糖尿病病因與發(fā)病機制

關于糖尿病病因與發(fā)病機制糖尿病的概念糖尿病是多種病因引起的持續(xù)性代謝紊亂以長期空腹和餐后高血糖為特征同時可以有蛋白、脂肪代謝異常高血糖是胰島素分泌不足and/or作用缺陷

1型糖尿病胰島素的分泌絕對不足

2型糖尿病胰島素抵抗and/or不足長期代謝紊亂可引起多種慢性進行性病變組織器官損害：眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管引起受累臟器組織功能缺陷and/or功能衰竭病情嚴重或應激時可以引起急性代謝紊亂糖尿病酮癥酸中毒昏迷（DKA）高滲非酮癥糖尿病昏迷（HNDC）第2頁,共95頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型糖尿病的病因和發(fā)病機制

遺傳因素環(huán)境因素

遺傳環(huán)境因素相互作用自身抗體和1型糖尿病1型糖尿病的發(fā)病機制第3頁,共95頁，2024年2月25日，星期天遺傳因素

家族史雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%~11%；兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%~11%；同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%。第4頁,共95頁，2024年2月25日，星期天人類白細胞抗原（HLA）基因位于第6對染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類基因編碼。Ⅰ類基因區(qū)域HLA-A

HLA-B

HLA-CⅡ類基因區(qū)域DR

DQ

DP

Ⅲ類基因區(qū)域C2

C4A

C4B

TNF

HSP

HLA與1型糖尿病第5頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會為5%~10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會不到1%，在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者為45%~50%，HLA-DR2對避免1型糖尿病的發(fā)生有保護作用，

HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標志，決定B細胞對自身免疫破壞的易感性的抵抗性。第6頁,共95頁，2024年2月25日，星期天HLA與1型糖尿病亞型

HLA-DR3/DR3，將導致原發(fā)性自身免疫疾病，HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因，結果為繼發(fā)性自身免疫反應，HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾?。ㄈ缒I上腺皮質功能不足、橋本甲狀腺炎等），并以女性多見，起病年齡較大，HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內分泌疾病幾乎無關，以男性多見，起病年齡較輕。第7頁,共95頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境因素

病毒：腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、E-pstein-Barr病毒牛奶：牛血清白蛋白，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內檢測到針對牛血清白蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細胞溶解物中的分子量69000蛋白質發(fā)生沉淀β乳球蛋白、酪蛋白：亦被認為是1型糖尿病的獨立危險因素第8頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病發(fā)病環(huán)境因素病毒 B細胞毒性物質 其他腮腺炎病毒 苯異噻二嗪 牛奶蛋白風疹病毒 噻唑利尿酮 精神應激柯薩奇病毒B4和B5 四氧嘧啶 不良生活方式巨細胞病毒 鏈脲霉素腦心肌炎病毒 戊雙咪

Vacor(CN-3吡啶甲基

N-P-硝基苯尿素)第9頁,共95頁，2024年2月25日，星期天遺傳環(huán)境因素相互作用第10頁,共95頁，2024年2月25日，星期天遺傳或環(huán)境因素對糖尿病發(fā)生的單獨影響素因境環(huán)素因傳遺發(fā)病年齡100歲0歲第11頁,共95頁，2024年2月25日，星期天自身抗體和1型糖尿病

胰島細胞抗體(ICA)胰島素抗體（IAA）谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）IA-2和IA-2β及其抗體第12頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島細胞抗體(ICA)一般普通非糖尿病人群ICA陽性率小于3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽性率為60%-90%ICA分為胰島細胞質抗體和胰島細胞表面抗體80%-90%的1型糖尿病患者體內胰島細胞質抗體在起病2年后消失；10%-15%的患者持續(xù)存在超過3年在相似病程情況下，抗體陽性者常伴：①甲狀腺和胃的自身抗體；②其他自身免疫內分泌??；③有強烈的其他自身免疫病的家庭史；④女性多見；⑤與HLA-DR3/B8強烈相關第13頁,共95頁，2024年2月25日，星期天ICA在臨床1型糖尿病一級親屬中檢出率明顯高于一般人群，且ICA的檢出與隨后臨床1型糖尿病的發(fā)生危險性增加相關前瞻性研究報告：ICAs滴度在4~9JDF單位和大于20JDF單位的1型糖尿病一級親屬中5年內分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內依賴胰島素者達60%~79%小范圍臨床報告應用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預防或延緩高滴度ICA陽性的非糖尿病一級親屬進展為臨床顯性1型糖尿病第14頁,共95頁，2024年2月25日，星期天成人隱匿自身免疫糖尿?。↙ADA）

