尼替西農(nóng)膠囊-臨床用藥解讀

尼替西農(nóng)膠囊02安全性01藥品基本信息03有效性05公平性04創(chuàng)新性目錄CONTENTS藥品基本信息?藥品通用名稱：

尼替西農(nóng)膠囊。?注冊規(guī)格：

2mg、

5mg、

10mg。?適應癥：本品為一種羥基苯丙酮酸雙加氧酶抑制劑，

結(jié)合酪氨酸和苯丙氨酸飲食限制，用于治療成人和兒童酪氨酸血癥Ⅰ型（HT-1）。?

中國大陸首次上市時間：2021年6月。?

目前大陸地區(qū)同通用名的藥品的上市情況：

2家（含本品）

。?全球首個上市的國家/地區(qū)及上市時間：美國，2002年1月。?

是否為OTC藥品：

否。?

參照藥品建議：

無。?與參照藥品或已上市的同治療領域藥品相比的優(yōu)勢和不足：

無。尼替西農(nóng)膠囊?

罕見病治療藥物

，所治療疾病酪氨酸血癥Ⅰ型被列入《第一批罕見病目錄》；?

2019年納入《第一批鼓勵

仿制藥目錄》；?

全球唯一有效治療酪氨酸血

癥Ⅰ型藥物，

填補臨床治療空白，挽救患者生命。

01

藥品基本信息用法用量用法

：在尼替西農(nóng)治療期間必須限制飲食中酪氨酸和苯丙氨酸攝入量。建議咨詢有先天代謝缺陷兒童管理經(jīng)驗的營養(yǎng)師或醫(yī)生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白飲食。起始劑量：本品在成人及兒童的推薦起始劑量為1mg/kg/天，口服，分兩次口服。應根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量。維持方案：

5歲及以上且體重≥20kg的患者在給予穩(wěn)定劑量至少4周后，對于血清和尿液中未檢出琥珀酰丙酮者，每日總劑量可一次口服給藥。疾病基本情況酪氨酸血癥Ⅰ型為常染色體隱性遺傳病，也被稱為肝腎酪氨酸血癥（HT-1），為延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷所致，以肝、腎和周圍神經(jīng)病變?yōu)樘卣鳎腊l(fā)病年齡可分為急性型、慢性型和亞急性型。

急性型在生后數(shù)周內(nèi)發(fā)病，未經(jīng)治療多在1歲內(nèi)死亡，亞急性型和慢性型患者2年生存率可達74％～

96％。未得到合理治療的患兒肝細胞癌的發(fā)病率為17％～

37％，遠高于正常人群。未被發(fā)現(xiàn)或未治療的慢性型兒童大多在10歲以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)受累或肝細胞癌[1]。大陸地區(qū)發(fā)病率據(jù)研究顯示，我國應用串聯(lián)質(zhì)譜法進行新生兒篩查7,819,662人，發(fā)現(xiàn)酪氨酸血癥14人（注

：酪氨酸血癥含Ⅰ、Ⅱ、

Ⅲ型），

預估酪氨酸血癥Ⅰ型新生兒患病率低于1/558,547[2]

。據(jù)浙江省2013年至2018年新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)，期間共篩查2,188,784人，發(fā)現(xiàn)酪氨酸血癥Ⅰ型1人[3]。年發(fā)病患者總數(shù)按我國2022年出生人口956萬人計算[4]

，年發(fā)病患者總數(shù)約17人（按大陸地區(qū)新生兒患病率1/558,547）。漢光藥業(yè)尼替西農(nóng)膠囊自2021年6月上市以來

，兩年間共13名確診患兒的家長聯(lián)系到我司，由于家庭經(jīng)濟原因

，僅8名患兒接受了尼替西農(nóng)膠囊治療。[1]《罕見病診療指南(2019年版)—酪氨酸血癥》[2]中國新生兒遺傳代謝病篩查現(xiàn)狀及展望[J].罕見病研究,2022,1(1):

13-19[3]《新生兒酪氨酸血癥篩查及基因譜分析》[4]/xwzx/gnsz/gdxw/202301/18/t20230118_38353400.shtml01藥品基本信息尼替西農(nóng)進行了一項國際多中心、開放標簽、非對照臨床研究。研究中報告的最常見不良反應為血小板減少、白細胞減少和視覺系統(tǒng)病癥，包括結(jié)膜炎、角膜混濁、角膜炎和畏光。

