新藥評(píng)價(jià)概述

新藥評(píng)價(jià)概述

袁伯俊第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心第一章概述第一節(jié)新藥評(píng)價(jià)目的和意義第二節(jié)新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史第三節(jié)新藥的尋找第四節(jié)新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容第五節(jié)新藥評(píng)價(jià)程序第六節(jié)新藥注冊(cè)(專題講)第七節(jié)現(xiàn)代新藥研發(fā)的思考(專題講)第一節(jié)新藥評(píng)價(jià)目的和意義一、新藥和新藥評(píng)價(jià)的定義

新藥指我國(guó)未上市銷售的藥物

新藥評(píng)價(jià)從發(fā)現(xiàn)評(píng)價(jià)注冊(cè)上市及上市后全程研制審批和監(jiān)督過(guò)程多人才多學(xué)科多部門參與的連續(xù)的漸進(jìn)的復(fù)雜的系統(tǒng)工程二、為什么要進(jìn)行新藥評(píng)價(jià)

1、藥品是特殊的商品“人命關(guān)天”藥品的特殊性專屬性雙重性限時(shí)性質(zhì)控嚴(yán)格性

2、影響藥品質(zhì)量因素很多很復(fù)雜

3、保證藥品質(zhì)量就靠新藥評(píng)價(jià)

三、歷史教訓(xùn)切莫忘記氨基比林退熱1922～34死亡2082人二硝基酚減肥1935～37死亡9人二甘醇酏劑1937～38死亡107人

甘汞肢端疼痛1939～49死亡585人（英國(guó)）全球數(shù)千名兒童死亡

非那西汀腎1953死亡500多人黃體酮保胎1937～59600女童男性化二碘二乙基錫膠囊1954～56死亡110人黃熱病疫苗19422.8萬(wàn)人肝炎死62人氯霉素骨髓毒性50’sUSA1000多人死亡醋酸鉈治頭癬1930～60萬(wàn)余人死亡反應(yīng)停慘案1959～62萬(wàn)名畸形半數(shù)死亡曲帕拉醇1956～62千人白內(nèi)障異丙腎治哮喘1960～66死亡3500人氯碘喹啉事件1940～7011000多人亞急性脊髓視神經(jīng)炎550人死亡己烯雌酚定時(shí)炸彈1966～72300多少女陰道腺癌歷史藥害事件原因種種有的不做安評(píng)就上臨床有的試驗(yàn)周期太短有的不重視動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果有的不詳細(xì)觀察記錄有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇不當(dāng)也有實(shí)驗(yàn)技術(shù)和方法問(wèn)題更有無(wú)法律法規(guī)監(jiān)督管理現(xiàn)代藥害事件原因不同根本問(wèn)題是安評(píng)理念不對(duì)僅為申報(bào)新藥而做安評(píng)更應(yīng)為病人用藥負(fù)責(zé)也有醫(yī)院用藥不當(dāng)藥物全面監(jiān)管不力因此臨床隱患不能根除80年代末，美國(guó)人統(tǒng)計(jì)3-5％的病人因藥害住院醫(yī)院中3％死亡病人是藥害1998年，美國(guó)報(bào)導(dǎo)在美國(guó)因吃藥而送命的人比謀殺死亡多3倍，比車禍死亡的人多1倍，也有報(bào)道因藥而死亡的人每年20萬(wàn)人以上藥害是當(dāng)前人類死亡原因第4位WHO專家調(diào)查報(bào)告指出發(fā)展中國(guó)家5％住院病人是藥害，住院病人中10－20％引起藥物中毒。近年WHO統(tǒng)計(jì)，全球死亡人數(shù)的1/7是因不合理用藥，患者中1/3的人死于不合理用藥我國(guó)每年住院人數(shù)為5000多萬(wàn)，其中250萬(wàn)人住院與ADR有關(guān)（占5%），住院病人發(fā)生ADR達(dá)500-1000萬(wàn)，占住院者的10-20%。70’S心得寧眼-皮膚-粘膜綜合癥異VitA酸嬰兒心臟畸形80’S停售替尼酸佐美酸苯惡洛芬吲哚美辛90’S替馬沙星溶血性貧血腎衰齊拉西酮芬氟拉明特非那定阿司咪唑（息斯敏）格帕沙星甲磺酸培高利特羅紅霉素馬來(lái)酸替加色羅多潘列酮左醋美沙朵普羅布考三氟胺苯脂等引起心臟毒性曲伐沙星溴芬酸的肝毒性四、當(dāng)今現(xiàn)實(shí)依然嚴(yán)重21世紀(jì)藥害事件頻頻鹽酸苯丙醇胺（PPA）中風(fēng)羅非西布(萬(wàn)絡(luò))西樂(lè)葆萘普生鈉心梗中風(fēng)西立伐他汀鈉橫紋肌溶解50人死那他株單抗死27人西沙必利西布曲明丙氧芬心臟毒性加替沙星血糖異常(↑or↓)死20人，克林沙星光毒性曲格列酮肝臟壞死利巴韋林溶血貧血阿洛司瓊?cè)毖阅c炎阿昔洛韋急性腎衰奈法唑酮肝毒性死20人希美加群肝毒性乙酰氨基酚過(guò)量肝衰竭每年死200多人肝素鈉死81人（雜質(zhì)）Mylotarg（單抗偶聯(lián)）肝V閉塞MED1547（單抗偶聯(lián)物）嚴(yán)重出血和凝血美登素衍生物2個(gè)表皮壞死松解癥還有拜斯停、卡奇霉素等2007年美國(guó)九大藥品安全事件多種抗抑郁藥青少年服用自殺增加EPO引起心梗中風(fēng)奧氮平引發(fā)代謝障礙羅格列酮產(chǎn)生心臟疾病莫達(dá)菲尼產(chǎn)生皮疹超敏艾塞那肽引發(fā)胰腺炎奧馬珠單抗嚴(yán)重過(guò)敏澤馬可造成心絞痛停用芬太尼透皮貼劑過(guò)量死亡美國(guó)CDC2008報(bào)告藥物中毒死亡是傷害性死亡的首位全球醫(yī)藥市場(chǎng)假藥泛濫(假藥等于謀殺)WHO估計(jì)世界名牌藥品中10％是假藥全球醫(yī)藥市場(chǎng)假藥占5-10％(銷售額400億美元以上，每年以13％速度遞增，預(yù)計(jì)2010年達(dá)750億美元)發(fā)展中國(guó)家更突出黎巴嫩巴基斯坦占30-50％巴西占20%

