瑞基奧侖賽注射液-臨床用藥解讀

瑞基奧侖賽注射液02安全性04創(chuàng)新性05公平性01藥品基本信息03有效性目錄CONTENTS1.用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤

（r/rLBCL）；2.用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療的成人難治性或24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)濾泡性淋巴

瘤（r/rFL）。本品僅供自體一次性使用，僅供靜脈輸注使用，推薦劑量100×106

CAR-T細(xì)胞。治療須在經(jīng)上市許可持有人評(píng)估和認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)、在具有血液學(xué)惡性腫瘤治療經(jīng)

驗(yàn)并接受過本品給藥及臨床診療培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行。2021年9月1日（獲批適應(yīng)癥r/rLBCL）

2022年9月30日（獲批適應(yīng)癥r/rFL）無中國/2021年9月1日（獲批適應(yīng)癥r/rLBCL）

中國/2022年9月30日（獲批適應(yīng)癥r/rFL）否

藥品基本信息（1/3)

01

注冊(cè)規(guī)格

或4支/盒

說明書適應(yīng)癥/功

能主治用法用量中國大陸首次上

市時(shí)間全球首個(gè)上市國家/地區(qū)及上市時(shí)間每支體積約為5ml

，含不低于25×106

CAR-T細(xì)胞;包裝規(guī)格1支/盒，2支/盒，3支/盒目前大陸地區(qū)同通

用名上市情況是否為OTC藥品

通用名

瑞基奧侖賽注射液與參照藥品相比的優(yōu)勢(shì)①

療效更優(yōu)：?根據(jù)瑞基奧侖賽臨床研究結(jié)果顯示，接受治療的r/rLBCL患者ORR為77.6%

，CR為53.5%，中位PFS為7.0個(gè)月。中位隨訪24個(gè)月，2年OS率69.3%，中位OS未達(dá)到；2年DOR率40.3%，中位DOR

20.3個(gè)月。?根據(jù)瑞基奧侖賽臨床研究結(jié)果顯示，接受治療的r/rFL患者ORR

100%

，CR為92.9%，中位至緩解時(shí)間為0.89個(gè)月。中位隨訪11.7個(gè)月，6個(gè)月DOR率達(dá)95.7%

，6個(gè)月PFS率達(dá)95.7%，中位OS/PFS和中位DOR均尚未達(dá)到。②

安全性更高：接受瑞基奧侖賽治療的r/rLBCL患者，≥3級(jí)CRS和NT發(fā)生率為5.1%和3.4%；接受瑞基奧侖賽治療的

r/rFL患者，≥3級(jí)CRS和NT發(fā)生率僅為0%和3.6%。③

用藥依從性好：

瑞基奧侖賽為一次性輸注的產(chǎn)品，持續(xù)獲益，患者的用藥依從性更好。適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/rLBCL）

參照藥品建議：

伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗參照藥品選擇理由：

①

都是醫(yī)保目錄內(nèi)藥品②

同治療線數(shù)：在《CSCO2023淋巴瘤診療指南》

中，無論復(fù)發(fā)

/難治的線數(shù)，不符合移植條件的患者推薦治療方案均推薦

CAR-T產(chǎn)品和伊布替尼聯(lián)合來那度胺、利妥昔單抗化療。

瑞基奧侖賽基本信息（2/3)

01

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/rFL）

參照藥品建議：

無合適參照藥品理由：

①

因?yàn)樵凇禖SCO2023淋巴瘤診療指南》

中，r/rFL

的三線或后續(xù)用藥Ⅱ級(jí)推薦治療藥品均為目錄外

藥品。參照藥品建議（參照藥品的選擇如有不妥之處請(qǐng)國家醫(yī)保局給與建議和推薦）所治療疾病基本情況?淋巴瘤是我國常見的惡性腫瘤，每年發(fā)病人數(shù)約10.15萬，發(fā)病率為5.56/10萬，死亡率為2.47/10萬。

其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）占淋巴瘤發(fā)

病率的91.95%，死亡率占44.31%

。彌漫大B細(xì)胞

瘤淋巴瘤（DLBCL）是我國最常見的淋巴瘤，

占

NHL的54%（含非特指性+特殊型），

濾泡性淋巴

瘤（FL）占NHL的8%。?DLBCL是一種侵襲性NHL，僅60%患者能夠從一線治療中長期獲益，大約10-15%的患者初始難治，20-25%的患者在初始緩解后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)于一線

