調(diào)脂藥分類(lèi)及應(yīng)用原則

調(diào)脂藥分類(lèi)及應(yīng)用原則冠心病的主要危險(xiǎn)因素冠心病家族史血脂紊亂吸煙糖尿病不可改變的可改變的NCEP.Circulation1994;89:1329–1445.EurHeartJ1994;15:1300–1331.WoodDetal.

EurHeartJ1998;19:1434–1503.冠心病2024/4/10GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%205-2342024/4/10降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT2024/4/10-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報(bào)告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對(duì)冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率2024/4/10一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：糖調(diào)節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長(zhǎng)了數(shù)十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.鐘學(xué)禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM2024/4/101、正常情況下的脂質(zhì)代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素促進(jìn)FFATGLDL胰島素抑制FCTG

2024/4/102、協(xié)同性致動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動(dòng)AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁損害AS2024/4/10一、注重多重危險(xiǎn)因素

糖尿病是CHD的等危癥.

應(yīng)用Framingham預(yù)測(cè)則推斷10年CHD絕對(duì)危險(xiǎn),檢出具有多種危險(xiǎn)因素的患者以便加強(qiáng)治療確定具有多種代謝性危險(xiǎn)因素(代謝綜合征)的患者，加強(qiáng)治療性生活方式改變(

TLC)

NCEPATPIII新特征2024/4/10發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者等同，10年內(nèi)患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡)動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周?chē)鷦?dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病)糖尿病存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年內(nèi)患冠心病的危險(xiǎn)性＞20%CHD等危癥2024/4/10中國(guó)人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無(wú)論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運(yùn)動(dòng)與血脂水平相關(guān)PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-3488882024/4/108-13年冠心病死亡的危險(xiǎn)度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國(guó)人膽固醇與冠心病的關(guān)系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險(xiǎn)度2024/4/10糖尿?。何ｋU(xiǎn)性與冠心病相當(dāng)Framingham10年冠心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險(xiǎn)因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為

100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質(zhì)和脂蛋白分類(lèi)修訂推薦進(jìn)行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進(jìn)行脂蛋白譜檢查篩查/檢測(cè)的新建議2024/4/10CHD或 <100

100 >100to

130等同CHD?2+危險(xiǎn)因素 <130

130 >130to

1600-1危險(xiǎn)因素 <160

160 >160to

190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標(biāo)及治療建議*權(quán)威人士對(duì)何時(shí)開(kāi)始藥物治療，意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。?本類(lèi)指沒(méi)有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險(xiǎn)的患者（如糖尿病、多危險(xiǎn)因素或其他形式的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病如外周動(dòng)脈疾?。CEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開(kāi)始治療性生活方式改變目標(biāo)開(kāi)始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）2024/4/10大多數(shù)患者沒(méi)有達(dá)到

NCEPATPII的治療目標(biāo)達(dá)到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標(biāo)的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)683718380204060801002024/4/10ATPⅢ根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險(xiǎn)分層ＬＤＬ－Ｃ目標(biāo)開(kāi)始ＴＬＣ考慮藥物治療·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危癥（１０年危險(xiǎn)>２０％）（可選目標(biāo)（<１００可考

<７０）慮藥物治療）中等高危：２個(gè)以上危險(xiǎn)因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考慮藥物治療）中危：２個(gè)以上危險(xiǎn)因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危險(xiǎn)<１０％）低危０－１危險(xiǎn)因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可選擇降低ＬＤＬ藥）———————————————————————————————————2024/4/10降脂目標(biāo)《血脂異常防治建議》治療目標(biāo)值動(dòng)脈粥樣硬化病(-)其它危險(xiǎn)因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)

其它危險(xiǎn)因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)2024/4/101999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)科）總達(dá)標(biāo)只有10%，心血管內(nèi)科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達(dá)標(biāo)24.8%，冠心病達(dá)標(biāo)15.8%.降脂達(dá)標(biāo)調(diào)查2024/4/10一級(jí)預(yù)防危險(xiǎn)性分層LDL目標(biāo)值開(kāi)始TLC治療LDL-C水平開(kāi)始藥物治療LDL-C水平一級(jí)預(yù)防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查

0-1種危險(xiǎn)因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險(xiǎn)因素（10年CHD危險(xiǎn)性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危險(xiǎn)性10-20%≥160mg/dl10年危險(xiǎn)性<10%血脂異常的治療2024/4/10二級(jí)預(yù)防≥130mg/dl（100-129：

考慮用藥）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危癥（10年CHD危險(xiǎn)性>20%）二級(jí)預(yù)防因冠脈事件入院的病人在24小時(shí)內(nèi)做血脂檢查危險(xiǎn)性分層LDL目標(biāo)值開(kāi)始TLC治療