沒有患者因藥物不良反應而停止治療。在開放標簽、非對照臨床研究中，不考慮因果關(guān)系評估，報告少于1%的不良事件包括：貧血、

白細胞增多、紫紺、低血糖、

視網(wǎng)膜疾病、支氣管炎、呼吸功能不全、紅斑疹等。上市后藥物不良反應：神經(jīng)系統(tǒng)疾病：

認知功能障礙、學習困難。本品自2016年9月在加拿大獲批上市后，陸續(xù)在歐盟、阿爾及利亞、中國獲批上市。

2022年度的定期安全性更新報告顯示，

估計共135名患者暴露于本品（11,624瓶

，60粒/瓶），

均未發(fā)現(xiàn)與本產(chǎn)品有關(guān)的不良反應的報道，也未發(fā)現(xiàn)任何表明缺乏療效的數(shù)據(jù)。

經(jīng)檢索，

未發(fā)現(xiàn)各國家5年內(nèi)發(fā)布的有關(guān)本產(chǎn)品安全性警告、黑框警告、撤市信息等。自國內(nèi)上市以來，我司主動監(jiān)測患者不良反應情況。截至2023年7月初，共收到一名患者的不良反應報告，該患者在用藥的第一個月內(nèi)，出現(xiàn)三次支氣管炎，并且嘴角出現(xiàn)紅疹，該不良反應收錄在說明書內(nèi)?；颊呓?jīng)對癥治療后，

情況好轉(zhuǎn)，之后未出現(xiàn)支氣管炎情況及嘴角紅疹。

02

安全性

據(jù)說明書收載的不良反應情況國外不良反應監(jiān)測我國不良反應監(jiān)測地區(qū)指南名稱年份推薦意見中國《罕見病診療指南（2019年版）

》2019年—旦診斷酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)，應盡快開始NTBC（尼替西農(nóng)）治療”。美國和加拿大《酪氨酸血癥Ⅰ型診療指南：美國和加拿

大共識小組評論和建議》2017年一旦新生兒篩查確診或臨床表現(xiàn)懷疑為HT-1，應立即開始使用NTBC（尼替西農(nóng)）治療”。

03

有效性尼替西農(nóng)是國內(nèi)外指南推薦用于治療酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)的一線藥物和首選治療方案。指南/共識推薦：尼替西農(nóng)膠囊治療可顯著提高患者長期生存率。尼替西農(nóng)膠囊治療酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)患者和歷史對照組患者的長期存活

率分別為：

0-2月齡

，2年存活率88%、29%

，4年存活率

，88%、29%

；0-6月齡

，2年存活率

，94%、74%

，4年存活率

，94%、60%；大于6月齡，

2年存活率97%、95%

，4年存活率93%、96%。與歷史對照相比

，尼替西農(nóng)膠囊治療6月齡以下患者的長期存活率顯著提高

，2月齡以內(nèi)患者存活率提高尤其顯著。據(jù)真實世界研究數(shù)據(jù)據(jù)歐洲一項跨度15年的多中心研究

，該研究共納入315例患者，

中位治療時間11.2年(范圍0.7~28.4年)；尼替西農(nóng)的累積暴露量為3172.7患者年。結(jié)果提示尼替西農(nóng)長期治療耐受性好

，大多數(shù)患者在治療過程中臨床狀況總體良好

，僅4%(12/315)的患者最終接受肝移植治療或因治療無效死亡，

1%(4/315)的患者發(fā)生肝細胞癌。肝、

腎、

眼、血液系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率很低。[1]據(jù)FDA尼替西農(nóng)臨床部分審評報告[1]SPIEKERKOETTER

U,COUCE

M

L,

DASA

M,etal.

Long-term

safetyand

outcomes

in

hereditary

tyrosinaemia

typeⅠ

with

nitisinone

treatment:

a

15-year

non-interventional,

multicentre

study[J].

