甲狀腺基礎(chǔ)及常見甲狀腺病的治療

關(guān)于甲狀腺基礎(chǔ)及常見甲狀腺病的治療概述甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥甲狀腺機(jī)能減退癥甲狀腺炎甲狀腺腫甲狀腺結(jié)節(jié)甲狀腺腫瘤第2頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺基礎(chǔ)知識(shí)為人體最大的內(nèi)分泌腺形態(tài)部位：呈碟狀，重20～25克，分左右兩側(cè)葉和峽部，位于喉及氣管前下方。血供：極為豐富，每克每分鐘血流量5～7ml,為一般組織的50倍，全身血液每小時(shí)可通過甲狀腺1次。腺體：它由單層濾泡上皮細(xì)胞圍成的濾泡組成。濾泡上皮細(xì)胞是合成甲狀腺激素的部分，濾泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)。主要作用：分泌甲狀腺激素第3頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺基礎(chǔ)知識(shí)第4頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天毛細(xì)血管濾泡上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)甲狀腺組織結(jié)構(gòu)模式圖第5頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素：T4：3,5,3′，5′四碘甲腺原氨酸（即甲狀腺素）。分泌量最多T3：3,5，3′三碘甲腺原氨酸。量較少，但活性比T4大5倍激素合成基本要素：原料：碘、甲狀腺球蛋白（TG）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）。成人每日需攝碘約150μg,TG為甲狀腺上皮細(xì)胞分泌。生成部位：甲狀腺濾泡；貯存：腺泡腔膠質(zhì)第6頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)(一)合成過程

1、腺泡聚碘：血中[I-]為2-3μg/L,甲狀腺內(nèi)[I-]濃度比血中高20-50倍。由Na+-I-轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，繼發(fā)性耗能，其能量是由Na+-K+-ATP酶活動(dòng)提供。（甲狀腺吸131I率）

2、I-的活化：活化部位：濾泡細(xì)胞頂端微絨毛與濾泡腔交界處，I-在過氧化酶（TPO）的催化下，活化成I0、I2

3、酪氨酸碘化與甲狀腺激素的合成(耦聯(lián))：活化的碘取代TG上的酪氨酸殘基上的氫，生成MIT（一碘絡(luò)氨酸）和DIT。是在TG分子上進(jìn)行的。MIT+DIT=T3，2DIT=T4。

第7頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)TG：甲狀腺球蛋白。上述作用都是在TG分子上進(jìn)行，被認(rèn)為是甲狀腺激素的前體，TG分子上含有酪氨酸、MIT、DIT、T3、T4。TG是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成并分泌入濾泡腔的。TPO：甲狀腺過氧化酶。碘的活化、碘化及合成（耦聯(lián)）均由TPO催化完成，在甲狀腺激素合成中起關(guān)鍵作用（硫氧嘧啶與硫脲類藥可抑制其活性），受TSH調(diào)控。第8頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)(二)貯存、釋放、運(yùn)輸和代謝

1．貯存：在TG上形成的甲狀腺激素，貯存于腺泡腔的膠質(zhì)中，量大(可用50-120天)。TG上T4/T3=20/1

2．釋放：需要TPO，使甲狀腺上皮細(xì)胞的微絨毛伸出偽足吞飲含T4、T3的TG，TG與溶酶體融合，水解。MIT、DIT脫碘，而T4、T3入血,T4占90%,T3活性大

3．運(yùn)輸：99%與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合，游離型T30.4%,T40.04%。

4．代謝：半衰期：T47天，T31.5天；脫碘是T4、T3降解的主要方式，80%T4脫碘后成為T3的來源。硒對(duì)脫碘酶的活性有重要影響第9頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的調(diào)節(jié)

下丘腦TRH←↓

垂體TSH←↓

甲狀腺T3+T4↓↓T4.TBG→FreeT4→T3+I-T3..TBG→FreeT3→T3+I-受體第10頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的生理作用對(duì)代謝的影響(能量、物質(zhì))

產(chǎn)熱效應(yīng)(能量代謝)：產(chǎn)熱↑,BMR↑，耗氧↑

甲亢：產(chǎn)熱↑,BMR↑,喜涼怕熱

甲低：產(chǎn)熱↓,BMR↓,喜熱畏寒

第11頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的生理作用

物質(zhì)代謝：分解代謝

蛋白質(zhì)：合成↑;但過多,則分解↑

甲亢：肌乏力,消瘦;甲低：粘液性水腫

葡萄糖：吸收↑,糖原分解↑→血糖↑;

