蘭州大學網絡教育《藥物設計學》課程考試考前輔導資料

《藥物設計學》課程考試考前輔導資料第二部分考試相關概念、知識點歸納名詞解釋：（1）受體：是細胞在進化過程中形成的生物大分子成分，能識別周圍環(huán)境中極微量的某些化學物質，并與之結合，引發(fā)生理反應或藥理效應。（2）組合化學：是將一些基本小分子構建模塊（如氨基酸、核苷酸以及各種各樣的化學小分子）通過化學或者生物合成的手段，將他們系統地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。（3）創(chuàng)新藥物：通常是指新研制的臨床醫(yī)療中尚沒有的藥物品種，其中包括新劑型、新用途、新作用機制和新化合物，可以為臨床醫(yī)療提供新的具有治療作用的藥物。（4）藥物篩選：就是對可能作為藥用的物質進行初步藥理活性的檢測和試驗，以求發(fā)現其藥用價值和臨床用途，為發(fā)展新藥提供最初始的依據和資料。（5）競爭性抑制劑：具有與底物相似的結構，通常與正常的底物或配體競爭酶的結合部位，形成無活性的酶-抑制劑復合物，減少酶與底物作用。（6）靶向藥物：指利用對某些組織細胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶聯后將其定向輸送到作用的靶器官部位的一種藥物設計方法，是前體藥物的一種特殊形式，它是以受體與配體特異性結合為基礎的。（7）苗頭化合物：苗頭是指對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。（8）脫靶效應：某些藥物對特定的治療靶標之外的酶或受體產生的抑制作用會誘導產生不同程度的毒副作用。（9）分子靶向性治療：以腫瘤細胞過度或特異性表達的某些標志性分子為靶點，選擇針對性的阻斷劑，有效干預受該標志物分子調控并與腫瘤發(fā)生密切相關的信號傳導通路，從而抑制腫瘤生長、發(fā)展和轉移。即增加特異性、選擇性，避免一般化療藥物的無選擇性、毒副作用和耐藥性。（10）定向篩選：是以特異生物活性為指標，針對先導物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導物。沒有先導物的發(fā)現，定向篩選就沒有根據。(11)基于結構的藥物設計：SBDD,以計算機輔助藥物設計為手段，其方法分為基于靶點的直接藥物設計和基于配體的簡介藥物設計兩類，運用受體學說和分子識別原理，設計對受體進行調控的先導物，或根據已有藥物作用力大小和構效關系判斷來推測新化合物的藥效，達到發(fā)現活性分子的目地。(12)分子對接：是通過研究小分子配體與受體生物大分子相互作用，預測其結合模式和親和力進而實現基于結構的藥物設計的一種重要的方法。(13)定量構效關系:QSAR,研究的是一組化合物的生物與其結構特征之間的相互關系，結構特征以理化參數、分子拓撲參數、量子化學指數和結構碎片指數表示，用數理統計的方法進行數據回歸分析，并以數學模型表達和概括量變規(guī)律。(14)合理藥物設計：是根據與藥物作用的靶點，即廣義上的受體(如酶、受體、離子通道等)尋找和設計合理的藥物分子，主要是通過對藥物和受體的結構，在分子水平甚至電子水平上的全面、準確的了解，進行基于結構的藥物設計和通過對靶點的結構、功能、與藥物作用方式及產生生理活性的機理的認識進行基于機理的藥物設計。(15)藥物靶點：是指體內能夠與藥物特異性結合并產生治療疾病作用或調節(jié)生理功能作用是生物大分子。包括受體，酶，離子通道，核酸，基因位點等生物大分子。(16)類藥性(drug-likeness):類藥性是藥代動力學性質與安全性的總和，包括藥物的理化性質(如分子量、親脂性和pKa等)、拓撲結構特征(如可旋轉鍵數、氫鍵數目和極性表面積等)、藥代動力學性質(如生物利用度、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結合率等)以及毒性特征(藥物-藥物相互作用、hERG通道阻滯等)(17)拼合原理：將兩種藥物的基本結構經化學方法拼合在一個分子內，或將兩者藥效團兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的活性，強化藥理作用，減少各自相應的毒副作用；或使兩者發(fā)揮各自的藥理活性，協同完成治療過程。(18)生物電子等排：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產生大致相似或相關的生物效應。(19)軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內呈現藥效并達到治療目的后，按預料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝,轉變成無毒、無活性的代謝物。