治療失敗的復(fù)發(fā)/難治患者，預(yù)后差，

mOS約為6個(gè)月。?FL是一種惰性NHL，病程長，但復(fù)發(fā)頻繁、侵襲

性逐漸增加，治愈率低。?DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)治療雖然可使60%的患者獲得治愈，但仍有40%左右的患者進(jìn)入復(fù)發(fā)/難治階段。

同時(shí)，高級(jí)別/高危DLBCL患者，目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治的患者、高危DLBCL患者（如雙打擊、TP53突變）和對(duì)挽救性化療無應(yīng)答

而沒有資格或無法進(jìn)行移植的患者，可用的挽救治療選擇有限，總體預(yù)后不佳。CAR-T產(chǎn)品的上市給這些患者帶來了治愈的機(jī)會(huì)。?FL是不可治愈的惰性淋巴瘤，高?；颊咴缙谶M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高，多次復(fù)發(fā)后生存時(shí)間逐漸縮短，疾病發(fā)生轉(zhuǎn)化后患者預(yù)后更差。

CAR-T治療相較于傳統(tǒng)的化療可以給患者帶來更優(yōu)的療效和預(yù)后，未患者的遠(yuǎn)期生存提供了保障。瑞基奧侖賽基本信息(3/3)彌補(bǔ)未滿足的治療需求情況01本品的安全性總結(jié)基于I/II期的臨床研究JWCAR029-002，共A

、B兩個(gè)隊(duì)列。其中A隊(duì)列共59例，目的為評(píng)估瑞基奧侖賽在成人復(fù)發(fā)／難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性；B隊(duì)列為28例，

目的為評(píng)估瑞基奧侖賽在成人復(fù)發(fā)／難治性濾泡性淋巴瘤患者中的有效性和安全性。研究顯示，A隊(duì)列在治療后24個(gè)月所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為91.5%

，3級(jí)或以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為55.9%

。常見的藥物不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、白細(xì)胞減少癥、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫球蛋白降低、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性。發(fā)

生率≥5%的3級(jí)或以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細(xì)

胞減少癥和CRS

。B隊(duì)列在治療后6個(gè)月所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為92.9%

，3級(jí)或以上的不

良反應(yīng)發(fā)生率為

57.1%

。常見的藥物不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、免疫球蛋白降低、發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少癥、

CRS、血小板減少癥、白介素水平升高和貧血。發(fā)生率≥5%的3級(jí)或以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少癥、血小板減少癥。由于瑞基奧侖賽采用4-1BB的共刺激域結(jié)構(gòu)，延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間，在持久應(yīng)答的同

時(shí)，也能降低副反應(yīng)的發(fā)生。RELIANCE研究r/rLBCL隊(duì)列顯示，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為47.5%

，≥3級(jí)CRS發(fā)生率為5.1%

，神經(jīng)系統(tǒng)毒性（NT）發(fā)生率為20.3%

，≥3級(jí)NT發(fā)生率為3.4%

，

均顯著低于同類產(chǎn)品任何級(jí)別及≥3級(jí)CRS和NT的發(fā)生率。RELIANCE研究r/rFL隊(duì)列顯示，

≥3級(jí)CRS

和NT的發(fā)生率分別為0和3.6%

。相較于其他CAR-T療法，本品安全性更佳。由于瑞基奧侖賽屬于細(xì)胞免疫療法，與目錄內(nèi)的其他免疫化療方案的不良反應(yīng)譜不同，無法進(jìn)行直接比較。但從患者長

期生存獲益角度考慮，瑞基奧侖賽可帶來療效和安全性的整體獲益。與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品安全性方面的主要優(yōu)勢(shì)和不足說明書收載的安全性

信息安全性（1/2)02?截止2023年6月30日，瑞基奧侖賽上市后真實(shí)世界研究入組r/rLBCL患者72例，其中完成安全數(shù)據(jù)

采集的44例。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)主要集中于細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、

骨髓抑制、中

性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、神經(jīng)毒性（NT）、電解質(zhì)失衡、感染、