Lancet

Diabetes

Endocrinol,

2021,

9(7):

427-435.?尼替西農(nóng)是4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶的競爭性抑制劑，可抑制酪氨酸血癥Ⅰ型患者體內(nèi)酪氨酸的常規(guī)分解代謝，阻止毒性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，從而避免肝腎功能損害，提高患者存活率。?在尼替西農(nóng)應用治療之前，患者多由肝衰竭并發(fā)癥早期死亡。應用尼替西農(nóng)治療后，患兒出現(xiàn)肝或腎臟并發(fā)

癥的風險降低，可顯著提高酪氨酸血癥Ⅰ型患者的存活率和生命質(zhì)量。?尼替西農(nóng)填補了我國在該治療領域的空白，為中國酪氨酸血癥Ⅰ型患兒帶來了生的希望。創(chuàng)新點?尼替西農(nóng)是目前全球范圍內(nèi)批準用于治療酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)的唯一有效藥物。?2018年發(fā)布《第一批罕見病目錄》，原發(fā)性酪氨酸血癥為第115種。尼替西農(nóng)為中國首個批準上市用于治療成人和兒童酪氨酸血癥Ⅰ型的藥物。?2019年納入《第一批鼓勵仿制藥目錄》，尼替西農(nóng)位列在第1位，是國家明確鼓勵研發(fā)的臨床急需藥物。

04

創(chuàng)新性注冊分類：

化學藥品5.2類

05

公平性所治療疾病對公共健康的影響：

酪氨酸血癥Ⅰ型是兒童高度致死性疾病。在尼替西農(nóng)上市批準前

，

患兒多由肝衰竭并發(fā)癥早期夭折。尼替西農(nóng)治療后，患兒出現(xiàn)肝或腎臟并發(fā)癥的風險降低，可顯著提高酪氨酸血癥Ⅰ型患者的存活率和生命質(zhì)量。符合“?；尽痹瓌t：

尼替西農(nóng)是目前治療酪氨酸血癥Ⅰ型唯一有效藥物，填補國內(nèi)臨床藥物空白，挽救中國酪氨酸血癥Ⅰ型患者生命，具有重要臨床和社會意義。

我國年發(fā)病患者總數(shù)少

，按2022年出生人口956萬人計算，年發(fā)病患者總數(shù)約17人（按大陸地區(qū)新生兒患病率1/558,547），

對醫(yī)保基金影響小。

自我司尼替西農(nóng)膠囊2021年6月上市以來，

兩年間共13名確診患兒的家長聯(lián)系到我司，由于家庭經(jīng)濟原因，

僅8名患兒接受了尼替西農(nóng)膠囊治療。若本品能列入醫(yī)保目錄將有效保障

酪氨酸血癥Ⅰ型患者急切用藥需求。彌補目錄短板：

2018年酪氨酸血癥Ⅰ型納入《第一批罕見病目錄》

，

2019年尼替西農(nóng)納入《第一批鼓勵仿制藥品目錄》

，尼替西農(nóng)是國內(nèi)急需藥物，有效填補藥品目錄空白。臨床管理難度：

①本品適應癥單一明確，治療成人和兒童酪氨酸血癥Ⅰ型（HT-1）。臨床確診應進行生化檢測和基因檢測等，

誤診率極低。②本品屬于罕見病用藥，

按照《藥品注冊證書》要求：本品在三甲醫(yī)院應用，應用醫(yī)院需提前備案以及

對處方醫(yī)生進行培訓，用藥患者需嚴格登記及追蹤。

基于患者誤診率極低以及需對患者進行嚴格跟蹤，

臨床濫用風險低。

05

公平性?

尼替西農(nóng)膠囊屬于罕見病用藥，將本品納入醫(yī)保目錄，體現(xiàn)了黨和國家對罕見病患者這部分少數(shù)和弱勢人群的關(guān)愛和呵護。將罕見病用藥納入醫(yī)保，本身就是醫(yī)保在公平性方面的最佳體現(xiàn)。?

酪氨酸血癥Ⅰ型是高度致死性疾病，

沒有機會獲得尼替西農(nóng)膠囊治療的急性型患兒將會在出生后半年內(nèi)甚至2-3月內(nèi)死亡。?

而尼替西農(nóng)膠囊是挽救酪氨酸血癥Ⅰ型患者生命唯一有效藥物

，

患兒確診后服用尼替西農(nóng)