印度尼西亞達(dá)50％尼日利亞達(dá)70％發(fā)達(dá)國(guó)家也不例外法國(guó)達(dá)5％FDA2007年處理31起假藥案，處以罰金、賠償達(dá)2.65億美元WHO指出互聯(lián)網(wǎng)上售藥的一半是假藥英國(guó)網(wǎng)站2013.06.27報(bào)道全球聯(lián)手打擊非法藥品價(jià)值4100萬(wàn)美元，為2012年的4倍，關(guān)閉1萬(wàn)家網(wǎng)站，逮捕了58人迄今，WHO統(tǒng)計(jì)全球假冒等非法藥物銷售額達(dá)4300億美元/年全球假藥導(dǎo)致每年近100萬(wàn)人死亡尼日利亞(1990)190兒童服假止咳糖漿死亡海地(1995)80兒童服假咳嗽藥死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿馬止咳糖漿死34人(過(guò)期甘油中有二甘醇)尼日利亞（1989）假胰島素致300糖尿病人死亡APEC2008年至今召開了4次打假研討會(huì)2012年巴基斯坦109名心臟病患者因服假藥而死亡2012年巴基斯坦33名因喝含右美莎芬糖漿而死亡以往藥害事件很少報(bào)導(dǎo)實(shí)際每年有近20萬(wàn)人死于“藥害”每年抗生素致聾啞兒童近3萬(wàn)藥害死人是傳染病死人的10倍以上乙雙嗎啉治牛皮癬引發(fā)腫瘤177人左旋咪唑引起間質(zhì)性腦炎90余人感冒通引起腎臟損害40余人酮康唑口服引起急性肝壞死我國(guó)藥害事件不少，假藥屢禁不止現(xiàn)在建立ADR報(bào)告制度藥害事件多報(bào)道ADR報(bào)告：2010年69.3萬(wàn)份，2011年85萬(wàn)份，2012年為120多萬(wàn)份,2013年為131.7萬(wàn)份嚴(yán)重ADR↑;化藥>80%，其中抗感染藥一半；中藥不到18%，其中注射劑占一半FDA的ADR90%來(lái)自企業(yè)國(guó)外的ADR一般60%來(lái)自企業(yè)我國(guó)的ADR85%來(lái)自醫(yī)院只有10%左右來(lái)自企業(yè)“齊二”假藥丙二醇“欣氟”劣藥克林霉素“伯易”停藥免疫球蛋白（丙肝抗體陽(yáng)性）抗腫瘤藥中混入長(zhǎng)春新堿致百人下肢癱瘓肝素鈉不純致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)頭孢曲松與含鈣液同用導(dǎo)致嬰兒死亡硫普羅寧、胸腺肽致過(guò)敏性休克含右丙氧芬藥心臟毒性抗生素每年致死15萬(wàn)人左右至2011.5我國(guó)有中藥注射劑138種，涉及307家生產(chǎn)，批文1299種嚴(yán)重ADR的中藥注射劑有：雙黃連、清開靈、參麥、魚腥草、丹參、單香、刺五茄、菌梔黃參與中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的大品種有：前4種和疏血通、紅花、魚金、鴨膽子、血塞通和參芪扶正注射液等。中藥毒副反應(yīng)不能忽視涉及各個(gè)系統(tǒng)各種制劑尤其注射劑中藥ADR報(bào)告中死亡人數(shù)占5％中草藥注射劑過(guò)敏性休克死亡200例以上小柴胡湯顆粒引起間質(zhì)性肺炎（日本津村制藥）含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰（龍膽瀉肝丸，比利時(shí)減肥藥）雙黃連注射劑過(guò)敏性休克死亡魚腥草注射液半年死亡20人丹參注射液死17人丹香注射液死14人骨肽和復(fù)方骨肽注射液過(guò)敏性休克50例刺五加和清開靈等51個(gè)注射劑