(20)ADME:藥物的吸收、分布、代謝和排泄(21)高通量篩選：是指以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統執(zhí)行實驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗結果數據，以計算機對實驗數據進行分析處理，同一時間對數以千萬樣品檢測，并以相應的數據庫支持整體系運轉的技術體系。簡答題：簡述藥效基團的虛擬篩選一般流程。答：小分子準備f產生構象f由活性分子生成藥效基團的假設f優(yōu)化、修改藥效基團的假設f生成藥效團模型f數據庫搜尋(虛擬篩選)前藥設計應注意哪些原則？答：(1)在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。(2)前藥應無活性或活性較低，轉運基團應無活性。(3)明確前藥在體內的活化機制。(4)轉化為母體藥物的速度應該是快速動力學過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點有足夠的濃度。(5)應容易合成與純化，最好是一步反應，且載體廉價易得。舉例說明拼合原理。答：拼合原理：將兩種藥物的結構或藥效團拼合在一個分子內，使形成的藥物或兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協同地完成治療作用。阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合解熱鎮(zhèn)痛藥。阿斯匹林分子中的羧基，口服給藥對胃粘膜有刺激性，長期使用易引起潰瘍；而對乙酰氨基酚長期用藥，易導致腎臟毒性。將前者分子中的羧基與后者分子中的酚羥基脫水，形成的酯化物(貝諾酯，撲炎痛)，口服對胃無刺激，在體內經酯酶分解，又重新生成兩個原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，由于給藥劑量都減少，因而降低了兩者的毒副作用。第三部分考試模擬題模擬卷一一、名詞解釋(每小題3分，共15分).新藥.合理藥物設計.軟藥.拼合原理.生物電子等排二、簡答題（每題10分，共50分）簡單分別闡述一、二、三四期臨床研究內容。2.藥物設計為什么要考慮機體對藥物的作用。3.先導化合物的發(fā)現有哪些主要途徑。4.簡單闡述化學基因組學。軟藥和前藥的區(qū)別是什么？三、論述題（第1、2題各10分，第3題15分，共35分）.舉例說明前藥設計的目的2.舉例說明生物電子等排原理3.論述藥物發(fā)現的基本階段參考答案（模擬卷一）一、名詞解釋（每小題3分，共15分）1.新藥：是指化學結構、藥品組分和藥理作用不同于現有藥品的藥物。即新發(fā)現的有效成分，用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質。.合理藥物設計：合理藥物設計是依據生命科學研究中所揭示的包括受體、酶、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點（target,受體），并參考其內源性配基或天然底物的化學結構特征來設計藥物分子，從而發(fā)現選擇性作用于靶點的新藥。.軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內呈現藥效并達到治療目的后，按預料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝,轉變成無毒、無活性的代謝物。.拼合原理：將兩種藥物的結構或藥效團拼合在一個分子內，使形成的藥物或兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協同地完成治療作用。.生物電子等排：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產生大致相似或相關的生物效應。二、簡答題（每題10分，共50分）1.答案：I期評價藥物在人體內的吸收、分布、代謝和清除等特性，在健康志愿者中進行。I期研究結果被用來預測合適劑量及藥物特性。II期研究是對病人研究的第一步，用來確定能應用于ni期研究的合適劑量及條件。n期研究是一種重要的多中心的大規(guī)模的臨床研究，用以證明安全性及有效性。⑴擴大臨床試驗；⑵特殊對象的臨床試驗；⑶補充臨床試驗；⑷不良反應考察等。2.答案：機體本身對藥物這個外源性物質所產生的影響是多種多樣，既有物理化學方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學變化的反應，這兩種作用的結果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內藥物留存時間）和空間（體內藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間，故藥物設計必須考慮機體對藥物的作用。