起病年齡常＞15歲以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療常在1-4年內發(fā)生口服降糖藥物失效或對糖尿病酮癥易感而需依賴胰島素ICA陽性、GAD-Ab陽性、C肽水平低及HLA-DR3/4等第15頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素抗體（IAA）可與胰島素相結合的自身抗體可出現(xiàn)于未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中新診斷的1型糖尿病患者IAA陽性率為40%-50%現(xiàn)有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區(qū)別出來與1型糖尿病有關的IAA主要是IgG，偶見為IgMIAAs一般可應用放射免疫和酶聯(lián)免疫吸附法測定國際糖尿病研討會認為只有液相放射免疫法評價與糖尿病相關的自身抗體較為實用第16頁,共95頁，2024年2月25日，星期天谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）是抑制性神遞質γ一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人類和動物的腦與胰島組織內兩種異構體形式，GAD65和GAD67GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征，被認為是1型糖尿病患者自身免疫反應的主要自身抗原臨床價值與ICA相似，但其陽性率和特異性均較ICA高在1型糖尿病一級親屬1型糖尿病臨床前期的個體中，GAAs陽性，而ICA和IAA有時陰性；在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽性率75%~90%，在病程長（3-10年）的1型糖尿病患者中陽性率仍可達60%-80%

第17頁,共95頁，2024年2月25日，星期天IA-2和IA-2β及其抗體

IA-2和IA-2β主要存在于胰島α、β、δ細胞，胰腺α、β細胞瘤，垂體、腦組織和腎上腺髓質等神經(jīng)內分泌組織中目前認為IA-2、IA-2β、GAD和胰島素均是1型糖尿病的自身抗原文獻報告IA-2Ab存在于60%-80%的新診斷的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的陽性率為40%-60%，而在健康人群中的陽性率約為1%IA-2βAb在新診斷的1型糖尿病患者的陽性率為45%~60%，稍低于IA-2Ab的陽性率，兩者的陽性率均隨著病程的延長和1型糖尿病起病年齡的增大而逐漸下降。第18頁,共95頁，2024年2月25日，星期天98%新診斷的1型糖尿病患者至少存在一種胰島自身抗體陽性80%存在兩種以上而健康人無一人同時存在兩種以上抗體3種抗體（IA-2Ab、GAD-Ab和IAA）均陰性的一級親屬5年內發(fā)生糖尿病的危險度小于0.5%僅一種抗體陽性的發(fā)病危險度為15%，兩種抗體陽性為44%，三種抗體均陽性的危險度為100%

第19頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的自然發(fā)病過程第一期（遺傳易感染：與HLA某些位點有關）環(huán)境因素如病毒感染→↓第二期（啟動自身免疫反應，胰島B細胞損傷）第三期（免疫學異常：循環(huán)中可出現(xiàn)多種針對B細胞的自身抗體，胰島素分泌功能尚維持正常）第四期（胰島B細胞數(shù)量進行性減少，功能漸降低，血糖升高，以致出現(xiàn)糖尿病）第五期（臨床糖尿?。阂葝uB細胞殘存量小于10%，顯著高血糖伴臨床癥狀）第六期（臨床糖尿病歷經(jīng)數(shù)年或多年后，B細胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對刺激的反應，許多患者出現(xiàn)各種不同程度的慢性并發(fā)癥）第20頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病—分類免疫介導糖尿病標志有： 胰島細胞自身抗體(ICA)

胰島素自身抗體(IAA)

谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)

酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗體*成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA) -起病年齡15歲以上，發(fā)病6個月內無酮癥發(fā)生

