-肝功能不全(002)課件

肝功能不全

Hepaticinsufficiency肝臟的功能代謝：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝解毒氨、藥物、毒物分泌合成分泌膽汁免疫功能吞噬細(xì)菌毒素免疫球蛋白補(bǔ)體合成生物轉(zhuǎn)化腸道吸收的物質(zhì)肝功能不全

(Hepaticinsufficiency)各種病因嚴(yán)重?fù)p害肝臟細(xì)胞，使其分泌、代謝、合成、解毒及免疫等功能嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疽、出血、感染、肝性腦病及腎功能障礙等臨床綜合征，稱為肝功能不全。肝功能衰竭(Hepaticfailure)肝功能不全晚期，且肝臟各種功能障礙極其嚴(yán)重主要臨床特征為肝性腦病及肝腎綜合征。第一節(jié)病因及分類致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等N-二甲基亞硝胺分類急性肝功能不全起病急驟，進(jìn)展迅速，常見于急性重癥肝炎發(fā)病后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸，很快進(jìn)入昏迷有明顯出血傾向常伴發(fā)腎功能衰竭死亡率高慢性肝功能不全病程較長，進(jìn)展緩慢，常見于各種肝硬化和肝癌晚期常伴有廣泛側(cè)支循環(huán)的建立多有誘因第二節(jié)肝功能不全時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化代謝障礙水電解質(zhì)代謝紊亂膽汁分泌和排泄障礙凝血功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙免疫功能障礙肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能↓糖/蛋白質(zhì)/脂質(zhì)代謝障礙(低血糖)水電解質(zhì)代謝紊亂(腹水)膽汁分泌和排泄障礙(黃疸)凝血功能障礙(出血)生物轉(zhuǎn)化功能障礙(肝性腦病)免疫功能障礙(腸源性內(nèi)毒素血癥)代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活↓，糖耐量↓）脂類代謝障礙：肝內(nèi)脂肪蓄積，血漿膽固醇↑蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成↓，運(yùn)載蛋白功能障礙水電解質(zhì)代謝紊亂

肝性腹水

(hepaticascites)

肝硬化等肝病晚期患者腹腔內(nèi)漏出液聚積過多(＞200ml，正常為50ml)，并伴腹部脹滿或移動(dòng)性濁音等稱肝性腹水。

①門脈高壓；

②血漿膠體滲透壓↓；

③淋巴循環(huán)障礙；

④鈉、水潴留(GFR↓，醛固酮↑，ANP↓)電解質(zhì)代謝紊亂：

①低鉀血癥（醛固酮）

②低鈉血癥（ADH）膽汁分泌和排泄障礙

高膽紅素血癥或黃疸：

肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙

患者鞏膜和皮膚黃染肝內(nèi)膽汁淤積：

膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）蜘蛛痣肝掌免疫功能障礙：內(nèi)毒素入血增加：屏障功能下降內(nèi)毒素清除減少：大量側(cè)支循環(huán)第三節(jié)肝性腦病概念、分類與分期發(fā)病機(jī)制誘因防治原則概念肝性腦病(HepaticEncephalopathy,HE)

：排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能障礙的一系列神經(jīng)精神綜合征。早期：人格改變、智力減弱、意識(shí)障礙（可逆）晚期：不可逆性肝昏迷（肝昏迷，Hepaticcoma）病因及分類病因分類病因內(nèi)源性外源性發(fā)病過程急性慢性血氨非氮性氮

性內(nèi)源性和外源性HE的主要區(qū)別點(diǎn)

內(nèi)源性外源性病因急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭誘因無有實(shí)驗(yàn)室血NH3±↑檢查肝功能損害：重度輕度臨床特征病情兇險(xiǎn)急性發(fā)病病情波動(dòng)側(cè)支循環(huán)治療反應(yīng)降血氨治療±＋第一節(jié)病因及分類分期嚴(yán)重程度精神狀態(tài)撲翼樣震顫前驅(qū)期輕微欣快、睡眠倒錯(cuò)、反應(yīng)遲緩+昏迷前期加重行為異常、時(shí)間及空間定向障礙、嗜睡++昏睡期嚴(yán)重行為舉止怪異精神錯(cuò)亂、昏睡±昏迷期最嚴(yán)重神志喪失完全昏迷-發(fā)病機(jī)制HE：腦組織并無明顯的特征性形態(tài)學(xué)改變外源性HE：原漿型星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和肥大內(nèi)源性HE：腦水腫HE：腦組織的代謝和功能障礙氨中毒學(xué)說

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說

GABA學(xué)說其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用氨中毒學(xué)說的依據(jù)

臨床病人

銨鹽/蛋白質(zhì)→血、腦脊液NH3↑→HE癥狀體征動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

兔十二指腸注射NH4Cl→血、腦脊液NH3↑→HE癥狀體征

實(shí)驗(yàn)室檢查肝性腦病病人→血、腦脊液NH3↑治療反應(yīng)