此外，藥效與生物效應緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達作用靶點并維持足夠時間，或在轉運過程中產生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用，故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的R&D期，也是發(fā)現和設計先導物的重要方面。3.答案：1）從天然資源中得到先導化合物；2）以現有的藥物作為先導化合物：①由藥物副作用發(fā)現先導化合物;②通過藥物代謝研究得到先導化合物；③以現有突破性藥物作先導；3）用活性內源性物質作為先導化合物；4）利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物。.答案：化學基因組學作為功能基因組學時代的新技術，是基因組學與藥物發(fā)現之間的橋梁和紐帶，能夠促進全新藥物作用靶點和先導化合物的發(fā)現?；瘜W基因組學技術整合了組合化學、高通量篩選、生物信息學、化學信息學和藥物化學等領域的相關技術，采用具有生物活性的化學小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切相關的基因和蛋白質的結構和生物功能，同時為新藥開發(fā)提供靶蛋白以及具有高親和性的藥物先導化合物。.答案：軟藥和前藥的區(qū)別主要體現在2個方面：1）先導物不一樣：前藥是以原藥為先導物的，而軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；作用方式不一樣：前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達靶點發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。三、論述題（第1、2題各10分，第3題15分，共35分）.答案：1）提高生物利用度。血管緊張素II受體拮抗劑，康得沙坦分子中含有兩個酸性基團-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長效降壓藥。2）增加水溶性?；前粪奏もc，將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。3）延長藥物作用時間。雙新戊酸阿撲嗎啡，阿撲嗎啡是多巴胺受體激動劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時間短，生物有效性也差，但經修飾成雙新戊酸阿撲嗎啡，在體內可緩慢分解出原藥，延長了作用時間。4）降低藥物毒副作用。5-氟尿苷的前藥3’-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓細胞所缺少的、而在腫瘤細胞中卻大量存在的核苷磷酸酶的作用，釋出母體藥物，因而降低了藥物對正常細胞的毒害。5）克服首過效應。納曲酮由于酚羥基的存在容易經首過效應而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經酯化成前藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對酶促水解的穩(wěn)定性。6）消除藥物不良臭味。不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)己氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來酸鹽味苦，而其N-環(huán)己氨基磺酸鹽則幾無苦味。7）改善藥物在特定靶器官釋放。奧沙拉秦，5-氨基水楊酸也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結腸）釋放出原藥的特色。經偶氮還原酶分解，釋出兩分子主藥，沒有其它不良作用的碎片生成。.答案：1）生物電子等排原理：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產生大致相似或相關的生物效應。2）雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是Y—氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的C=N部分是GABA分子中C=O的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中。的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強的激動作用。