發(fā)熱等。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)主要有CRS14例

(31.8%)

，NT6例

(13.6%)，骨髓抑制5例

(11.4%)，和感

染5例

(11.4%)

。值得注意的是在商業(yè)化使用的患者中發(fā)生3級(jí)或以上的CRS和NT比例分別僅為2.7%和2.3%，相較于同治療領(lǐng)域的其他產(chǎn)品，表現(xiàn)出良好的安全特性。?瑞基奧侖賽目前暫未開展r/rFL真實(shí)世界安全數(shù)據(jù)研究，暫無記錄。安全性(2/2)02國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況RELIANCE研究是截止目前完成的中國最大規(guī)模CAR-T治療r/r

B-NHL患者的注冊(cè)臨床研

究，為開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、

I/II期臨床試驗(yàn)，為單臂臨床研究，無對(duì)照藥品。?A隊(duì)列旨在研究瑞基奧侖賽用于成人r/rDLBCL患者的有效性和安全性。對(duì)于r/rDLBCL

，客觀緩解率為77.6%，完全緩解率為53.5%

，隨訪至24個(gè)月，

中位DoR達(dá)

20.3個(gè)月，中位PFS為7.0個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，

2年的中位OS率為69.3%。?B隊(duì)列是評(píng)估瑞基奧侖賽在成人r/r

FL患者中的有效性和安全性。對(duì)于r/r

FL

，最佳

緩解率達(dá)100%，最佳完全緩解率達(dá)92.59%

，6個(gè)月PFS率為95.7%

，6個(gè)月OS率為

100%

。隨訪11.7月時(shí)，

中位OS/PFS和中位DOR均尚未達(dá)到。?與此同時(shí)，瑞基奧侖賽也正在積極開展真實(shí)世界研究，為臨床實(shí)踐提供更多證據(jù)。 有效性（1/3）

03

臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界中，

與對(duì)照藥品療效相比較該

藥品的主要優(yōu)勢(shì)和不足r/rLBCL：復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤

r/rFL：復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤有效性(2/3）03臨床指南/診療規(guī)范推薦1

、《CSCO2023淋巴瘤診療指南》中對(duì)于初次復(fù)發(fā)/

進(jìn)展、不符合移植條件的DLBCL患者的II

級(jí)推薦CAR-T治療；對(duì)于≥2次復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者I級(jí)推薦CAR-T治療。

對(duì)于復(fù)發(fā)/難治FL的治療I級(jí)推薦參照DLBCL的二線治

療方案（2A類）；

II級(jí)推薦瑞基奧侖賽；同時(shí)明確

本品適用于經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療的難治性或24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的FL。2

、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)-NationalComprehensive

CancerNetwork（NCCN

）2022年7月發(fā)布的B細(xì)胞淋

巴瘤臨床實(shí)踐指南（V5），

在DLBCL二線及以上治療中推薦抗CD19CAR-T細(xì)胞治療；同時(shí)，在FL三線及后

續(xù)治療中也推薦了抗CD-19CAR-T細(xì)胞治療。3

、2022版歐洲血液移植（包含細(xì)胞治療）

適應(yīng)癥推

薦中，CAR-T在未知化療敏感性的復(fù)發(fā)LBCL患者及難治性患者為標(biāo)準(zhǔn)治療（1級(jí)推薦）；化療敏感性二次

緩解后早期復(fù)發(fā)的LBCL也為標(biāo)準(zhǔn)治療，晚期復(fù)發(fā)者

CAR-T可為其臨床選擇（II級(jí)推薦）；化療敏感性患者自體移植后復(fù)發(fā)，

CAR-T為標(biāo)準(zhǔn)治療（II級(jí)推薦）

。1

、r/rLBCL：本品基于在中國進(jìn)行的一項(xiàng)開放性Ⅰ/

Ⅱ期臨床研究（JWCAR029-002）獲批上市，共有59例患者接受了本品回輸。數(shù)據(jù)截止2020年06

月17

日，

58例患者中，研究者評(píng)估第3個(gè)月末的ORR為60.3%，其中CR率為44.8%

，PR率為15.5%，第6個(gè)月

末的ORR為43.1%，其中CR率為37.9%

，PR率為5.2%。本研究主要終點(diǎn)達(dá)到臨床試驗(yàn)的預(yù)設(shè)目標(biāo)值，療效明顯優(yōu)于國內(nèi)臨床現(xiàn)有治療手段。2