-發(fā)病時非肥胖

-胰島B細胞自身抗體(GAD，ICA和/或IAA)陽性

-具有1型糖尿病易感基因特發(fā)性糖尿病 呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因學發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強，與HLA無關聯(lián)第21頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的發(fā)病率—特點我國根據(jù)WHODiamondProject,對15歲以下發(fā)病的1型糖尿病調查結果：1988年到1995年期間我國兒童1型糖尿病的年發(fā)病率在0.19-1.26/10萬，顯著低于歐美國家同期報道結果第22頁,共95頁，2024年2月25日，星期天中國不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況地區(qū)調查年份發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市1987-1991

0-14 0.54 10-14黑龍江1988-1994

0-14 0.55 10-14吉林1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市1988-1994 0-14 0.97新疆1989-1993 0-14 0.47(漢族) 1.26(維吾爾族)第23頁,共95頁，2024年2月25日，星期天部分國家15歲以下兒童1型糖尿病發(fā)病率CHINA?DENMARK第24頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病發(fā)病—年齡6個月以內嬰兒很少發(fā)生1型糖尿病,而發(fā)病一般從9個月開始并持續(xù)升高國外資料報道12-14歲達高峰,然后下降我國11個地區(qū)10-14歲達高峰成人1型糖尿病流行病資料尚缺,不能反映年齡變化第25頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病發(fā)病率—季節(jié)春夏季節(jié)發(fā)病率低,冬秋季高,提示感染因素參與的可能性一些國家或地區(qū)1型糖尿病發(fā)病呈“流行”趨勢,是否與傳染病流行有關?第26頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病發(fā)病率—地域、種族各種資料顯示不同地區(qū)不同種族發(fā)病率差異很大，最低年發(fā)病率不足1.0/10萬,最高為36.0/10萬,相差30多倍在種族發(fā)病中白人兒童發(fā)病率最高,黃種人發(fā)病率最低孿生兒研究–同卵雙胎發(fā)病一致率50%家族研究–1型糖尿病兄妹累積發(fā)病率20倍于無家族史人群基因研究–DQA1和DQB1等位基因頻率的不同可能決定了1型糖尿病的分布形式第27頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的發(fā)病機制(1)正常胰島有巨大的儲備功能,只有胰島細胞破壞耗竭80%-90%,臨床才出現(xiàn)糖尿病癥狀目前認為，1型糖尿病是一種由T淋巴細胞介導的，以免疫性胰島炎和選擇性B細胞損傷為特征的自身免疫性疾病第28頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病—胰島炎第29頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的發(fā)病機制(2)

—風險預測ICA陽性的親屬IAA水平與1型糖尿病的發(fā)生率相關;ICA陽性,IAA的陽性率明顯高于ICA陰性的人群多種抗體聯(lián)合檢測可大大增加對1型糖尿病的預測價值。1型糖尿病一級親屬同時檢測GAD-Ab,ICA和IAA:兩種抗體同時陽性者，發(fā)生1型糖尿病的危險性3年內為39%，5年內為68%；三種抗體陽性者，5年內發(fā)生1型糖尿病的危險性估計高達100%第30頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的自然病程細胞(TCELL)自身免疫第一時相胰島素分泌消失(IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,)觸發(fā)因素臨床糖尿病時間-細胞數(shù)量糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎--

細胞損傷100%0%第31頁,共95頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病發(fā)生的三步曲免疫失衡

遺傳易感啟動免疫抗體形成血糖正常

免疫攻擊

攻擊細胞細胞減少分泌不足血糖漸高胰島衰竭

細胞死亡胰島衰竭血糖增高出現(xiàn)酮體第32頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

-細胞逐漸喪失導致1型糖尿病遺傳易感性+環(huán)境的誘導針對胰島細胞產(chǎn)生抗體T細胞介導的胰島細胞損傷時間（年）100%10年050%穩(wěn)定性糖尿病脆性糖尿?。ㄓ姓T因）酮癥酸中毒（無誘因）

第33頁,共95頁，2024年2月25日，星期天２型糖尿病的病因和發(fā)病機制遺傳因素環(huán)境因素胰島素抵抗胰島B細胞功能障礙胰島素抵抗和B細胞功能不全的關系胰升糖素與2型糖尿病胰島淀粉樣多肽與2型糖尿病第34頁,共95頁，2024年2月25日，星期天遺傳因素