神經遞質Y-氨基丁酸具有降低血壓,安神,促進腦部血流,增進腦活力,健肝利腎,改善更年期綜合癥等作用。.答案：1）基礎研究階段：對疾病進行生命科學的基礎研究，發(fā)現致病機理確定疾病的多種靶點及相關的新化學實體；2）可行性分析：考察基礎研究成果的可靠性、有效性及適應市場的價格能力；3）項目研究（臨床前）：以先導化合物為候選藥物，進行藥學、藥理和毒理學等方面的研究，以求發(fā)現可進行臨床研究的研究中新藥；4）非臨床開發(fā)：是根據項目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請臨床研究的總體評價，也是一個決策過程。5）臨床研究：以人體為試驗對象，確證IND的實際應用價值，確定該IND能否被新藥審評中心批準投產及進入市場。進行人體I、II、III、W試驗。6）注冊申請：臨床試驗確證有效后，進入注冊申請階段，獲得國家法定機構的批準，才能上市銷售。模擬卷二一、名詞解釋（每小題3分，共15分）.藥物靶點.拼合原理.類藥性（drug-likeness）.多靶點藥物治療.生物電子等排二、簡答題（每題10分，共50分）1.簡單闡述基于核酸代謝機理的藥物設計。2.藥物作用的靶點的定義及理想的藥物靶點特點是什么？3.前藥設計應注意哪些原則？4.理想的藥物靶點應具有哪些特點。5.軟藥和前藥的區(qū)別是什么？三、論述題（第1、2題各10分，第3題15分，共35分）1.舉例說明前藥設計的目的。2.簡單分別闡述一、二、三四期臨床研究。3.論述先導化合物的發(fā)現有哪些主要途徑。參考答案（模擬卷二）一、名詞解釋（每小題3分，共15分）藥物靶點：是指體內能夠與藥物特異性結合并產生治療疾病作用或調節(jié)生理功能作用是生物大分子。包括受體，酶，離子通道，核酸，基因位點等生物大分子。拼合原理：將兩種藥物的基本結構經化學方法拼合在一個分子內，或將兩者藥效團兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的活性，強化藥理作用，減少各自相應的毒副作用；或使兩者發(fā)揮各自的藥理活性，協同完成治療過程。類藥性（drug-likeness）：類藥性是藥代動力學性質與安全性的總和，包括藥物的理化性質（如分子量、親脂性和pKa等）、拓撲結構特征（如可旋轉鍵數、氫鍵數目和極性表面積等）、藥代動力學性質（如生物利用度、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結合率等）以及毒性特征（藥物藥物相互作用、hERG通道阻滯等）4．多靶點藥物治療：簡而言之，可以同時作用于疾病網絡中的多個靶點，對各靶點的作用可以產生協同效應，使總效應大于單個效應之和。多靶點藥物治療可以克服許多單靶點藥物的局限性，同時調節(jié)疾病網絡系統中的多個環(huán)節(jié)，不易產生抗藥性，達到最佳的治療效果。5.生物電子等排：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產生大致相似或相關的生物效應。二、簡答題（每題10分，共50分）.答案：在核酸的代謝合成與代謝分解過程中，有許多酶參與其中，這些酶尤其是某些特異性的酶就成為藥物設計的理想靶點；同時模擬核酸代謝過程中的底物結構，也是藥物設計的一條重要途徑。核苷或核苷酸是病毒復制過程中所必需攝取的物質，通過對核苷結構的改造，可以實現對病毒復制過程的干擾。2.答案：：1）靶點：也稱靶標，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結合并產生藥理作用的生物大分子及其特定的結構位點，這些生物大分子主要是蛋白質，有一些是核酸或其他物質。2）特點：①藥物作用于靶點對疾病治療的有效性②藥物作用于靶點后引起的毒副反應小③便于篩選藥物靶點的成藥性。3.答案：（1）在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。（2）前藥應無活性或活性較低，轉運基團應無活性。（3）明確前藥在體內的活化機制。（4）轉化為母體藥物的速度應該是快速動力學過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點有足夠的濃度。（5）應容易合成與純化，最好是一步反應，且載體廉價易得。.答案：1）藥物作用于靶點對疾病治療的有效性；2）中靶后引起的毒副作用反應??；3）便于篩選藥物的靶點成藥性。.答案：軟藥和前藥的區(qū)別主要體現在2個方面1）先導物不一樣：前藥是以原藥為先導物的而，軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝2）物；作用方式不一樣：前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達靶點發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。