉(zhuǎn)基因小鼠受到重視。54編輯ppt5、乙肝病毒的研究黑猩猩最適合，但不易獲得。雛鴨DHBV感染（四）呼吸系統(tǒng)疾病研究:１.鎮(zhèn)咳藥

首選動物是豚鼠，豚鼠對化學刺激或機械刺激都很敏感。狗也是咳嗽的良好動物模型，狗的咳嗽在反復刺激時變異小，故特別適合觀察鎮(zhèn)咳作用持續(xù)時間．一般不用大小鼠，因為它們噴嚏和咳嗽動作很難區(qū)別。也不用兔。55編輯ppt（四）呼吸系統(tǒng)疾病研究:55編輯ppt2、支氣管哮喘最常用的是大鼠、豚鼠、狗。豚鼠的支氣管平滑肌對致痙劑和藥物反應敏感。3、祛痰藥研究選用雄性小鼠、兔或貓。4、大鼠可以用做實驗性肺纖維化、矽肺、肺水腫研究。5、豚鼠可用做結核桿菌、白喉桿菌研究。56編輯ppt2、支氣管哮喘56編輯ppt

（五）神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究：1、鎮(zhèn)痛藥一般用大鼠或小鼠，但熱板法一般不用于雄性動物，因為雄性動物陰囊對熱敏感。2、研究神經(jīng)傳導首選貓。3、沙鼠因為Willis動脈環(huán)不完整，結扎一側總動脈，沙鼠出現(xiàn)腦梗塞。沙鼠還可以作為自發(fā)性癲癇模型。4、家兔頸部減壓神經(jīng)、、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)獨立行走，可以用來研究減壓神經(jīng)對心臟的作用。57編輯ppt（五）神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究：57編輯ppt5、DBA/2N小鼠（35日齡）聽源性癲癇發(fā)生率為100%。C3H/eN小鼠對脊髓灰質(zhì)炎病毒Lan-sing株敏感。C57BL/KalWN小鼠有先天性腦積水。6、研究嗎啡的時候注意，嗎啡對小鼠和貓表現(xiàn)為中樞興奮作用，而對犬、兔、猴、大鼠、人表現(xiàn)為中樞抑制。7、靈長目用于行為學研究。8、樹鼩的神經(jīng)系統(tǒng)有特色，對它進行腦外科手術，無須麻醉樹鼩也可以忍受切割皮膚、肌肉、硬腦膜等引起的疼痛。表現(xiàn)僅為流口水，而不掙扎。58編輯ppt5、DBA/2N小鼠（35日齡）聽源性癲癇發(fā)生率為100%。9、抗焦慮藥研究一般選用成年健康小鼠、大鼠、兔等。長期實驗應選用雄性動物為好，因為雄性動物耐受性強?？挂钟羲幙蛇x用小鼠、大鼠，其次為狗、豬。59編輯ppt9、抗焦慮藥研究一般選用成年健康小鼠、大鼠、兔等。長期實驗（六）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病研究：有多種基因突變動物1、自發(fā)性糖尿病小鼠：糖尿病基因（diabetes),為4號染色體隱性突變基因。發(fā)現(xiàn)于C57BL/KsJ小鼠。純合子糖尿病伴有肥胖癥。多食、多飲、多尿，高血糖，尿糖，胰島素分泌過多。短壽，純合子一般不孕。60編輯ppt（六）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病研究：60編輯ppt自發(fā)性糖尿病小鼠61編輯ppt自發(fā)性糖尿病小鼠61編輯ppt2、肥胖癥大鼠：肥胖基因（obese),為6號染色體隱性突變基因。純合子單純肥胖，或伴有輕度糖尿病，4周齡就表現(xiàn)肥胖，8~9月齡可達峰值70g，40周齡是正常大鼠的2倍。一度有中高血糖，但隨后自行消失。免疫反應水平降低3周齡就表現(xiàn)肥胖。62編輯ppt2、肥胖癥大鼠：肥胖基因（obese),為6號染色體隱性突3、Dwarf小鼠：矮小基因(dwarf)1929年Snell發(fā)現(xiàn)。純合子腦下垂體前葉缺損，幾乎不分泌生長激素，腎上腺素分泌水平很低，睪丸和卵巢發(fā)育不正常，雌雄都無繁殖能力。發(fā)育到10日齡就明顯小于正常小鼠，到20日齡體重不再增加，體重僅為正常小鼠1/3。與之類似還有af(amesdwarf)基因。63編輯ppt3、Dwarf小鼠：矮小基因(dwarf)1Dwarf小鼠64編輯pptDwarf小鼠64編輯ppt4、尿崩癥大鼠：尿崩癥基因(diubetesinsipidus)3號染色體隱性基因。純合子下丘腦病變使加壓素和抗利尿激素分泌減少。癥狀為煩渴、多尿、尿滲透壓低，是遺傳性下丘腦尿崩癥良好模型。65編輯ppt4、尿崩癥大鼠：尿崩癥基因(diubetesinsipi做有關代謝試驗是，宜選擇雄性動物，因便于收集尿液。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物研究可選用大鼠、小鼠。H1受體激動藥物或阻斷藥物研究首選是豚鼠，其次為大鼠，雌雄各半。