LDL-C水平開(kāi)始藥物治療

LDL-C水平血脂異常的治療2024/4/10高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動(dòng)脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復(fù)到理想水平者，應(yīng)給予調(diào)脂治療12024/4/10調(diào)脂藥物治療應(yīng)考慮的問(wèn)題治療目標(biāo)-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥）

最終改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量（evidence）

是否利于致AS血脂譜的改變（LDL）

藥物作用是否不利于糖代謝（種類(lèi)）聯(lián)合治療的利與弊（單獨(dú)為主，兼顧全面）病人的耐受性（經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、副作用）2024/4/10調(diào)脂藥分類(lèi)１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡(jiǎn)稱(chēng)他汀類(lèi)22024/4/10目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C2024/4/10立普妥抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調(diào)VLDL生成減少LDL轉(zhuǎn)移和代謝增加能轉(zhuǎn)化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG2024/4/10HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

內(nèi)皮功能

a

血小板聚集

aPAI-1

a

血粘度

a

組織因子

a

sE-選擇蛋白細(xì)胞增殖

a

細(xì)胞移行

a

氧化

細(xì)胞保護(hù)作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：藥物類(lèi)別特有&單個(gè)藥物特有大規(guī)模臨床試驗(yàn)動(dòng)物和試驗(yàn)室研究發(fā)展類(lèi)似物擴(kuò)大作用范圍降TG作用

明顯

aLDL-C

中度

áHDL-C膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇藥物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀類(lèi)藥物的多重作用2024/4/10他汀類(lèi)藥物抑制膽固醇合成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)LDL受體 細(xì)胞因子或蛋白酶 LDL分解代謝 炎癥反應(yīng)

LDL-C

斑塊穩(wěn)定2024/4/10即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險(xiǎn)：

Framingham心臟研究

HDL膽固醇和TC水平對(duì)CHD危險(xiǎn)的影響：受試者年齡為48至83歲之間。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-59

60<200230-259200-229

260HDL膽固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.62024/4/10臨床試驗(yàn)5年心梗發(fā)生率（%）危險(xiǎn)性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點(diǎn)LDL基礎(chǔ)LDL無(wú)冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無(wú)冠心?。吣懝檀妓?2.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心?。吣懝檀妓?024/4/105項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的共同特點(diǎn)北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）冠心病事件復(fù)發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對(duì)冠心病的長(zhǎng)期干預(yù)(LIPID)空軍／得州冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

試驗(yàn)所采用的調(diào)脂藥物都是他汀類(lèi)，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對(duì)腦血管事件療效也相當(dāng)顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應(yīng)用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)2024/4/10常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來(lái)適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d2024/4/10阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到爭(zhēng)議2024/4/10現(xiàn)有他汀類(lèi)達(dá)到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)量）藥物劑量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他?。矗埃福埃玻担常盗_蘇伐他?。担保埃常梗矗怠烙?jì)的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美國(guó)ＦＤＡ批準(zhǔn)的名產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低ＬＤＬ－Ｃ６％。羅伐他汀，最大劑量為４０ｍｇ；５ｍｇ的療效是在ＦＤＡ報(bào)告１０ｍｇ療效基礎(chǔ)上減去６％估計(jì)的。2024/4/10２、貝特類(lèi)（貝丁酸類(lèi)）32024/4/10貝特類(lèi)對(duì)血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細(xì)胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL殘?bào)w脂蛋白脂酶游離脂肪酸吉非羅齊2024/4/10藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP

脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細(xì)胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。本類(lèi)藥尚能激活過(guò)氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDL2024/4/10常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，現(xiàn)已少用苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，緩釋劑0.4g,qd非諾貝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微?；苿?.2g,qd42024/4/10益多脂（特調(diào)脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非貝齊(諾衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利貝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.2024/4/10膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）主要通過(guò)阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽出或膽固醇從糞中排出，促進(jìn)膽固醇降解，從而達(dá)到降TC目的52024/4/10膽酸鰲合物對(duì)脂質(zhì)代謝的影響

LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸膽固醇膽酸正常膽酸樹(shù)脂血漿肝細(xì)胞腸乙酰輔酶A2024/4/10常用藥物考來(lái)烯胺（消膽胺，cholestyramine)4-5g,tid考來(lái)替泊(降膽寧，colestipol)10-20g,qd,bid地維烯胺(divistyramine)6-12g/d地維烯胺(polidexide)4g,tid-qid.降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid62024/4/104、煙酸類(lèi)主要通過(guò)抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂解作用減慢，血中非脂化脂肪酸濃度降低，肝合成VLDL

也可使中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和LDL72024/4/10常用藥物煙酸（nicotinicacid)1-2g,tid煙酸肌醇酯(inosito