三、論述題（第1、2題各10分，第3題15分，共35分）.答案：1）提高生物利用度。血管緊張素II受體拮抗劑，康得沙坦分子中含有兩個酸性基團-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長效降壓藥。2）增加水溶性。磺胺嘧啶鈉，將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。3）延長藥物作用時間。雙新戊酸阿撲嗎啡，阿撲嗎啡是多巴胺受體激動劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時間短，生物有效性也差，但經修飾成雙新戊酸阿撲嗎啡，在體內可緩慢分解出原藥，延長了作用時間。4）降低藥物毒副作用。5-氟尿苷的前藥3’-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓細胞所缺少的、而在腫瘤細胞中卻大量存在的核苷磷酸酶的作用，釋出母體藥物，因而降低了藥物對正常細胞的毒害。5）克服首過效應。納曲酮由于酚羥基的存在容易經首過效應而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經酯化成前藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對酶促水解的穩(wěn)定性。6）消除藥物不良臭味。不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)己氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來酸鹽味苦，而其N-環(huán)己氨基磺酸鹽則幾無苦味。7）改善藥物在特定靶器官釋放。奧沙拉秦，5-氨基水楊酸也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結腸）釋放出原藥的特色。經偶氮還原酶分解，釋出兩分子主藥，沒有其它不良作用的碎片生成。.答案：I期評價藥物在人體內的吸收、分布、代謝和清除等特性，在健康志愿者中進行。I期研究結果被用來預測合適劑量及藥物特性。II期研究是對病人研究的第一步，用來確定能應用于ni期研究的合適劑量及條件。n期研究是一種重要的多中心的大規(guī)模的臨床研究，用以證明安全性及有效性。W期臨床試驗(phaseWclinicaltrial)：即IND上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察(postmarketingsurveillance)。其內容主要包括：⑴擴大臨床試驗；⑵特殊對象的臨床試驗；⑶補充臨床試驗；⑷不良反應考察等。.答案：①從天然資源得到先導化合物：從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素。②以現有的藥物作為先導物：A、由藥物副作用發(fā)現先導化合物：如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結構類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。B、通過藥物代謝研究得到先導物：如抗抑郁藥丙咪嗪的代謝物去甲丙咪嗪，抗抑郁作用比原藥強，且副作用小、生效快。C、以現有突破性藥物做先導：“me-too”藥物，如蘭索拉唑及其他的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。③用活性內源性物質作先導化合物：如氟尿嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作為先導化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。突破性藥物做先導：“me-too”藥物，如蘭索拉唑及其他的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。③用活性內源性物質作先導化合物：如氟尿嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作為先導化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。為何非經典的生物電子等排體不符合Erlenmeyer對生物電子等排的定義，但能產生相似或者相拮抗生理活性的基團或者分子？答：非經典的生物電子等排體不符合Erlenmeyer的電子等排定義，基團的原子數可以不同，形狀和大小變化亦較大，但保留了原藥效團的pKa值、靜電勢能、最高占據分子軌道和最低空軌道等性能，因而仍顯示相應的生物活性，如一co一和一SO2—以及一SO2NH2和一PO(OH)NH2等。