2型糖尿病的家族聚集是常見的2型糖尿病38%的兄弟姐妹及2型糖尿病患者1/3的后代將表現(xiàn)為糖尿病或糖耐量異常同卵雙生子發(fā)生2型糖尿病的一致率為90%-100%，而發(fā)生1型糖尿病的一致率不到50%在歐洲人口中，如雙親患有糖尿病，估計其后代達60歲時，糖尿病發(fā)生率將達60%Visauanthan等報告亞洲印第安人雙親患2型糖尿病，后代糖尿病患病率為50%，另有12%伴糖耐量減低母親患糖尿病的遺傳傾向高于父親，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病發(fā)生年齡早于無糖尿病的父母第35頁,共95頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境因素

肥胖

體重指數(shù)：男性≥25；女性≥23腹型肥胖或中心性肥胖（或稱惡性肥胖）（一般腰圍/臀圍比值：女性≥0.85，男性≥0.95，或腰圍：男性≥98cm，女性≥86cm）是預報2型糖尿病的一個較好標志第36頁,共95頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共95頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共95頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共95頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共95頁，2024年2月25日，星期天體力活動不足

(n=1051)職業(yè)分布第41頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

飲食結構不合理和能量攝入過多

高脂肪、低碳水化合物飲食和抑制代謝使體重增加而肥胖熱量攝入過多，如同時運動不足則過多的熱量以脂肪的形式在體內儲積而致肥胖低脂肪、高碳水化合物和高纖維素飲食可增加胰島素的敏感性飲食中缺乏鋅和鉻等微量元素可使糖耐量減退第42頁,共95頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

宮內營養(yǎng)不良宮內營養(yǎng)不良、出生時低體重及生命早期營養(yǎng)不良可能成為成年后發(fā)生糖尿病的重要決定性因素宮內營養(yǎng)不良或生命早期營養(yǎng)剝奪與胰島B細胞發(fā)育障礙及脂肪細胞的減少有關胰島B細胞量的減少可能滿足食物供給節(jié)儉時的要求，一旦食物供給充足，則可能發(fā)生胰島素缺乏同時體內脂肪細胞肥大，胰島素抵抗加重，于是出現(xiàn)葡萄糖不耐受，甚至糖尿病第44頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗

受體前水平受體水平受體后水平

己糖胺/葡糖胺代謝途徑與胰島素抵抗游離脂肪酸與胰島素抵抗瘦素（leptin）與胰島素抵抗TNF-α與胰島素抵抗脂聯(lián)素與胰胰素抵抗第45頁,共95頁，2024年2月25日，星期天受體前水平主要由于編碼胰島素或胰島素原基因的突變引致胰島素一級結構改變和胰島素生物活性降低，造成機體胰島素抵抗，以致糖耐量減退或糖尿病發(fā)生目前至少已發(fā)現(xiàn)6種胰島素或胰島素原基因突變并引發(fā)胰島素一級結構的改變或胰島素原轉變?yōu)橐葝u素過程障礙第46頁,共95頁，2024年2月25日，星期天命名突變位點堿基置換aa置換發(fā)病機制芝加哥B25

C→C苯丙→亮胰島素辨認受體的部位發(fā)生障礙洛杉磯B24

T→C苯丙→絲胰島素辨認受體的部位發(fā)生障礙哥山A3

G→T纈→亮胰島素與受體的結合部位發(fā)生空間構象變化羅得島B10

C→G組→門冬胰島素空間構象及電荷改變，使解酶不能接觸其作用部位京都65

G→A精→亮A鏈和C肽不能裂解東京65

G→A精→組A鏈和C肽不能裂解第47頁,共95頁，2024年2月25日，星期天①常染色體顯性遺傳；②空腹血糖正?；蛟龈甙楦呙庖呋钚砸葝u素血癥；③自身血清中提取的胰島素生物活性降低；④對外源性胰島素的反應正常；⑤體內無胰島素或胰島素受體的自身抗體存在。另外，某些患者的胰島素降解加速（如妊娠時胎盤對胰島素的降解加速）亦與胰島素抵抗有關。第48頁,共95頁，2024年2月25日，星期天受體水平