我國(guó)藥品三亂現(xiàn)象仍然存在生產(chǎn)亂藥品生產(chǎn)企業(yè)4771家

1998-06年，SFDA共核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)168740個(gè)，其中262個(gè)品種每一個(gè)超過(guò)100家生產(chǎn)，如板蘭根有800家，復(fù)方丹參有600家生產(chǎn)諾氟沙星900多家復(fù)方磺胺異惡唑1000多家銷售亂批企1.39萬(wàn)家零售42.38萬(wàn)家天上打廣告地下鋪通道使用亂三級(jí)醫(yī)院1233所二級(jí)醫(yī)院3423所一藥多名一名多藥

78個(gè)當(dāng)歸補(bǔ)血湯96個(gè)麻黃湯

153個(gè)人參散一個(gè)紫金錠有12個(gè)名減肥藥西布曲明商品名15表歷年假藥案件數(shù)量年份案件數(shù)年份案件數(shù)19856,300(晉江)198611,000(8大案件)198913,358199115,000199216,000199324,500199411,309200048,600200151,7002002140,0002003283,0002006-2007330,0002009年千萬(wàn)元以上假藥11件，金額2.5億元2010年千萬(wàn)元以上的假藥10件，有一個(gè)達(dá)1.89億元，抓犯罪嫌疑人370多名。2011年打假形勢(shì)全球趨于嚴(yán)重，造假技術(shù)嫻熟，采用“高科技”、“信息化”、“網(wǎng)絡(luò)化”、“區(qū)域化”、“國(guó)際化”。2011年全國(guó)打假共打掉350個(gè)售制假藥團(tuán)伙，大的案件有：上海虹口8.19；浙江金華7.20；湖北武漢7.07；廣東深圳9.14；河南開封4.16等，抓獲犯罪嫌疑人近2000人，按正品計(jì)算金額超20億元人民幣。2012年僅公安部破假藥案800多起，價(jià)值11.6億元，抓捕1900多人以江蘇為例就查處假藥案4134起，價(jià)值4.73億元，送公安機(jī)關(guān)260起2013年CFDA公布查處10大假藥案件（專項(xiàng)行動(dòng)），共立案4794件，其中江蘇2起，廣西、安徽、江西、河南、湖北、廣東、北京和浙江各一起。抓獲犯罪嫌疑人200多人，金額近2億。造假成本很低，高額利潤(rùn)誘惑高科技制劑一般難辨真假高學(xué)歷夸張宣傳迷惑性大偽科學(xué)命題欺騙性強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)銷售郵寄服務(wù)漏洞大親戚鏈銷售破獲艱難區(qū)域跨國(guó)集團(tuán)跟蹤復(fù)雜基層流通市場(chǎng)雜亂無(wú)章不法分子內(nèi)外勾結(jié)身兼數(shù)職群眾自我保護(hù)意識(shí)太差處罰不嚴(yán)厲問(wèn)責(zé)不嚴(yán)肅追責(zé)不嚴(yán)格假藥禁不絕打不完因析五、學(xué)科發(fā)展意義深遠(yuǎn)

新藥評(píng)價(jià)促進(jìn)學(xué)科發(fā)展傳統(tǒng)學(xué)科不斷完善發(fā)展以藥物毒理學(xué)發(fā)展為例古代藥物毒理研究靠嘗試經(jīng)驗(yàn)積累流傳記錄成文章近代藥物毒理研究靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)行為觀察解剖檢查記錄成專著現(xiàn)代藥物毒理研究講科學(xué)質(zhì)量新技術(shù)新方法新模型新要求現(xiàn)代藥物毒理學(xué)迅猛發(fā)展按研究層次分一般毒理學(xué)組織器官毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)生殖毒理學(xué)細(xì)胞毒理學(xué)免疫毒理學(xué)基因毒理學(xué)受體毒理學(xué)分子毒理學(xué)按研究對(duì)象分藥物毒理學(xué)工業(yè)毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)食品毒理學(xué)農(nóng)藥毒理學(xué)

化妝品毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)放射毒理學(xué)新型材料毒理學(xué)

法醫(yī)毒理學(xué)生物毒素毒理學(xué)獸藥毒理學(xué)納米毒理學(xué)軍事毒理學(xué)還有現(xiàn)代毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)分析毒理學(xué)管理毒理學(xué)新型交叉學(xué)科似雨后春筍藥物化學(xué)及相關(guān)學(xué)科分析測(cè)試有關(guān)學(xué)科藥劑學(xué)及相關(guān)學(xué)科藥理學(xué)及分支學(xué)科藥物經(jīng)濟(jì)管理相關(guān)學(xué)科臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科結(jié)構(gòu)生物學(xué)計(jì)算機(jī)和信息學(xué)等新藥研發(fā)新技術(shù)不斷涌現(xiàn)組合化學(xué)合成技術(shù)組合生物合成技術(shù)計(jì)算機(jī)虛擬設(shè)計(jì)技術(shù)高通量篩選技術(shù)高內(nèi)涵篩選技術(shù)生物芯片技術(shù)生物工程技術(shù)各種組學(xué)技術(shù)等學(xué)科發(fā)展全面提高新藥評(píng)價(jià)水平合成新技術(shù)制劑新工藝分析新方法篩選新模式生命科學(xué)前沿技術(shù)應(yīng)用功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)或者驗(yàn)證新的作用靶點(diǎn)新化合物新藥源新制劑藥學(xué)研究基礎(chǔ)更扎實(shí)藥效研究前提更把握毒性研究核心更全面臨床研究關(guān)鍵更可靠治病不斷有新武器人類健康更有保障第二節(jié)新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史一、古代的新藥評(píng)價(jià)(萌芽期)經(jīng)驗(yàn)嘗試為主