藥物設計在臨床上的應用答：1)運用的挺多的，有廣泛的應用前景；2)分子對接是通過分子對接軟件來描述受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式。主要研究分子間(如配體和受體)相互作用,并預測其結合模式和親合力的一種理論模擬方法.近年來,分子對接方法已成為計算機輔助藥物研究領域的一項重要技術。匹氨西林是廣譜半合成抗生素氨芐西林的雙酯前藥，其設計的主要目的是什么？答：提高氨芐西林的穩(wěn)定性，延長作用時間。苯分子可以通過哪種方式跨過生物膜？答：苯是脂溶性的,細胞膜的基本骨架是磷脂雙分子層,相似相溶,所以自由擴散。藥物與受體結合的作用有哪些答：藥物與受體的作用一方面依賴于藥物特定的化學結構，以及該結構與受體的空間互補性，另一方面還取決于藥物和受體的結合方式。藥物和受體的結合方式有化學方式和物理方式，化學的方式是通過共價鍵結合形成不可逆復合物，物理的方式是通過離子鍵、氫鍵、離子偶極、范德華力和疏水性等結合形成可逆的復合物。什么是生物電子等排原理？答：生物電子等排原理是將化合物結構中的某些原子或基團，用其外層電子總數相等(同價)或在體積、形狀、構象、電子分布、脂水分配系數pKa,化學反應性和氫鍵形成能力等重要參數上存在相似性的原子或基團進行替換，而所產生的新化合物的一種方法。產生的新化合物具有優(yōu)于、近于或拮抗原來藥物的特點。如何學好《藥物設計學》這門課程？答：對相關名詞解釋多加理解學習，對該學科的實際應用、近年來藥物設計學的前沿熱點領域等多加關注。藥物設計學的主要研究內容？答：闡述藥物發(fā)現所涉及的生命科學的基本原理和進行創(chuàng)新藥研究所需的藥物設計的基本方法，同時還介紹了近年來藥物設計學的前沿熱點領域，還包括新藥研究中的方法、原理。非經典電子等排體包括哪些？答：非經典的電子等排體并不符合經典的電子等排體在電性及立體方面的定義，沒有相同原子數和價電子數，甚至是結構相差很大的基團，但只要它們的一些重要性質具有相似性，并能產生相似的生物活性，就可以稱它們?yōu)殡娮拥扰朋w，即非經典的生物電子等排體。它可進一步分為兩類：環(huán)與非環(huán)取代和具有相似極性效果的基團。如酚羥基官能團，其最常見的替代物為由于吸電子基團的存在而導致的酸性NH基團；羧基官能團通常被變?yōu)橹毕笛苌铮缌u肟酸(R-CONHOH)、酰基胺氰(R—CO—NHCN)及?；前?R-CO—NHSO2R’)，其中酸性NH基團取代酸性OH基團；脲、硫脲、胍基及取代胍基也是此類電子等排體的代表官能團。為什么新藥設計必須研究生物膜的性質?答：1.藥物從用藥部位到達靶細胞需要通過許多的細胞層，也就是要通過無數的細胞膜或細胞內亞細胞水平的一群細胞器(如線粒體、內質網、內質器、溶酶體等)的膜，而這些過程都與膜的通透轉運有關。2.大多數受體是在細胞膜上的，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過影響細胞膜的功能而發(fā)揮藥效的；如果作用靶點在細胞內，藥物還必須透過細胞膜進入細胞才能發(fā)揮作用。3.生物膜不僅關系到藥物在體內轉運的動力學過程，也是藥效學過程中與藥物作用的關鍵性初始部位。分子對接軟件在生活中的意義是什么答：如今,計算技術已成為藥物設計領域的重要手段之一,通過計算機模擬的分子對接運算,研究人員能快速準確地描述藥物與靶標間的相互作用,從而縮短了藥物研發(fā)周期。藥物的劑型和制劑在醫(yī)療應用中的重要性？答：1.劑型可以改變藥物的作用性質；2.劑型可以改變藥物的作用速度；3.改變劑型可以降低或消除藥物的毒副作用；4.有些劑型可產生靶向作用；5.有些劑型會影響療效。藥物設計學的價值是什么答：藥物設計學力圖從新藥設計的基本理論和基礎知識入手，從日趨成熟的藥物設計基本原理和方法展開，系統介紹了近年來發(fā)展起來的藥物發(fā)現新技術和新領域。如何減少藥物的毒副作用？答：應注意如下幾點：1.減少盲目性,對那些副效應較大、反應較強的藥物應慎用;2.用量不宜過大，使用最小劑量，用藥時間別太長,必要時中西藥物交替使用；3.注意觀察藥物毒性反應，一旦發(fā)現副作用過大，應及時停藥或減藥。在藥物設計方面，西藥上可以進行結構修飾等方式，對中藥可以進行炮制和適宜配伍等方式。按前藥原理常用的結構修飾方法有哪些？答：按前藥原理常用的結構修飾方法有成鹽、酯化。藥物設計學的重點和難點是什么？答：藥物設計學力圖從新藥設計的基本理論和基礎知識入手，從日趨成熟的藥物設計基本原理和方法展開，系統介紹了近年來發(fā)展起來的藥物發(fā)現新技術和新領域。對于先導化合物的設計原理、方法的學習；相關分子對接軟件的學習與使用；疾病的相關靶點的篩選與確定等等都是藥物設計學的學習重點，同樣也是難點。