糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療

關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療12糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）最常見和最嚴重微血管并發(fā)癥之一患病率高：5a內(nèi)44.4%，7a后為56%危害大：致盲

MaloneJI,MorrisonAD,PavanP.Prevalenceandsignificanceofretinopathyinsubjectswith1diabetesoflessthan5yearsdurationscreenedforthediabetescontrolandcomplicationtrial.DiabetesCare,2001;24:522-526

第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3DRP早期第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4糖尿病視網(wǎng)膜病變

微血管瘤第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天5糖尿病視網(wǎng)膜病變

毛細血管無灌注第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天6糖尿病視網(wǎng)膜病變

血管滲漏第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天7糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天8糖尿病視網(wǎng)膜病變

新生血管及滲漏第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天9病理學(xué)變化

異常組織氧合作用→微血管功能改變→視網(wǎng)膜血管擴張→微動脈瘤、血管結(jié)構(gòu)上改變（周細胞變性、基底膜增厚和內(nèi)皮細胞增生）→管腔縮窄和血流改變→視網(wǎng)膜缺血和新生血管形成→新生血管的出血使玻璃體的完整性喪失→牽引性視網(wǎng)膜脫離→損害視功能第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天10藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天11抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天12Müller細胞視網(wǎng)膜色素上皮細胞高糖缺氧VEGF蛋白表達↑

ICAM-1表達↑

視網(wǎng)膜炎癥白細胞粘附↑

OgataN,Nishikawa,NishimuraT,etal.Unbalancedvitreouslevelsofpigmentepithelium-derivedfactorandvascularendothelialgrowthfactorindiabeticretinopathy［J］．AmJOphthalmol,2002,134：348.

王越暉，王心蕊，朱向紅,等.高糖高胰島素對兔視網(wǎng)膜Müller細胞血管內(nèi)皮生長因子表達的影響［J］．中華糖尿病雜志,2004,12（4）:227.

第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天13Müller細胞視網(wǎng)膜色素上皮細胞高糖缺氧VEGF蛋白表達↑

ICAM-1表達↑

視網(wǎng)膜炎癥白細胞粘附↑IshidaS,UsuiT,YamashiroK，etal.VEGF164isproinflammatoryinthediabeticretina［J］.InvestOphthalmolVisSci,2003，44:2155.

第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天14抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天15血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑抗VEGF抗體對糖尿病大鼠模型有效選擇性VEGF拮抗劑pegaptanibsodium(Macugen)——VEGF165，提高患者的視力和減輕黃斑水腫VinoresSA.Technologyevaluation,pegaptanib,Eyetech/Pfizer［J］．CurrentOpinioninMolecularTherapeutics,2003,5(6):673.CunninghamETJr,AdamisAP,AltaweelM,etal.AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema［J］．Ophthalmology,2005,112:1747第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天16血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑人單克隆抗VEGF抗體Ranibizumab(Lucentis)——所有VEGF玻璃體腔注射——黃斑水腫、提高視敏度QuanDongNguyen,SinanTatlipinar,SyedMahmoodShah,etal.Vascularendothelialgrowthfactorisacriticalstimulusfordiabeticmacularedema［J］

AmJOphthalmol,2006,142:961.

第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天17抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天18腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑刺激VEGF及其受體的表達血漿AngⅡ濃度隨著DR病變的加重而增高,參與DR的發(fā)生、發(fā)展增加視網(wǎng)膜周細胞攝取葡萄糖的能力，從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞分泌VEGF，導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天19腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑ACEI:卡托普利和賴諾普利——減少葡萄糖積聚ARB:纈沙坦——改善糖尿病鼠視網(wǎng)膜的病理性血管JenniferLouise,Wilkinson-Berka,GenevieveTan,etal.ValsartanbutnotAtenololimprovesvascularpathologyindiabeticren-2ratretina［J］．AmericanJournalofHypertension,2007(4):423.