19世紀(jì)以前我國(guó)古代新藥評(píng)價(jià)成就輝煌神農(nóng)嘗百草－日遇七十毒周代“山海經(jīng)”120種(動(dòng)物為多)“周禮”記載周武王設(shè)醫(yī)師管醫(yī)藥諸事東漢專置藥丞華佗麻沸散后漢“神農(nóng)本草經(jīng)”365種藥梁代陶弘景“神農(nóng)本草經(jīng)集注”730種唐代設(shè)置尚藥局采藥師唐代孫思邈“千金要方”5300種唐高宗令李績(jī)編著“新修本草”884種宋代專設(shè)“掌藥局”“御藥院”宋代“太平惠民和劑局方”載方788個(gè)宋代法醫(yī)宋慈專著“洗冤案”毒藥及解毒藥明代一代名醫(yī)藥師李時(shí)珍“本草綱目”

本草綱目—東方醫(yī)藥巨典

古代百科全書

入選世界記憶名錄中醫(yī)藥鼻祖李時(shí)珍攜兒帶徒行程萬(wàn)里翻山越嶺訪醫(yī)采藥足跡遍布大江南北聽萬(wàn)人言讀千部書歷經(jīng)27年甲子一成計(jì)16部52卷巨著190萬(wàn)字1892種藥物尤新增374種新品更有藥方萬(wàn)千余劑對(duì)中醫(yī)藥貢獻(xiàn)巨大八國(guó)譯文永遠(yuǎn)相傳推動(dòng)世界醫(yī)藥發(fā)展二、近代的新藥評(píng)價(jià)(發(fā)展期)講科學(xué)有依據(jù)

19世紀(jì)－20世紀(jì)50年代基礎(chǔ)醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展德國(guó)藥師1803年提取嗎啡法國(guó)藥師1806年分出純嗎啡英國(guó)化學(xué)家1925年證實(shí)嗎啡的分子結(jié)構(gòu)法國(guó)藥師1820年提取純奎寧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)功不可沒

19世紀(jì)后期德國(guó)染料工業(yè)合成新藥實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)開始應(yīng)用20世紀(jì)上半葉尤其是二次大戰(zhàn)前后30－50年各類新藥大量發(fā)現(xiàn)新藥研究的黃金期原因科學(xué)技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)爭(zhēng)造成需要藥政管理不嚴(yán)臨床使用方便研究周期短成功率大積極性高成績(jī)喜人藥害事件隱患形成三、現(xiàn)代新藥評(píng)價(jià)(成熟期)講質(zhì)量保健康

20世紀(jì)60年代以來(lái)1.新藥管理不斷加強(qiáng)一系藥政法規(guī)出臺(tái)

1906年美國(guó)第一個(gè)食品藥品法

1938年美國(guó)修訂食品藥品法

1962年美國(guó)再次修訂食品藥品法

1980年美國(guó)第三次修訂食品藥品法

2007年美國(guó)全面修訂食品藥品法各國(guó)藥政管理更加規(guī)范嚴(yán)格2.新藥評(píng)價(jià)技術(shù)不斷提高學(xué)科發(fā)展不斷完善化學(xué)合成計(jì)算機(jī)輔助組合化學(xué)植化提取開辟天然藥物新來(lái)源藥物分析技術(shù)先進(jìn)靈敏新劑型研制生物利用度大大提高藥理高通量和高內(nèi)涵篩選瓶頸消除各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型成功應(yīng)用毒性評(píng)價(jià)執(zhí)行GLP更加可靠藥代動(dòng)力學(xué)廣泛應(yīng)用價(jià)值大臨床研究實(shí)施GCP更有保障制劑生產(chǎn)GMP保證藥劑質(zhì)量藥品流通實(shí)施GSP有序進(jìn)行3.新藥評(píng)價(jià)技術(shù)和要求國(guó)際統(tǒng)一關(guān)于ICH會(huì)議人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)會(huì)由歐美日三方6個(gè)單位組成歐盟、歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)美國(guó)FDA美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)日本厚生省日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)原則上每2年召開一次大會(huì)商討制定新藥研發(fā)的指導(dǎo)原則藥學(xué)研究有25個(gè)Q1-A、B、C、D、E、F;Q2-A、B;Q3-A、B、C、C(M1)、C(M2);Q5-A、B、C、D、E;Q6-A、B;Q7A;

Q8;

Q9;

Q10;

Q11有效性研究18個(gè)E1；E2-A、B、C、D、E；E3；E4；E5；E6；E7；E8；E9；E10；E11；E12A；E13；E14綜合技術(shù)類5個(gè)M1、M2、M3、M4、M5安評(píng)研究15個(gè)致癌S1-A、B、C遺傳S2-A、B毒代/藥代S3-A、B慢毒S4生殖毒S5-A、B生物技術(shù)藥物安評(píng)S6安全藥理S7-A、B免疫毒S8抗腫瘤安評(píng)S94.藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理（以美國(guó)為例）1937年磺胺酏劑事件，1938年國(guó)會(huì)通過(guò)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品方案，藥品上市需通過(guò)安評(píng)審查1962年反應(yīng)停慘案，當(dāng)年通過(guò)“Kefauver-Harris藥品修正案”，更強(qiáng)調(diào)安全性2002年風(fēng)險(xiǎn)管理的框架2003年21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：基于風(fēng)險(xiǎn)的處理2004年萬(wàn)絡(luò)事件（心臟毒性）導(dǎo)致現(xiàn)代藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指南發(fā)布2005年藥品風(fēng)險(xiǎn)管理工作指南