、r/rFL：本品適應(yīng)癥基于在中國進(jìn)行的一項(xiàng)開放性Ⅰ/

Ⅱ期臨床研究

（JWCAR029-002）獲批上市，共有28例患者接受了本品回輸，分析集包括SS28例，ITT28例，mITT27例，其中mITT為療效的主要分析集。

數(shù)據(jù)截止2021年12月17日，mITT中接受本品治療的患者研究者評(píng)估3個(gè)月CRR為85.19%，第6個(gè)月末的CRR為77.8%；IRC評(píng)估3個(gè)月CRR為85.19%，第6個(gè)月末CRR為81.84%，主要療效結(jié)果達(dá)到了預(yù)設(shè)的研究目

標(biāo)。國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心出具的《技術(shù)評(píng)審報(bào)

告》中關(guān)于本藥品有效性的描述藥物機(jī)制/靶點(diǎn)適應(yīng)癥ORRCR中位PFS中位DOR來那度胺+利妥昔單抗5免疫調(diào)節(jié)劑;Ⅰ型單克隆抗CD20抗體成人R/RFL80%35%39.4個(gè)月36.6個(gè)月奧比妥珠單抗6Ⅱ型單克隆抗CD20抗體初診患者

FL88.5%19.5%未報(bào)導(dǎo)未報(bào)導(dǎo)奧比妥珠單抗+苯達(dá)莫司汀7Ⅱ型單克隆抗CD20抗體；烷化劑類對(duì)利妥昔單抗難治的FL患者（中國未獲批適應(yīng)癥）79%17%26.8個(gè)月未達(dá)到瑞基奧侖賽8抗CD19

CAR-T成人R/RFL

3L+100%92.9%未達(dá)到未達(dá)到 有效性（3/3）

03

與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品相比，該藥品有效性方面的優(yōu)勢(shì)和不足

ORR37%

(ABC)5%

(GCB)28.6%(非GCB)26.1%(GCB)77.6%CR16%

(ABC)0%

(GCB)14.3%(非GCB)4.3%(GCB)53.5%1.WilsonWH,etal.

Nat

Med.2015Aug;21(8):922-6.2.Czuczman

MS,

et

al.

Clin

Cancer

Res.2017

Aug

1;23(15):4127-4137.3.YingZT,etal.CancerMed2021;10(3):999-1011.4.Yinget

al.Cytotherapy

2023;

1-9

5.CohenJA,GhobadiA.

Expert

RevAnticancerTher2022;22(9):903-914.6.

Marcus,

R.

et

al.

(2017)

‘Obinutuzumab

for

thefirst-line

treatment

offollicular

lymphoma’,

New

England

Journal

of

Medicine,

377(14),

pp.

1331–1344.7.

Sehn,

L.H.

et

al.

(2016)

‘Obinutuzumab

plusbendamustineversus

bendamustine

monotherapy

in

patients

with

rituximab-refractory

indolent

non-Hodgkin

lymphoma

(GADOLIN):a

randomised,

controlled,

open-label,

multicentre,

phase

3trial’,The

LancetOncology,

17(8),pp.

1081–1093.8.YingZ,et

al.

AmJ

Hematol2022.doi:

10.1002/ajh.26711.Online

ahead

of

print

r/rDLBCL和r/rFL患者接受瑞基奧侖賽治療后，療效均顯著優(yōu)于目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域的藥品

入組患者R/R

DLBCL既往中位3線全身治療既往≥2線全身治療的R/RDLBCLR/R

DLBLC既往中位3線全身治療研究Wilson2015Czuczman2017Reliance2018藥物伊布替尼1來那度胺2瑞基奧侖賽3,4②

在生產(chǎn)工藝上增加了T細(xì)胞分選的過程。保證CAR只表達(dá)在T細(xì)胞上，避免了CAR轉(zhuǎn)

染到腫瘤性B細(xì)胞上而導(dǎo)致其在體內(nèi)擴(kuò)增

的風(fēng)險(xiǎn)。③

自主開發(fā)CD4+T細(xì)胞和C