胰島素受體是由位于19號染色體短臂上的胰島素受體基因（＞150萬個堿基對）編碼，由22個外顯子和21個內含子組成胰島素受體突變大部分為點突變，包括無義突變、錯義突變和拼接錯誤，少數(shù)為缺失，包括大段缺失及讀碼框架移位。第49頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素受體基因突變可通過多種機制影響受體功能的發(fā)揮

①受體合成時mRNA鏈提前終止，mRNA表達減少，受體的生物合成率下降致其數(shù)目減少；②胰島素受體蛋白翻譯后加工和折疊障礙，導致受體從細胞內細胞器向細胞膜轉運及插入障礙，因而細胞膜受體數(shù)量減少；③受體降解加速；④受體酪氨酸激酶活性低下；⑤受體再利用障礙；⑥受體與胰島素的親和力下降。第50頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素受體突變一般常有以下共同特點：①可呈顯性或隱性遺傳；②臨床表現(xiàn)為高度胰島素抵抗，黑棘皮病及卵巢性高雄激素狀態(tài)為特征的A型胰島素抵抗，突變雜合子可僅表現(xiàn)胰島素抵抗或糖耐量異常，而突變純合子及復合突變雜合子則可表現(xiàn)為2型糖尿?。虎蹆和蛔兗兒献踊驈秃贤蛔冸s合子除了表現(xiàn)為經(jīng)典的A型胰島素抵抗，尚可有宮內發(fā)育遲緩及面貌怪異（妖精外貌綜合征）或伴松果體肥大，牙齒、指甲發(fā)育異常及腹部膨隆（Rabson-Mendenall綜合征）；④胰島素受體突變亦可見于經(jīng)典的2型糖尿病、糖耐量受損或非糖尿病人群中，但發(fā)生率較低，估計為5%。第51頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素受體抗體的產(chǎn)生也可導致胰島素抵抗（B型胰島素抵抗或B型綜合征）除具有A型胰島素抵抗的某些表現(xiàn)外，血循環(huán)中存在胰島素受體的抗體是其標志患者常同時伴有其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、關節(jié)炎和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。胰島素受體的抗體可競爭性抑制胰島素與其受體的結合，降低其作用，導致胰島抵抗伴或不伴高血糖；但在一些患者中胰島素受體抗體與胰島素受體結合后可能具有模擬胰島素的作用而致空腹低血糖的發(fā)生。第52頁,共95頁，2024年2月25日，星期天受體后水平

葡萄糖運載體（Glut）胰島素受體底物（IRS）

葡萄糖激酶線粒體基因突變

第53頁,共95頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖運載體（Glut）

葡萄糖進入組織細胞內進一步代謝主要通過管道彌散和位于細胞膜上的特異性Glut運載Glut是一組結構相似的蛋白質，具有組織特異性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5種不同的Glut及其編碼的基因，分別主要定位于不同的靶組織如Glutl（紅細胞）、Glut2（肝臟和胰島B細胞）、Glut3（大腦）、Glut4（肌內及脂肪組織）和Glut5（小腸）等Glut4表達的改變與胰島素作用受損和胰島素抵抗有關，已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和2型糖尿病患者的脂肪細胞內Glut4基因表達降低，含量減速少及轉位障礙。第54頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素受體底物（IRS）是胰島敏感組織中與胰島素各種生物效應調節(jié)密切相關的一組信號蛋白，包括IRS—1、IRS—2、IRS—3和IRS—4等，其中與胰島素生物效應關系較大的為IRS—1和IRS—2。第55頁,共95頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖激酶

葡萄糖激酶是葡萄糖代謝過程中的第一酶，它催化葡萄糖轉變?yōu)?—磷酸—葡萄糖，特異性地在肝臟和胰島B細胞中表達。在肝臟中，它催化葡萄糖磷酸化，促進肝細胞對葡萄糖的攝取和代謝；在B細胞中，葡萄糖的磷酸化是興奮B細胞分泌胰島素的一個重要步驟。第56頁,共95頁，2024年2月25日，星期天青年發(fā)病的成人型糖尿病（MODY）