分三部分：上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南風(fēng)險(xiǎn)最小化執(zhí)行方案的制訂與應(yīng)用指南藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指南2007年出臺(tái)“美國(guó)食品藥品管理法修正案”，明確指出“加強(qiáng)藥品上市后安全性監(jiān)管”。此次修訂是FDA對(duì)食品藥品管理法最廣泛、最全面的修訂。在此之前美國(guó)國(guó)會(huì)甚至討論解散FDA2009年出臺(tái)“食品藥品全球化議案-HR759”2010年出臺(tái)“美國(guó)藥物安全加強(qiáng)議案-HR6543”四、我國(guó)的新藥評(píng)價(jià)古代輝煌近代落后現(xiàn)代緊趕

1963年衛(wèi)生部“關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定”

1965年衛(wèi)生部“藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法”

1978年衛(wèi)生部“藥政管理?xiàng)l例(試行)”

1979年衛(wèi)生部“新藥管理辦法(試行)”

1980年衛(wèi)生部修改“新藥管理辦法”1984年人大常委會(huì)“藥品管理法”1985年衛(wèi)生部“新藥審批辦法”1998年SDA修訂“新藥審批辦法”成立國(guó)家藥品監(jiān)督管理局SDA2001年人大批準(zhǔn)新修的“藥品管理法”2002年國(guó)務(wù)院令“藥品管理法實(shí)施條例”2002年SDA“藥品注冊(cè)管理辦法”試行2003.3成立食品藥品監(jiān)督管理局2005年“藥品注冊(cè)管理辦法”2007年“藥品注冊(cè)管理辦法”修訂2008年又將SDA劃歸衛(wèi)生部，食品由衛(wèi)生部管2013年成立國(guó)家食品、藥品監(jiān)督管理總局CFDA相關(guān)“P”規(guī)制訂實(shí)施完善GMP（1988）GLP（1994）GCP（1999）GSP（2002）還有GAP、GEP、GRP和GWP等開始向國(guó)際接軌邁進(jìn)SFDA在2011年實(shí)施新版GMP（92,98年二次修訂）醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品監(jiān)督管理辦法（試行）頒布國(guó)家“行政強(qiáng)制法”出臺(tái)，約束濫用權(quán)利對(duì)刑法進(jìn)行修訂嚴(yán)打假藥犯罪ADR報(bào)告程序更加規(guī)范2012年“藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定和GMP”出臺(tái)2012年CFDA和財(cái)政部出臺(tái)“食品、藥品違法行為舉報(bào)獎(jiǎng)勵(lì)辦法”關(guān)于“刑法修正案”2011年2月25日，人大通過(guò)“刑法修正案（八）”并于5.1實(shí)施，共修改50條之多。其中，第二十三條規(guī)定，將刑法第141條第一款修改為：生產(chǎn)、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金；對(duì)人體健康造成嚴(yán)重危害或者其他嚴(yán)重情節(jié)的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金，致人死亡或者其他特別嚴(yán)重情節(jié)的，處十年以上有期徒刑、無(wú)期徒刑或者死刑，并處罰金或者沒收財(cái)產(chǎn)。還有在生產(chǎn)、銷售過(guò)程中知道或應(yīng)當(dāng)知道者為共犯與原來(lái)刑法規(guī)定相比，刪掉了“生產(chǎn)、銷售假藥罪”是以嚴(yán)重危害人體健康的條件限制。這意味著只要行為人有制售假藥的行為存在，而不論這一行為是否足以嚴(yán)重危害人體健康，都構(gòu)成犯罪。即降低了該罪的入罪門檻。顯示只要生產(chǎn)、銷售假藥，即可能涉嫌構(gòu)成犯罪，刑罰最低為限制人身自由的拘役。這是我國(guó)法律對(duì)生產(chǎn)、銷售假藥犯罪最嚴(yán)厲的手段。新藥審批公開公平公正有望相關(guān)指導(dǎo)原則逐步國(guó)際化2008年以來(lái)翻譯FDA相關(guān)指南216項(xiàng)轉(zhuǎn)化指導(dǎo)原則150項(xiàng)征求意見，31項(xiàng)進(jìn)一步修改新藥研發(fā)申報(bào)數(shù)量趨平穩(wěn)重復(fù)申報(bào)明顯減少規(guī)范化程度明顯提高2010年底GMP認(rèn)證企業(yè)7346家有25家通過(guò)國(guó)際GMP論證GLP56家GCP333家GAP27家06年開始專項(xiàng)整治有一定效果以06.7-07.8為例：清查了近15萬(wàn)件藥品批文查處違法案件28萬(wàn)起，其中移交司法440起刑事處罰279人核查藥品品種2.9萬(wàn)多個(gè)，對(duì)其中1100多個(gè)問(wèn)題品種進(jìn)行了處理監(jiān)督企業(yè)撤回注冊(cè)申請(qǐng)7300件檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)1.2萬(wàn)多家收回GMP證書152張，責(zé)令203家企業(yè)停產(chǎn)整頓