腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成

關(guān)于腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成血管生成與腫瘤生物學(xué)行為第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成

1971年，F(xiàn)olkman

腫瘤生長(zhǎng)兩階段

血管前期血管期第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流

MVD成為預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)

第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumor第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤新生血管生成機(jī)制第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤生長(zhǎng)缺氧VEGF

HIF-1血管通透性

內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖

纖維蛋白膠原滲出血管生成

腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGF

erbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGF

bcr-ablVEGF

n-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGF

vHLVEGF

p16VEGF

第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-

OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteine第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天促血管生成因子

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管生成素其他：

MMP、PDGF、TGF、TNF-

、HGF等第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

VEGF5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo)

第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3Lymphaticendothelialcells第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管生成素

Ang4個(gè)成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡

血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管生成抑制因子血管抑素內(nèi)皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、

TSP－1等第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD,350個(gè)氨基酸Kringle區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Structureofhumanplasminogen第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天StructureofangiostatinK1–4第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Structureofangiostatin4:5第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制抑制ATP合成酶活性抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物20kD,184個(gè)氨基酸作用機(jī)制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖

第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗腫瘤血管生成基因治療第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Theangiogenesiscascade

第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagents第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物毒性低腫瘤內(nèi)血管不成熟，對(duì)藥物敏感放大效應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機(jī)會(huì)少200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Anti-VEGFRxforLiverMetastases第42頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第44頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天理想的抗腫瘤血管生成治療半衰期或作用時(shí)間足夠長(zhǎng)作用廣泛，對(duì)不同類型腫瘤有效不干擾正常生理性血管生成第45頁(yè),共51頁(yè)，2024年2