第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天20腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑

臨床試驗：坎地沙坦治療糖尿病視網(wǎng)膜病變試驗(DIRECT）——DR發(fā)生率降低18%;進展危險降低13%；逆轉(zhuǎn)的幾率增加34%第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天21抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑

生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天22蛋白激酶C(PKC)

血糖升高→DAG濃度增加→PKCR水平+活性增加→組織缺氧，VEGF增加→血管內(nèi)皮細胞增殖→新生血管形成→血-視網(wǎng)膜屏障破壞→黃斑水腫

FrankRN.Potentialnewmedicaltherapiesfordiabeticretinopathy:proteinkinaseCinhibitors［J］．AmJOpbthalmol,2002,133:693.

第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天23Ruboxistaurin(LY333531／Arxxant）

預(yù)防并逆轉(zhuǎn)糖尿病動物模型微血管異常，阻斷視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的新生血管形成，抑制血管收縮，阻止糖尿病導(dǎo)致的鼠視網(wǎng)膜白細胞附壁的增加，而且使視網(wǎng)膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)

AbikoT,AbikoA,ClermontAC,etal.Characterizationofretinalleukostasisandhemodynamicsininsulinresistanceanddiabetes:roleofoxidantsandproteinkinase-Cactivation［J］．Diabetes,2003,52(3):829.

NonakaA,KiryuJ,TsujikawaA,etal.PKC-βinhibitor(LY333531)attenuatesleukocyteentrapmentinretinalmicrocirculationofdiabeticrats［J］．InvestOphthalmolVisSci,2000,41:2702.

第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天24Ruboxistaurin（LY333531／Arxxant）口服Ruboxistaurin可以有效減輕DR患者的視力下降和黃斑水腫Ruboxistaurin顯著地將糖尿病患者發(fā)生持續(xù)性中度視力喪失（SMVL）的風險降低了41%LPAiello.EffectofRuboxistaurinonvisuallossinpatientswithdiabeticretinopathy［J］．Ophthalmology,2006,113（12）:2221.

第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天25抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天26

生長抑素類似物:奧曲肽

缺氧狀態(tài)下，奧曲肽能調(diào)節(jié)牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細（BREC）對VEGF、堿性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子(IGF)-I和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的增殖反應(yīng)，干預(yù)生長因子誘導(dǎo)的BREC增殖。

FigielAB,LangGK,KampmeierJ,etal.Otreotidepreventsgrowthfactor-inducedproliferationofbovineretinalendothelialcellsunderhypoxia［J］．JEndocrinol,2004,180:417.

第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天27生長抑素類似物奧曲肽可以明顯的改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的黃斑水腫和提高患者的視敏度孛馬杜林及奧曲肽微囊緩釋劑

ChantelauE,FrystykJ.Progressionofdiabeticretinopathyduringimprovedmetaboliccontrolmaybetreatedwithreducedinsulindosageand/orsomatostatinanalogueadministration-acasereport［J］．GrowthHormone&IGFResearch,2005,15（2）:130.

GrantMB,MamesRN,FitzgeraldC,etal.Theefficacyofoctreotideinthetherapyofseverenonproliferativeandearlyproliferativediabeticretinopathy:arandomizedcontrolledstudy［J］．DiabetesCare,2000,23:504.

第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天28抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天29基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）

從骨髓中招募內(nèi)皮祖細胞(EPC),增加VCAM-1的表達以促進EPCs的粘附，減少視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞間跨膜蛋白(Oc-cludin)的表達，以減弱內(nèi)皮細胞間緊密連接，允許EPCs移行到缺血區(qū)域，從而促進新生血管的形成。第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天30基質(zhì)細胞衍生因子（SDF-1）SDF-1濃度與眼病的嚴重程度呈正相關(guān)在誘導(dǎo)產(chǎn)生類似視網(wǎng)膜病變癥狀的鼠模型玻璃體內(nèi)，注射SDF-1抗體，發(fā)現(xiàn)其可阻止EPCs的招募，進而有效阻止視網(wǎng)膜前新生血管形成［18］ButlerJM,GuthrieSM,KocM,etal.SDF-1isbothnecessaryandsufficienttopromoteproliferativeretinopathy［J］．JClinInvest,2005,115:86..