06-10年CFDA撤銷藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)77992家2010年CFDA撤銷藥品批文4300件責(zé)令3.3萬(wàn)多件注冊(cè)申請(qǐng)退審，1.5萬(wàn)件不批準(zhǔn)2012年專項(xiàng)行動(dòng)查處違法網(wǎng)站671家（境內(nèi)499家、境外172家）、關(guān)閉167家、立案36件、送公安部門42件、破獲重大案件13起、抓捕74名2013年公安部打擊網(wǎng)上售假藥專項(xiàng)行動(dòng)，摧毀犯罪團(tuán)伙400多個(gè)，抓獲嫌疑人1300多，金額22億多元新藥研發(fā)發(fā)展迅猛重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)成果大：有16個(gè)品種獲新藥證書20個(gè)交注冊(cè)申請(qǐng)10多個(gè)品種或發(fā)達(dá)國(guó)家臨床試驗(yàn)18個(gè)品種完成全部研究36個(gè)品種處于Ⅲ期臨床階段96個(gè)處于Ⅰ、Ⅱ期臨床近200個(gè)處于臨床前近500個(gè)候選化合物十二五規(guī)劃目標(biāo)明確將完成6500個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)（化藥2500個(gè)，中成藥2800個(gè)，生物制品200個(gè)，中藥材350個(gè)，中藥飲片650個(gè)）。提高139個(gè)直接上能藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，制訂100個(gè)常用直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。提高132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，制訂200個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)上市藥品的再評(píng)價(jià)工作，尤其是藥品安全風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)，重點(diǎn)是基本藥物、中草藥注射劑和高風(fēng)險(xiǎn)的藥品。關(guān)于CDE成績(jī)不小，問(wèn)題不少，辦法不多，都有牢騷至2012年，我國(guó)共批上市藥品1.6萬(wàn)種，批文18.7萬(wàn)件。其中，化藥0.7萬(wàn)種，12.1萬(wàn)件。近幾年，化藥生產(chǎn)受理批件數(shù)：06-6098，07-1478，08-239009-884，10-889，11-644，13-14402011-2013年CFDA批準(zhǔn)化藥297個(gè)，中藥57個(gè)，生物技術(shù)藥66個(gè)2014年CFDA工作：1、深入開展專項(xiàng)整治，嚴(yán)懲重處違法違規(guī)2、加強(qiáng)重點(diǎn)行業(yè)綜合治理，落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任制3、強(qiáng)化技術(shù)支撐體系建設(shè)，提高科學(xué)監(jiān)督能力4、強(qiáng)化宣傳教育，堅(jiān)持公開透明5、強(qiáng)化協(xié)調(diào)聯(lián)動(dòng)，提高共洽共管能力6、強(qiáng)化干部隊(duì)伍培訓(xùn)，提高履職盡責(zé)能力2014年CFDA啟動(dòng)藥品管理法的修訂工作（現(xiàn)版2001修訂）主要修訂內(nèi)容：落實(shí)機(jī)構(gòu)改革和職能轉(zhuǎn)變?nèi)蝿?wù)；加強(qiáng)臨床試驗(yàn)中受試者保護(hù)；完善藥品使用環(huán)節(jié)管理；強(qiáng)化職業(yè)藥師配備；建立藥害救濟(jì)制度；創(chuàng)新監(jiān)管手段，加大對(duì)違法行為處理力度新藥研發(fā)管理應(yīng)關(guān)注（CFDA）前期政策引導(dǎo)和早期介入中期注重風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估后期強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管上市前嚴(yán)格生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查上市后關(guān)注質(zhì)控和ADR監(jiān)控應(yīng)采取措施如下：簡(jiǎn)化審批程序縮短上市時(shí)間擴(kuò)大審批隊(duì)伍增加資金投入完善特殊審批政策強(qiáng)化實(shí)施效果轉(zhuǎn)化審批部門職能加強(qiáng)溝通系統(tǒng)注重上市后的再評(píng)價(jià)控制藥品風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)格實(shí)施研、審、批的問(wèn)、追責(zé)制度保障新藥安全第三節(jié)新藥的尋找1901-1987發(fā)現(xiàn)新藥獲獎(jiǎng)?wù)?2人一、經(jīng)驗(yàn)積累原始有限有用“神農(nóng)嘗百草”嘗試經(jīng)驗(yàn)中藥單方驗(yàn)方“百萬(wàn)錦方”阿司匹林的發(fā)現(xiàn)公元前1534年埃及古書有文字記錄