外周組織對(duì)糖利用↑→血糖↓

甲亢：血糖?！?有時(shí)出現(xiàn)糖尿

脂肪：脂肪酸氧化分解↑膽固醇合成↑;

肝清除↑→膽固醇降解↑；

甲亢：血膽固醇含量?！?，甲低：膽固醇↑；水、電解質(zhì)：甲低：水,鈉和粘蛋白沉積在組織間隙中，粘液性水腫。

甲亢：利尿↑，尿鉀、鈉、鈣、磷排出↑

分解﹥合成第12頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的生理作用對(duì)生長(zhǎng)與發(fā)育的影響：促進(jìn)作用尤其是：骨—骨化中心發(fā)育,軟骨骨化腦—神經(jīng)元發(fā)育甲低：呆小癥(cretinism)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)等的影響：提高神經(jīng)興奮性甲亢：煩躁不安,易激動(dòng),注意力不集中甲低：反應(yīng)遲鈍,情感淡漠,思睡,記憶力↓對(duì)心血管活動(dòng)的影響：心率↑,心力↑,心輸出量↑,心臟做功↑甲亢：可出現(xiàn)心動(dòng)過速,甚至心衰產(chǎn)熱↑，外周血管擴(kuò)張,血管阻力↓，脈壓增大；甲低：心臟腫脹，心率↓,心力↓

影響生殖功能：促進(jìn)作用甲亢：月經(jīng)稀少,甚至閉經(jīng)甲低：早期月經(jīng)增多，晚期月經(jīng)減少、不規(guī)則,甚至閉經(jīng)、不孕、易流產(chǎn)，血泌乳素↑。睪丸發(fā)育不全，精子減少等心電圖QRS低電壓第13頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素測(cè)定T4：全部由甲狀腺分泌；T3：20%來自甲狀腺，80%外周組織的T4脫碘；T4：99.98%與特異血漿蛋白結(jié)合，

包括：甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）占60%-75%,

甲狀腺素結(jié)合前白蛋白（TBPA）占15%-30%，白蛋白（ALB）占10%；

0.02%游離（FT4）。T3：99.7%與特異血漿蛋白結(jié)合；0.3%游離（FT3）。結(jié)合型甲狀腺素是激素的儲(chǔ)存和運(yùn)輸形式；游離型甲狀腺素是甲狀腺素活性部分，直接反應(yīng)甲狀腺功能。結(jié)合型與游離型之和：TT4、TT3第14頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素影響因素不同的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定結(jié)果略有差異。TT3、TT4是反映甲狀腺功能狀態(tài)最佳指標(biāo)。但受TBG影響（妊娠、服雌激素、避孕藥、肝病等使TBG↑；腎病、低蛋白血癥、服糖皮質(zhì)激素、雄激素、生長(zhǎng)激素等使TBG↓）；FT3、FT4不受TBG影響，較TT3、TT4有更好的敏感性，但因含量甚微，測(cè)定結(jié)果差異較大，穩(wěn)定性不如TT3、TT4，故在不存在TBG影響時(shí)，仍推薦TT3、TT4作為判斷甲狀腺功能主要指標(biāo)；第15頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天我院實(shí)驗(yàn)室檢查值TT3:81～178ng/dlTT4:4.5～12.5ng/dlFT3:2.3～9.8pmol/LFT4:10.3～24.4pmol/LTSH:0.2～7uIU/mLTPOAb:0～35IU/mLTGAb:0～40IU/mL第16頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天化驗(yàn)結(jié)果的解讀甲亢：診斷價(jià)值

TSH﹥FT3﹥FT4﹥TT3﹥TT4甲減：診斷價(jià)值

TSH﹥TT4\FT4﹥TT3\FT3自身免疫性甲狀腺病：

TPOAb↑↑TGAb↑↑第17頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺功能亢進(jìn)癥

----中西醫(yī)診治進(jìn)展第18頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天定義甲狀腺毒癥和甲亢不是完全相同的兩個(gè)概念甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指（甲狀腺內(nèi)、外）各種原因造成的血中FT4或FT3升高導(dǎo)致組織暴露于過量甲狀腺激素條件下而發(fā)生的一組臨床綜合征；甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一，即指甲狀腺本身功能亢進(jìn)，持續(xù)性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。第19頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病率可發(fā)生于任何年齡，多見于20-40歲女性