66編輯ppt做有關代謝試驗是，宜選擇雄性動物，因便于收集尿液。腎上腺皮質(zhì)（七）計劃生育藥物研究注意動物生殖生理特點：繁殖周期：狗春秋二季季節(jié)性單發(fā)情；貓春秋二季季節(jié)性多次發(fā)情；大小鼠、豚鼠、家兔常年多次發(fā)情；獼猴有月經(jīng)周期。排卵方式：兔、貓、駱駝誘導排卵；其他自發(fā)排卵。發(fā)情周期：發(fā)情前期、發(fā)情期、發(fā)情后期、發(fā)情間期。67編輯ppt（七）計劃生育藥物研究67編輯ppt終止中期妊娠藥物或子宮收縮藥物的研究常選用雌性大鼠、豚鼠、家免、貓。女用避孕藥常選用雌性大鼠、倉鼠、家兔及獼猴，且盡可能選用近交系動物。男用避孕藥常選用雄性近交系大鼠或獼猴。68編輯ppt終止中期妊娠藥物或子宮收縮藥物的研究常選用雌性大鼠、豚鼠、家第二部分:藥物毒理學及制劑安全性試驗中實驗動物的選擇和應用69編輯ppt第二部分:藥物毒理學及制劑安全性試驗中實驗動物的選擇和應用620世紀60年代的“反應?！笔录磻＃═halidomide）是西德一家制藥公司50年代末期生產(chǎn)的一種鎮(zhèn)靜催眠藥，具有止吐作用。孕婦在懷孕一二個月時，往往會產(chǎn)生強烈的妊娠反應，服用這種藥后，能暫時減輕妊娠反應。1959-1962年，歐洲19國和日本相繼出生了12000多名手腳異常的畸形嬰兒。這種嬰兒手腳比正常人短，形狀如海豹甚至根本沒有手腳。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應?！钡慕Y論，使人們大為震驚，并引起各國政府相關部門的高度重視。70編輯ppt20世紀60年代的“反應?！笔录?0編輯ppt反應停引起的肢體畸形71編輯ppt反應停引起的肢體畸形71編輯ppt一、急性毒性實驗指動物一次或24小時內(nèi)多次給予大劑量藥物后，觀察：LD50、毒性靶器官、中毒表現(xiàn)等。一般選擇小鼠、有時也選擇大鼠。一類新藥，還要求增加犬或猴實驗。小鼠體重18-22g，同次試驗體重相差不超過4g，大鼠體重120-150g，次試驗體重不超過20g；狗用成年狗。雌雄各半。小動物要求4-6組，每組至少10只；狗6條。72編輯ppt一、急性毒性實驗72編輯ppt二、長期毒性實驗指是反復多次給藥于動物，觀察藥物對動物的毒性反應，一般是指連續(xù)給藥14天以上，一般在3個月以內(nèi)，特殊情況可在3個月以上。過去將長期毒性試驗分別叫過亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗、慢性毒性試驗和終生毒性試驗。要求兩種動物，一種為嚙齒類，首選大鼠。另一種為犬，首選Beagle犬。雌雄各半3個劑量組，大鼠每組至少10只，犬每組4只。實驗時間越長，需要動物越多。73編輯ppt二、長期毒性實驗73編輯ppt三、特殊毒性實驗包括：生殖毒性實驗；致突變實驗；致癌實驗生殖毒性實驗包括一般生殖毒性實驗、致畸敏感期實驗、圍產(chǎn)期毒性實驗。不同種屬動物要求至少兩種動物。嚙齒類可用小鼠、大鼠、倉鼠等，非嚙齒類兔、犬及靈長類。常用大鼠和兔。74編輯ppt三、特殊毒性實驗74編輯ppt致突變實驗一般用小鼠?，F(xiàn)在各國致力于替代實驗。致癌實驗一般選擇小鼠或大鼠，如A系小鼠，F(xiàn)344大鼠。長期致癌試驗對實驗動物要求很高，必須提供動物飼養(yǎng)場5年內(nèi)該品系大、小鼠的癌癥自發(fā)率數(shù)據(jù)。75編輯ppt致突變實驗一般用小鼠?，F(xiàn)在各國致力于替代實驗。75編輯ppt對環(huán)境要求也很高，動物應飼養(yǎng)在SPF環(huán)境中，要排除一切其它致癌因素?；蚯贸∈?，如抑癌基因P53和lats的基因敲除小鼠，對致癌物質(zhì)更為敏感，作為長期致癌試驗的實驗動物將有更大的應用前景。76編輯ppt對環(huán)境要求也很高，動物應飼養(yǎng)在SPF環(huán)境中，要排除一切其它致新藥安全性評價中常用的實驗動物

實驗名稱 動物備注急性毒性小鼠、大鼠嚙齒類常用小鼠，有時也可以用非嚙齒類的犬和猴慢性毒性大鼠、犬、猴主要是大鼠和犬，其他動物根據(jù)敏感性選擇安全藥理小鼠、大鼠、犬局部給藥毒性實驗眼刺激家兔皮膚刺激家兔、大鼠過敏實驗豚鼠、大、小鼠大、小鼠通常用于被動過敏實驗，豚鼠用于全身主動過敏實驗血管、肌肉刺激實驗兔子腔道（黏膜）刺激實驗兔子、大鼠、倉鼠光毒性豚鼠、小鼠毒代動力學大鼠、犬依賴性試驗小鼠、大鼠、猴免疫毒性小鼠、大鼠、犬、猴免疫原性也常用家兔和豚鼠生殖毒性大、小鼠、家兔致癌試驗大鼠、小鼠致突變試驗小鼠77編輯ppt新藥安全性評價中常用的實驗動物實驗名稱 動物備注急性毒性小四、制劑安全性試驗1、過敏