18世紀(jì)斯通牧師舌嘗柳葉而退燒

19世紀(jì)英國(guó)合成阿司匹林用于臨床二、偶然發(fā)現(xiàn)認(rèn)真細(xì)心驚人青霉素(1928年)弗萊明

VitB1(1936年)埃杰克曼雙香豆素牛吃黃零陵草大出血

VitA(1880年)不加牛奶小鼠瞎眼病死Vitc航海中發(fā)現(xiàn)乙醚爐邊聊天氯乙烷拿破侖莫斯科冬戰(zhàn)異丙嗪作為抗組胺藥棄去后在動(dòng)物上有延長(zhǎng)麻醉作用利多卡因駱駝不吃蘆葦利眠寧拾遺而得戒酒藥四乙秋蘭姆化二硫混入酒中偷喝未醉氮芥治白血病芥子氣罐泄露，中毒病人WBC急劇下降654-2野菠菜（山莨菪）食后人醉馬癱（憶苦跳舞）偉哥治男性性功能障礙三、化學(xué)合成重要手段組合化學(xué)定向合成先導(dǎo)或目標(biāo)化合物增強(qiáng)活性增加選擇性降低毒性轉(zhuǎn)變體內(nèi)轉(zhuǎn)化改變理化性質(zhì)降低成本光學(xué)異構(gòu)體拆分結(jié)構(gòu)優(yōu)化計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手性藥物研究成熱點(diǎn)2013年全球手性藥物銷售達(dá)5850億美元，占全球市場(chǎng)60%以上三種研究方向：新的單一對(duì)映異構(gòu)體新的消旋體已知消旋體拆分一種有效一種有害代表反應(yīng)停

(R)-構(gòu)型有效(S)-構(gòu)型致畸作用不同代表氟西汀

(R)-構(gòu)型抗抑郁(S)-構(gòu)型減肥一種有效一種無(wú)效或低效氧氟沙星和多巴為代表

(S)-構(gòu)型有效(R)-構(gòu)型無(wú)效或低效已成功開發(fā)的單一對(duì)映體藥物左旋氨氯地平比右旋有效而毒性小S-型奧美拉唑（埃索美拉唑）比對(duì)映體的AUC和Cmax高，雖效毒無(wú)差異左旋泮托拉唑鈉活性比消旋體高而毒性相當(dāng)，且異構(gòu)體間無(wú)轉(zhuǎn)化R-型昂丹司瓊的心臟毒性小于消旋體奧司他韋扎那米韋奧馬曲拉左氧氟沙星(即S-型)氟西?。⊿-型）舍曲林阿伐他汀氯吡格雷纈沙坦左布比卡因等右旋蘭索拉唑（R-）

四、中藥天然藥物提取潛力新型昨天已發(fā)現(xiàn)不少

嗎啡奎寧麻黃堿利血平水飛薊等臨床用藥一半來(lái)自天然藥物如不少抗癌藥物：三尖杉酯堿（白血?。┧撂囟ǎ殉舶┌詹剂?、依偉莫司、托瑞塞爾等今天又成為焦點(diǎn)

紫杉醇青蒿素人參甙Rf喜樹堿靛玉紅三羥基異黃酮鬼臼毒素等明天更風(fēng)光無(wú)限常用中藥有500多種化學(xué)成份，深入研究只有1/5，11146種藥用植物中只有1/10經(jīng)過(guò)化學(xué)藥理研究07、08年就發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)活性化合物120個(gè)，其中抗癌活性60個(gè)，抗菌18個(gè)，抗HIV15個(gè)全球有30萬(wàn)種高等植物當(dāng)藥用，而經(jīng)化學(xué)、藥理、臨床研究的僅3000-6000種，只占1-2%海洋藥物資源豐富發(fā)現(xiàn)16000多種天然產(chǎn)物重要活性化合物200多種申請(qǐng)專利歐美日每年投入1億多美元研究我國(guó)已進(jìn)入臨床的藥物有：藻酸雙酯鈉甘糖酯多烯康河豚毒素?zé)煵莞事洞伎笻IV藥911和胃海康等正在開發(fā)的有：6-硫酸軟骨素海鞘素ABC

扭曲肉芝酯刺參多糖鉀別藻蘭蛋白?？舅匦掠舐荻舅夭萏οx內(nèi)酯19等五、藥理篩選關(guān)鍵瓶頸突破定向篩選HTPS綜合篩選一藥多篩普篩高通量篩選高內(nèi)涵篩選尋找新靶點(diǎn)（基因圖譜完成，有3萬(wàn)個(gè)基因，新增靶點(diǎn)5000個(gè)，與人疾病相關(guān)易成藥物靶點(diǎn)3500個(gè)人類蛋白質(zhì)靶點(diǎn)1251個(gè)，有藥物選擇性的1027個(gè)，其中247個(gè)已有藥物上市，712個(gè)正在研,只有68個(gè)未研究人有100萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的不同生長(zhǎng)期、生長(zhǎng)的各信號(hào)通路研究?jī)H乳腺癌就發(fā)現(xiàn)20個(gè)靶點(diǎn)，如AKT、EGFR、ERR、HER-2、MAPK、MEK、m-TOR、P13K、RAF、VEGFR等降糖藥也有10個(gè)以上靶點(diǎn)各種代謝酶的抑制劑、激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑利用生物芯片技術(shù)尋找生物標(biāo)志物但生物標(biāo)志物需經(jīng)篩選、驗(yàn)證、功能研究才到應(yīng)用研究階段六、代謝啟迪合成有效代謝百浪多息磺酰胺模擬有效代謝物去甲文拉法辛去甲丙咪嗪修飾有效代謝物去氧卡那霉素普伐他汀前體藥物氯吡格雷活性物福沙吡坦阿瑞吡坦（止吐）各種酯類體內(nèi)水解成活性物質(zhì)如阿德福韋酯、奧美沙坦酯、頭孢比普酯等體內(nèi)體內(nèi)體內(nèi)七、劑型改進(jìn)高新技術(shù)新型靶向給藥系統(tǒng)緩、控釋給藥系統(tǒng)生物技術(shù)藥物新型給藥系統(tǒng)如：透皮吸收制劑粘膜吸收制劑鼻腔吸入