為何非經典的生物電子等排體不符合Erlenmeyer的電子等排定義，基團的原子數可以不同，形狀和大小變化亦較大，但保留了原藥效團的pka值，靜電勢能，最高占據分子軌道和最低空軌道等性能，因而仍顯示相應的生活活性，如-co和sos？答：非經典的電子等排體不僅包括經典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性和空間效應等重要參數相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。至于你所問的為什么原子數、形狀、大小等不同，但是性質相似，這些可以多去了解常見基團的物理化學性質，了解pka值，靜電勢能，最高占據分子軌道和最低空軌道等的定義及影響因素。理想的藥物靶點應具有哪些特點？答：藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。理想的藥物靶點應具有的特點有：（1）藥物作用于靶點對疾病治療的有效性；（2）中靶后引起的毒副作用反應?。唬?）便于篩選藥物的靶點成藥性。藥物設計學的發(fā)展趨勢？答：是預測其結合模式和親合力的一種理論模擬方法.近年來,分子對接方法已成為計算機輔助藥物研究領域的一項重要技術。分子對接答：分子對接是通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進行藥物設計的方法。主要研究分子間（如配體和受體）相互作用,并預測其結合模式和親合力的一種理論模擬方法.近年來,分子對接方法已成為計算機輔助藥物研究領域的一項重要技術。藥物設計方法有哪些？答：合理藥物設計方法包括3類：1.基于配體的藥物設計；2.基于受體結構的藥物設計；3.基于藥物作用機理的藥物設計。骨架躍遷在在藥物設計中的應用答:骨架躍遷也稱先導物躍遷，是發(fā)現結構新穎化合物的一個策略。骨架躍遷方法通常以已知的活性化合物為起點，通過改變分子的核心結構獲得新穎的化學結構而結束。雖然骨架的概念相對較年輕，但是從藥物發(fā)現開始就應用了該策略。不僅應用于具有已知配體的項目，骨架躍遷也廣泛應用于先導化合物優(yōu)化。藥物毒副作用產生的原因有哪些？答：藥物的副作用，即在能夠起到治療作用的正常劑量下，藥物引起的一些與治療目的無關的作用，這種作用是該藥物本身固有的性質，而并非用藥的品種、劑量、方法錯誤所引起的。副作用產生的藥理基礎是藥物作用選擇性低，作用范圍廣。藥物毒性作用是指用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應。毒性作用的性質各藥不同，一般在過量使用或長期用藥時出現，對身體造成嚴重的損害，是藥物藥理作用的延伸，是可以預知的。如何理解書中概念性的問題，光靠死記硬背嗎？答：除了要牢記相關概念之外，還要配合老師課堂的講解，加上課后的自我消化和理解。如果只是記住概念，不能運用，不能延申學習的話，學習的質量還是不夠的。中藥有必要檢測其有效成分嗎？答：完全有必要。中藥相對于西藥而言，成分具有復雜性，療效具有非單一性，各個成分相互作用，因此在中藥質量控制和評價研究中，通常以其具有生理活性的主要化學成分作為檢測指標，對中藥有效成分進行分析有助于中藥藥理研究及中藥制劑、中藥材的質量控制。手性藥物的特點是什么？答：1、對映體活性相同，但程度有差異；2、一個對映體具有顯著的活性另一對映體活性很低或無此活性；3、對映體具有不同性質的藥理活性。藥物設計方法是什么？答：1.以受體為靶點，可分別設計受體的激動劑和拮抗劑；2.以酶為靶點，設計酶抑制劑；3.以離子通道為靶點，則可分別設計鈉、鉀和鈣離子通道的激動劑或阻斷劑。藥物設計學的研究方法有哪些？答：組合化學與高通量篩選技術；計算機輔助藥物設計；化學信息學；結構生物學；生物信息學；合理藥物設計。藥物的吸收和分布，排泄，是不是都會減少藥物的量，所以在制造的藥的量是不是比實際吸收的大很多，不然，是不是不起治療作用？答：制造的藥的量都是經過科學的理論、實驗得到的結果，至于實際吸收的藥量與吸收的部位、途徑等多種因素有關，說兩者量差很大是不科學的說法。處方藥和非處方藥如何正確界定？？答：所謂處方藥是指需經過醫(yī)生處方才能從藥房或藥店得到并要在醫(yī)生監(jiān)控或指導下使用的藥物。非處方藥是指那些消費者不需要持有醫(yī)生處方就可直接從藥房或藥店購買的藥物。抗腫瘤藥物的毒副作用主要有哪些？答：這個問題問的比較寬泛，簡單回復的話，抗腫瘤藥物的一些常見毒副作用有：1.外用或皮膚接觸多有刺激性；2.對骨髓造血系統抑制；3.泌尿道的一些癥狀；4.常見皮膚癥狀有脫發(fā)；5.消化道系統癥狀有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食；此外，對肝功能有所損害、神經系統毒性等等。分子對接的軟件有哪些？答：目前流行的分子對接軟件很多，比如autodock,dock,fred,surflex,flexx,jlide,gold,icm,mvd等。