許多家系調查顯示：葡萄糖激酶與MODY呈高度連鎖葡萄糖激酶突變病多見于MODY①糖尿病較輕；②以B細胞分泌功能障礙為主；③早期無需應用胰島素可糾正高血糖，至少2年；④非酮癥趨向；⑤顯性遺傳；⑥起病年齡常＜25歲。第57頁,共95頁，2024年2月25日，星期天MODY亞型根據(jù)不同的突變位點將MODY分為3個亞型MODY1：定位于染色體20q轉錄因子HNF—4α基因突變；MODY3：定位于染色體12q，另一轉錄因子HNF—1α基因突變；MODY2：定位于染色體7q的葡萄糖激酶基因突變。第58頁,共95頁，2024年2月25日，星期天線粒體基因突變

糖尿病及耳聾家系多在45歲以前起病，最早11歲，但亦有遲至81歲才起??；患者多為2型糖尿病，無酮癥傾向，無肥胖，伴胰島B細胞功能減低，多數(shù)病人在病程中甚至起病時即需要胰島素治療；常有輕度至中度神經(jīng)性耳聾，但耳聾與糖尿病發(fā)病時間不一致，可間隔20年；呈母系遺傳。第59頁,共95頁，2024年2月25日，星期天游離脂肪酸與胰島素抵抗肥胖糖尿病患者的脂肪細胞表達TNF-α增加，后者促進脂肪分解，血漿游離脂肪酸（ FFA）的濃度增高。不少研究報告血漿FFA增高可抑制胰島素在胰島素敏感組織（如肌肉組織和肝臟）中生物效應，同時抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。血漿FFA在其生理濃度范圍內（50~1200μmol/L）對組織攝取葡萄糖的抑制作用呈劑量依賴關系。FFA在正常人和2型糖尿病患者中均有同樣抑制葡萄糖攝取的作用。在肝臟，F(xiàn)FA還有促進葡萄糖的輸出與糖原異生的作用。應用噻唑烷二酮衍生物如羅格列酮和吡格列酮可明顯降低血漿FFA的濃度，改善胰島素抵抗。第60頁,共95頁，2024年2月25日，星期天瘦素（leptin）與胰島素抵抗瘦素對胰島素的分泌有直接和間接抑制作用：①瘦素抑制NPY基因表達，進而通過抑制副交感神經(jīng)減少胰島素分泌；②瘦素直接激活胞膜ATP敏感的K+通道，使胰島B細胞超極化而抑制胰島素的分泌。第61頁,共95頁，2024年2月25日，星期天脂聯(lián)素與胰胰素抵抗

人血漿脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種膠原樣蛋白，血濃度為1.9mmol/L2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平降低，低脂聯(lián)素血癥的程度與胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關在肥胖人群中，血漿脂聯(lián)素也降低，如通過減肥，體重指數(shù)降低215，則指聯(lián)素水平可升高465第62頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島B細胞功能障礙

一般認為大多數(shù)2型糖尿病患B細胞功能障礙可能為繼發(fā)高血糖的毒性作用所致；最近有學者提出“脂毒性”對B細胞功能的影響，在2型糖尿病的發(fā)展中也起了重要的作用，認為長期高脂血癥，主要是血漿FFA升高，可抑制B細胞對葡萄糖刺激后的胰島素分泌，尤其在2型糖尿病易感的個體中。第63頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗和B細胞功能不全的關系

顯性2型糖尿病多同時存在外周胰島素抵抗和胰島細胞功能缺陷。大多數(shù)糖代謝異常的發(fā)展進程為：遺傳+環(huán)境因素（如肥胖和體力活動少等）→胰島素抵抗（機體代償性高胰島素血癥伴可能在胰島素的分泌缺陷，血糖正常）→IGT階段（胰島素抵抗+高胰島素血癥+B細胞島素分泌缺陷，尤其是早期島素分泌或第一時相分泌功能減退+餐后高血糖伴或不伴空腹高血糖）→早期糖尿?。ㄒ葝u素抵抗+B細胞功能進一步減退傳聞或不傳聞高胰島素血癥）→臨床顯性糖尿?。崭寡?餐后高血糖，多數(shù)處于低胰島素血癥狀態(tài)）。第64頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰升糖素與2型糖尿病