國(guó)外的研究：0.4-0.9‰/年我國(guó)的研究：女性的發(fā)病率約為2-3‰/年第20頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲狀腺毒癥的病因甲狀腺性：

Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫）：最常見，占甲亢總數(shù)的80%，中青年女性多見。毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：占甲亢總數(shù)的20%～30%，癥狀不典型，中老年女性多見。甲狀腺自主高功能腺瘤：掃描可確診。碘致甲亢：人為補(bǔ)碘所致。甲狀腺炎：亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（無(wú)痛性甲狀腺炎）、橋本甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等，由各種原因?qū)е录谞钕贀p傷引起。垂體性：垂體TSH腺瘤，甲狀腺激素抵抗綜合癥。亞臨床甲亢：TSH低，T3、T4正常（TSH靈敏度比T3、T4高10-20倍）婦產(chǎn)科情況：葡萄胎及絨癌。小兒甲亢：多源于母親患甲亢。醫(yī)源性：其他：纖維性異樣骨炎、特納綜合癥。第21頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天Graves病第22頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天概述Graves?。ê?jiǎn)稱GD），也稱毒性彌漫性甲狀腺腫是自身免疫性甲狀腺?。ˋITD，autoimmunethyroiddisease）的一種臨床表現(xiàn)

甲狀腺?gòu)浡阅[大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼?。‥GO,euthyroidGravesophthalmopathy）第23頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制遺傳因素

GD的易感基因主要包括人類白細(xì)胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關(guān)的基因（如GD-1,-2）環(huán)境因素（危險(xiǎn)因素）

感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、應(yīng)激、雌激素、妊娠與分娩等；第24頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制自身免疫

TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng)TPOAb和TGAb，使GD有時(shí)表現(xiàn)出自身免疫性甲狀腺功能減退癥的特點(diǎn)第25頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制GD時(shí)免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機(jī)制甲狀腺細(xì)胞表面HLA分子及其他免疫相關(guān)性抗原的異常表達(dá)使其成為抗原遞呈細(xì)胞，在樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的協(xié)同作用下，激發(fā)和加重T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。機(jī)體存在免疫耐受障礙即胸腺或外周環(huán)節(jié)清除能對(duì)自身抗原起反應(yīng)的T細(xì)胞功能喪失，可以導(dǎo)致這類T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織。抑制性T細(xì)胞功能減弱導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng)。第26頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的診斷程序檢測(cè)甲功確定有無(wú)甲狀腺毒癥有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)者，常規(guī)進(jìn)行TSH、FT4和FT3檢查。如果血中TSH↓，F(xiàn)T4和/或FT3↑，可診斷為甲狀腺毒癥。當(dāng)FT4↑而TSH正常或↓時(shí)，應(yīng)注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能。第27頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的診斷程序甲狀腺毒癥診斷確立后應(yīng)結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。第28頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的診斷程序GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)甲亢診斷成立甲狀腺呈彌漫性腫大或者無(wú)腫大TRAb陽(yáng)性(TSH受體抗體)甲狀腺自身抗體如TPOAb、TgAb陽(yáng)性亦有提示作用浸潤(rùn)性突眼脛前粘液性水腫具備前兩項(xiàng)者診斷即可成立，其他4項(xiàng)進(jìn)一步支持診斷確立第29頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天GD的治療

甲狀腺藥物治療（ATD）放射性碘（RAI）治療外科手術(shù)治療介入栓塞中醫(yī)治療第30頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療一般治療：高蛋白、高維生素、高熱量、低碘膳食；ATD治療：輔助治療:第31頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療——ATD治療特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：病人易于接受，不引起不可逆損害；缺點(diǎn)：療程長(zhǎng)（18～24月），需定期隨查（初1～2月，以后延長(zhǎng)），復(fù)發(fā)率高（50%-60%）相對(duì)適應(yīng)癥：病情輕、病程短、甲狀腺小、兒童和老人、伴妊娠、嚴(yán)重突眼等；第32頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療——ATD治療藥物：甲巰咪唑（MMI，他巴唑）丙硫氧嘧啶（PTU）卡比馬唑（CMZ，甲亢平）第33頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療作用機(jī)制：作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制碘的活化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)；PTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3；可抑制甲狀腺內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，目前認(rèn)為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對(duì)全身免疫反應(yīng)沒有影響；改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)第34頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天MMI與PTU比較