生物膜的基本結構是？答：1.磷脂分子以疏水尾部相對,極性頭部朝外,形成磷脂雙分子層,組成生物膜的基本骨架；2.蛋白分子以不同的方式鑲嵌在脂雙層分子中或結合在其表面,蛋白具有方向性和分布的不對稱性；3.生物膜具有流動性。全新的藥物設計方法主要有哪些？答：全新藥物設計方法主要可分為三種類型：模板定位法、原子生長法和分子碎片法。藥物的受體相互作用的動力學說有哪幾種？答：藥效動力學，藥物代謝動力學。藥物設計學的基本原理？答：基本原理和基本概念有很多，比如說定量構效關系、合理藥物設計、計算機輔助藥物設計、組合化學、高通量篩選等。藥物設計的目的是什么？答：根據臨床用藥的需求、藥物的理化性質及藥理作用，確定恰當的給藥途徑和給藥劑型；選擇合適的輔料及制備工藝；篩選處方、工藝條件及包裝；設計出適合臨床應用及工業(yè)化生產的制劑。新藥研究中基礎研究的主要研究內容是什么？答：新藥臨床前研究內容包括處方組成、工藝、藥學、藥劑學、藥理、毒理學六個方面。對于具有選擇性藥理效應的藥物，在進行臨床試驗前還需測定藥物在動物體內的吸收，分布及消除過程。藥物的水溶解性會影響藥物的哪些特征？答：使用方法、吸收部位、持續(xù)時間等方面。計算機輔助藥物設計是如何實現從虛擬篩選到新藥臨床的？答：計算機輔助藥物設計可以分為兩類：1.基于受體的藥物設計；2.基于小分子的藥物設計?？梢岳糜嬎銠C分子模擬技術研究藥物結合位點的靜電場，疏水場，氫鍵分布等化學結構特征，依靠這些描述符可以在化合物數據庫中篩選出需要的化合物。然后還要繼續(xù)進行毒性篩選，結構新穎性篩選，類藥篩選等等，接著將少數被篩選出的分子模擬能否與受體大分子進行互相識別與匹配從而發(fā)生相互作用。至此目標物已經被篩選出來了，可以通過合成獲得，進行下一步的細胞實驗，動物實驗等藥理活性測定。抗腫瘤藥物中植物類的藥物有哪些？作用機制是什么？答：植物堿類的抗腫瘤藥物有紫杉醇注射液，長春堿，硫酸長春新堿，三尖杉酯堿，足葉乙甙等，可以抑制細胞再生的蛋白質合成，需要配合其他的藥物一起使用。酶的非競爭性抑制的特點是什么？答：非競爭性抑制作用：抑制劑不能與游離酶結合,但可與ES復合物結合并阻止產物生成,使酶的催化活性降低特點為：a.抑制劑與底物可同時與酶的不同部位結合；b.必須有底物存在，抑制劑才能對酶產生抑制作用；c.動力學參數。設計貼劑過程中應注意的事項是什么？答：藥物的吸收，特定功能的貼劑可能需要設計為防水的，透氣性，對使用部位的刺激性等多個方面均需考慮。如何設計低毒抗腫瘤藥物？答：這個問題問的比較大，簡單地回答的話就是在制藥方面，通過改變化合物的部分結構來減少藥物對人體的刺激和損傷；在用藥方面，嚴格控制用法用量以及配伍其他藥物使用等。藥物設計對于廉價易得的理解是什么？答：原材料的廉價易得；制備過程簡單、雜質簡單、主成分產率高等。類藥性預測方法有哪些？答：預測化合物類藥性的方法，包括簡單的虛擬篩選方法、一支藥物特征方法、分子水溶性方法、遺傳算法和神經網絡算法、口服生物利用度預測方法以及血腦屏障通透性預測方法等。高效低毒的抗腫瘤藥物有哪些？我們學習本課程的學習意義是什么？答：植物堿類的抗腫瘤藥物有紫杉醇注射液，長春堿，硫酸長春新堿，三尖杉酯堿，足葉乙甙等，可以抑制細胞再生的蛋白質合成，需要配合其他的藥物一起使用。藥物設計學力圖從新藥設計的基本理論和基礎知識入手，從日趨成熟的藥物設計基本原理和方法展開，系統介紹了近年來發(fā)展起來的藥物發(fā)現新技術和新領域。什么是藥物設計的生命基礎？答：1.掌握生物靶點的分類及藥物與生物靶點相互作用的化學本質；2.熟悉生物膜的基本結構與功能及物質轉運機制與調節(jié)；3.了解生物大分子的結構與功能。軟藥類似物的設計原理是什么？答：在已知藥物的非活性中心，引入易代謝的結構部分，并要求該結構的代謝產物不具有明顯的毒性和生物活性。軟類似物的一般設計原則為：（1）利用電子等排原理進行結構改造；（2）易代謝部位能被代謝酶水解,分子骨架穩(wěn)定；（3）易代謝部位為藥物代謝失活的主要部位（；4）代謝產物不產生高度活性中間體；（5）通過易代謝部位附近的立體或電性因素,控制可預測的反應速度。生物膜可以用來制作成用于治療尿毒癥的透析嗎？答：透析使用的是人工膜，是依據細胞膜的結構特點與生物膜的功能特性來構建的，除此之外，更加適合醫(yī)療的實際使用情況。抗腫瘤藥物的分類？答：目前抗腫瘤藥物臨床上常用的大約有81種。一、抗腫瘤藥物根據其來源和作用機制進行分類。一般分為烷化類、抗代謝類藥物、抗生素、植物類、激素和其他的藥物，其他類包括鉑類、門冬酰胺酶、靶向治療藥物等等，未包括生物反應劑和基因治療，這種分類不能概括目前抗腫瘤藥物的發(fā)展。二、另一分類是根據藥物作用的分子靶點，分為很多類。第一類是作用于DNA化學結構的藥物，比如說是烷化類或鉑類化合物。第二類是影響核酸合成的藥物，比如說是抗代謝類藥物。第三類是作用于DNA模板，影響