胰升糖素是對抗胰島素的一種重要激素2型糖尿病患者胰升糖素正常或增高2型糖尿病空腹高血糖的發(fā)生主要與肝臟葡萄糖輸出增加有關，提示高胰升糖素血癥與2型糖尿病空腹高血糖的發(fā)生密切相關尸檢證實，2型糖尿病患者胰島α細胞的量是增加的第65頁,共95頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病發(fā)病模式

第66頁,共95頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病發(fā)病模式

第一期遺傳易感性（多基因遺傳，單基因突變增加其發(fā)生危險，多基因突變具協(xié)同作用）+環(huán)境因素（肥胖、運動不足、能量攝入過多老齡化等）

↓

第二期（糖耐量受損：胰島素抵抗+胰島B細胞功能障礙→明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）

↓

第三期（糖耐量受損：胰島素抵抗+高胰島素血癥+胰島B細胞功能陷）

↓

第四期（臨床糖尿?。阂葝u素抵抗+胰島B細胞功能障礙→明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）

↓

第五期（慢性并發(fā)癥：許多2型糖尿病在臨床起病時或若干年后出現(xiàn)不同程度的慢性并發(fā)癥）第67頁,共95頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病

多基因遺傳環(huán)境因素胰島素抵抗胰島分泌功能缺陷肝糖輸出增加以高血糖為特征的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂第68頁,共95頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的發(fā)病機制胰島素分泌缺陷高血糖肝糖輸出增加葡萄糖攝取減少第69頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌與胰島素敏感性之間動態(tài)相互關系第70頁,共95頁，2024年2月25日，星期天

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：LeslieRDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機制》一書的第22章，131~156頁。）第71頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌胰島素抵抗血漿胰島素?

信號胰島素分泌與胰島素敏感性的關系第72頁,共95頁，2024年2月25日，星期天血漿胰島素血漿葡萄糖“胰島素鉗夾試驗”評估胰島素敏感性120100806040200血漿葡萄糖(mg/dl)血漿胰島素(μU/ml)-60-40-20020406080100120時間（分）“M”,葡萄糖輸入率=代謝的葡萄糖“M”86420葡萄糖輸入“M”(mg/,min)第73頁,共95頁，2024年2月25日，星期天時間（分）250200150100500-80-4002040608010012040 35 20 15 10 50動脈血糖錐(mg/dl)葡萄糖輸入率(mg/kg/min)“胰島素鉗夾試驗”評估胰島β細胞功能第74頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素第一時相快速釋放的臨床意義

（細胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導致餐后血糖和胰島素升高第75頁,共95頁，2024年2月25日，星期天動態(tài)葡萄糖輸注分16012080400四等分1234血漿胰島素(μU/ml)-30020406080100120第76頁,共95頁，2024年2月25日，星期天血漿葡萄糖濃度與胰島素分泌之間動態(tài)相互關系第77頁,共95頁，2024年2月25日，星期天STARLING曲線OGTT平均血漿胰島素分泌(μU/ml)空腹血漿葡萄糖濃度

(mg/dl)10080604020080120160200第78頁,共95頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的病理生理“β細胞的衰竭”胰島素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）胰島素缺乏第79頁,共95頁，2024年2月25日，星期天己糖胺其它(??)TNF-α胰淀素(IAPP)激素作用脂毒性

FFATG年齡胰島素抵抗葡萄糖毒性遺傳β細胞功能第80頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗胰島素分泌缺陷高血糖高血糖的毒性作用第81頁,共95頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗基礎(空腹)狀態(tài)胰島素刺激下(餐后)狀態(tài)第82頁,共95頁，2024年2月25日，星期天基礎(空腹)狀態(tài)(2.2mg/kg·min)分泌肌肉20-25%(0.5mg/kg·min)肝臟20-25%(0.5mg/kg·min)大腦50-60%(1.2mg/kg·min)第83頁,共95頁，