第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天31藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天32阿司匹林抑制TNF-α表達，減輕糖尿病鼠視網(wǎng)膜白細胞粘附、BRB損害，減少視網(wǎng)膜ICAM-1表達既不能增加也不能減少人類糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，同時與糖尿病患者玻璃體出血或黃斑水腫增加也無關(guān)

JoussenAM,PoulakiV,MitsiadesN,etal.Nonsteroidalanti-inflammatorydrugspreventearlydiabeticretinopathyviaTNF-alphasuppression［J］．FASEBJ,2002,16(3):438.

CusickM,MelethAD,AgronE,etal.EarlyTreatmentDiabetcRetinopathyStudyResearchGroup.Associationsofmortalityanddiabetescomplicationsinpatientswithtype1andtype2diabetes:earlytreatmentdiabeticretinopathystudyreportno.27［J］．DiabetesCare,2005,28:617.

第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天33曲安奈得玻璃體內(nèi)注射曲安奈得，明顯減輕黃斑水腫全網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后,Tenon‘s囊下注射曲安奈得,明顯減輕黃斑水腫和視力下降

PascaleMassin,FranoisAudren,BelkacemHaouchine,etal.Intravitrealtriamcinoloneacetonidefordiabeticdiffusemacularedema:preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial［J］．Ophthalmology,2004,111（2）:218.

MasahikoShimura,KanakoYasuda,TakashiShiono.Posteriorsub-tenon'scapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspanretinalphotocoagulation-inducedvisualdysfunctioninpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodVision［J］．Ophthalmology,2006,11（3）:381.

第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天34藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天35糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI)抗氧化劑他汀類藥物第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天36糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑

慢性高血糖→AGEs大量堆積→視網(wǎng)膜毛細血管阻塞→影響血管通透性、改變視網(wǎng)膜血流動力學(xué)→致周細胞死亡→DR第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天37抑制AGEs形成的藥物:氨基胍（AG）類核作用的化合物，能與反應(yīng)中期糖基化Amodori產(chǎn)物上的羰基發(fā)生縮合反應(yīng)，阻止Amodori產(chǎn)物濃聚成大分子交聯(lián)物AGEs減少視網(wǎng)膜微血管瘤、無細胞毛細血管、周細胞病變的數(shù)目KernTS,EngermanRL.Pharmacologicalinhibitionofretinopathyaminoguanidineandaspirin［J］．Diabetes,2001,50:1636.

第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天38破壞AGE交聯(lián)的藥物交聯(lián)破壞物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破壞AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)中兩個羰基間的C-C單鍵，從而打破大分子的交聯(lián)。體內(nèi)外試驗均證明，PTB可減少AGEs交聯(lián)物.第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天39可溶性AGE受體及抗RAGE抗體RAGE是膜受體，氧自由基、NF-κB構(gòu)成了RAGE介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在DR中起重要作用。將可溶性AGE受體（sRAGE）注射入糖尿病大鼠體內(nèi)，可有效阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合.抗RAGE抗體或sRAGE阻斷RAGE介導(dǎo)的病理反應(yīng)第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天40糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI)抗氧化劑他汀類藥物第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天41醛糖還原酶抑制劑(ARI):高糖→山梨醇蓄積→滲透壓升高→細胞腫脹、細胞膜破壞→導(dǎo)致周細胞死亡ARI通過抑制醛糖還原酶，直接阻斷該通路，減少山梨醇生成第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天42醛糖還原酶抑制劑(ARI):目前大約有100余種有體外活性的ARI被發(fā)現(xiàn)，主要分為螺旋己內(nèi)酰脲類，如sorbinil、M-16209、melbosorbinil等；羧酸類，如托瑞司他、菲達司他、依帕司他、阿司他丁等。第42頁,