MMIPTU

半衰期

3-6h1h24h抑制H2O2酶

72.5%28.6%初始劑量

15-30mg150-300mg甲功正常需時(shí)短約長(zhǎng)3倍通過胎盤較多較少引起血管炎較少相對(duì)多發(fā)生副反應(yīng)劑量依賴關(guān)系有無(wú)肝損害個(gè)別膽紅素↑個(gè)別肝酶↑誘發(fā)狼瘡樣綜合征少有第35頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療ATD的服藥方法和藥物選擇：他巴唑的血漿半衰期明顯長(zhǎng)于PTU，所以可以采用單次頓服（30-40mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當(dāng)許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過胎盤，所以有人主張嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑?yàn)橹?，英?guó)主要應(yīng)用CMZ，而美國(guó)以PTU為主第36頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療ATD的劑量和療程國(guó)內(nèi)多采用減量法：

癥狀控制階段：他巴唑30-45mg/日（PTU300-450mg/日），1-3月；臨床癥狀緩解階段：每1-2W減量5-10mg,1-2月；維持階段：5-15mg,12-18月?？偗煶虘?yīng)在18-24個(gè)月，短于12個(gè)月復(fù)發(fā)率增加，長(zhǎng)于24個(gè)月亦不能顯著增加緩解率。歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要?jiǎng)┝浚?0mg/日）是安全的，此時(shí)緩解率不亞于高劑量，而且能達(dá)療效與不良反應(yīng)之間的平衡。第37頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療不良反應(yīng)過敏（1-5%）：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。骨髓影響（﹤1%）：白細(xì)胞↓，年齡大發(fā)生率增多，用藥3-6W內(nèi)多見；血小板↓，貧血，骨髓形成不全等第38頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療不良反應(yīng)其他反應(yīng)（罕見）：抗甲狀腺-關(guān)節(jié)炎綜合征（皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛）；胰島素自身免疫綜合癥（低血糖）-MMI；多發(fā)肌炎；肝壞死-PTU多見；血管炎鼻炎、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)炎、水腫、脫發(fā)、腹瀉、味覺喪失。第39頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療ATD的嚴(yán)重不良反應(yīng)粒細(xì)胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時(shí)很少發(fā)生。藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。ANCA陽(yáng)性小血管炎：為ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）陽(yáng)性的自身免疫性小血管炎，多見于應(yīng)用PTU的患者。可累及皮膚或全身，表現(xiàn)為紫癜、風(fēng)疹、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，腎臟損害常見。第40頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療輔助治療：心得安：心率﹥100次/分，神經(jīng)興奮性高，可給10mgTID甲狀腺素片：一般不用；下列情況可酌情選用⑴用ATD1-2月即出現(xiàn)甲低；⑵突眼明顯或甲狀腺腫大，服ATD后加??；⑶療程不夠，ATD維持量給予最低，仍出現(xiàn)甲低；用量：12.5-50ug/日第41頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療--ATD治療甲巰咪唑軟膏（佳琪亞）：我國(guó)自主研發(fā)，避免了口服藥的不良反應(yīng)，解決了MMI療效和安全性之間的矛盾，但其長(zhǎng)期療效和安全性有待觀察。第42頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射碘（RAI）治療特點(diǎn)：治愈率高（90%）；約10%發(fā)生永久性甲減；適應(yīng)癥：25歲以上，甲狀腺中等大小，特別對(duì)ATD過敏者；禁忌癥：兒童、孕婦；治療原理：放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出β射線而破壞甲狀腺組織。β射線在組織內(nèi)的射程只有2mm，不會(huì)累及毗鄰組織。第43頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射碘（RAI）治療RAI的治療方法應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計(jì)算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I3.0MBq(80μCi)。對(duì)于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因?yàn)槠湟种萍谞钕贁z取131I的作用在24小時(shí)后即會(huì)消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。第44頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射碘（RAI）治療RAI治療的并發(fā)癥RAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療。接受RAI治療的患者最終有40-80%患者發(fā)生甲減。少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎，可用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療。第45頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天手術(shù)治療適應(yīng)癥中、重度甲亢長(zhǎng)期藥物治療