PEG化脂質(zhì)體微球微乳納米制劑新劑型向定時(shí)定速定位發(fā)展八、利用毒性磺胺藥：降血糖-氯磺丙脲D860利尿-醋唑磺胺氯噻嗪抗甲狀腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶長(zhǎng)春新堿致WBC↓治白血病紅霉素im刺激性強(qiáng)治血管瘤

九、機(jī)理研究

降血壓藥鎮(zhèn)靜劑擴(kuò)血管藥(血管平滑肌)硝普鈉

-受體拮抗劑胍乙啶利尿降壓藥－氟哌嗪

-受體拮抗劑美托洛爾神經(jīng)節(jié)阻斷劑美加明鈣通道阻滯劑地平類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑普利類血管緊張素II受體阻滯劑沙坦類新作用機(jī)制新靶點(diǎn)GLP-1胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑艾塞那肽利鈉魯肽DPP-4二肽基肽酶Ⅳ抑制劑SGLT2鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑GPR119G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑11-β-HSD11β-羥固醇脫氨酶抑制劑PTP1B蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑GK葡萄糖酸激酶激動(dòng)劑降糖藥抗癌藥：小分子直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)封閉受體，從而干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，抑制或殺死癌細(xì)胞酪氨酸激酶抑制劑：格列衛(wèi)易瑞沙sutentsorafeni血管生成抑制劑端粒酶抑制劑蛋白激酶C抑制劑絲裂原蛋白激酶（MAPK）抑制劑細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑組蛋白去乙酰化抑制劑羅米地辛伏立諾它十、臨床發(fā)現(xiàn)大夫發(fā)現(xiàn)氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕婦用茶苯海明治療尋麻疹結(jié)果終身暈車癥也治好了金剛胺治感冒結(jié)果治好了老太太的帕金森氏病歪打正著發(fā)現(xiàn)新用途把乙酰苯胺誤認(rèn)為是萘抗傷寒結(jié)果病人體溫下降了后來(lái)乙酰苯胺就用作退燒藥SDA發(fā)現(xiàn)酚酞在臨床作為瀉藥應(yīng)用（酒中加酚酞以區(qū)別假酒）錯(cuò)中得益氨來(lái)占諾鼻腔噴霧誤入口腔治好潰瘍十一、發(fā)現(xiàn)新藥新途徑內(nèi)源性物質(zhì)(細(xì)胞因子蛋白質(zhì)酶基因等)海洋藥物太空環(huán)境新技術(shù)新方法起死回生重放光明反應(yīng)停拆分得R-構(gòu)型致畸作用大大減低用于多種腫瘤等吉非替尼一般肺癌效不佳，被撤市后用遺傳毒學(xué)方法發(fā)現(xiàn)對(duì)10%EGFR突變患者有效，在英國(guó)成一線藥。布新洛爾因效不佳被棄之，后用生存測(cè)試評(píng)價(jià)（BEST）診斷方法預(yù)知該藥對(duì)哪些患者有效，結(jié)果證實(shí)本品對(duì)50%心臟病患者有效，降低48%心臟病死亡率和44%心衰住院率十二、老藥新用不斷涌現(xiàn) 專著有：陳冠容老藥新用35種府軍常用藥物新用途手冊(cè)168種 李世文老藥新用途225種阿托品阿斯匹林利多卡因苯妥英鈉甲硝唑黃連素利特靈加蘭他敏反應(yīng)停多種癌癥強(qiáng)直性脊柱炎類風(fēng)關(guān)骨髓纖維化和血管畸形性消化道出血第四節(jié)新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容一、按評(píng)價(jià)學(xué)科分

(一)藥學(xué)評(píng)價(jià)名稱結(jié)構(gòu)或組份理化性質(zhì)原料藥生產(chǎn)工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測(cè)定雜質(zhì)檢查原料藥和制劑的穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案和起草說(shuō)明包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥提供藥材來(lái)源及檢定依據(jù)生態(tài)特征栽培及加工技術(shù)藥材性狀組織理化鑒別標(biāo)本生物制品提供 生產(chǎn)用原材料研究資料

(組織細(xì)胞菌株等)

收集構(gòu)建傳代保存 種子庫(kù)的建立檢定 其它原材料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 臨床用藥物制造檢定規(guī)程記錄(二)臨床前藥理主要藥效學(xué)二種模型量效關(guān)系指標(biāo)客觀陽(yáng)性對(duì)照空白對(duì)照時(shí)效關(guān)系臨床給藥途徑二種動(dòng)物體外試驗(yàn)至少重復(fù)3次作用機(jī)理(全新藥)一般藥理（安全藥理）

三個(gè)劑量臨床途徑時(shí)效變化神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)追加或補(bǔ)充安全藥理清醒遙測(cè)撤市藥物中有45%為心臟毒性

HERGTS藥代動(dòng)力學(xué)三個(gè)劑量二種動(dòng)物臨床途徑8～12個(gè)采樣點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)方法學(xué)考證物質(zhì)平衡吸收分布代謝排泄對(duì)P450酶的作用

P450有18家族57個(gè)亞家族，常用的有