降氨治療有效氨中毒學(xué)說NH3↑

原因血NH3↑

引起HE的可能機(jī)制尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴來源

①腸源性②腎源性③肌肉⑵清除①鳥氨酸循環(huán)

②其它正常人血氨的來源與去路NH3肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATPATP瓜氨酸精氨酸NH3↑原因氨清除不足

鳥氨酸循環(huán)障礙：底物、ATP、酶↓門體分流：腸NH3直接進(jìn)入體循環(huán)氨的生成過多腸源性產(chǎn)NH3↑：腸道細(xì)菌活躍，高蛋白飲食腎源性產(chǎn)NH3↑：尿素的腸-肝循環(huán)其它：肌肉震顫，腺苷酸分解↑腸源性產(chǎn)NH3↑蛋白質(zhì)尿素AA氧化酶尿素酶腸NH3

肝功門體分流血NH3

腎源性產(chǎn)NH3↑谷氨酰胺谷氨酸NH3銨鹽彌散入血↑+尿pH值↓H+↑

H+↓低鉀性堿中毒呼吸性堿中毒利尿劑應(yīng)用血NH3↑引起HE的可能機(jī)制干擾腦組織的能量代謝

產(chǎn)能↓、耗能↑

使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用刺激大腦邊緣系統(tǒng)ATP

↓草酰乙酸檸檬酸-酮戊二酸琥珀酸乳酸丙酮酸乙酰輔酶A葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH膽堿+乙酰膽堿谷氨酸谷氨酰胺ATPNH3+NADNADHNH3+γ-氨基丁酸NADNADH3-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓4NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓1氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成↓→ATP↓5ATP大量消耗→ATP↓6影響γ-氨基丁酸旁路→琥珀酸↓→ATP↓2抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性→妨礙三羧酸循環(huán)→ATP↓干擾腦的能量代謝先↓后↑NH3谷氨酸谷氨酰胺NADHNADNH3

-酮戊二酸ATP抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變

興奮性↓：谷氨酸、乙酰膽堿

抑制性↑：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸（先↓后↑）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用Na+-k+-ATPase↓NH4+競(jìng)爭(zhēng)性抑制K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生假性神經(jīng)遞質(zhì)增多與HE(競(jìng)爭(zhēng)性抑制)

存在問題假性神經(jīng)遞質(zhì)

（FalseNeurotrasmitter,FNT）

化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)極為相似，但生理效能卻遠(yuǎn)較去甲腎上腺素和多巴胺為弱的物質(zhì)如羥苯乙醇胺和苯乙醇胺。假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生腸道苯丙氨酸脫羧酶苯乙胺酪氨酸酪氨腸道、血液苯丙氨酸、酪氨酸肝功能不全門腔側(cè)支循環(huán)血腦屏障神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)苯乙胺β-羥化酶苯乙醇胺酪氨羥苯乙醇胺脫羧酶苯丙氨酸多巴胺酪氨酸去甲假性神經(jīng)遞質(zhì)增多與HE

(競(jìng)爭(zhēng)性抑制)苯乙醇胺羥苯乙醇胺去甲腎上腺素多巴胺競(jìng)爭(zhēng)性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)：調(diào)控大腦皮質(zhì)的興奮性保持覺醒：意識(shí)存在神經(jīng)沖動(dòng)傳遞↓昏迷氨基酸失衡學(xué)說BCAA(支鏈Aa)/AAA(芳香族Aa)

正常：3~3.5

肝昏迷:0.6~1.2

失衡原因血漿氨基酸失衡原因

血BCAA↓：

血AAA↑：胰島素/胰高血糖素↓→AAA↑受損肝轉(zhuǎn)化AAA為糖↓胰島素↑骨骼肌脂肪組織攝取與分解BCAA↑肝蛋白質(zhì)肌肉分解血漿氨基酸失衡與HE肝功能不全胰島素滅活↓高胰島素血癥肌肉等分解支鏈氨基酸↑低血糖血氨↑中性氨基酸↑高胰高血糖素血癥(分解代謝亢進(jìn))芳香族氨基酸分解代謝↓芳香族氨基酸↑

腦中羥乙醇胺↑苯乙醇胺↑5-羥色胺↑去甲腎上腺素多巴胺肝性腦病支鏈氨基酸↓(競(jìng)爭(zhēng)同一載體)(通過血腦屏障)苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa中樞抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。增高可引起睡眠，故認(rèn)為可能是肝性昏迷的一個(gè)重要原因。FNT↑FNT↑脫羧羥化羥化GABA學(xué)說GABA能神經(jīng)元抑制性活動(dòng)增強(qiáng)促進(jìn)GABA-A受體復(fù)合物完整性及與配體結(jié)合能力降低星形膠質(zhì)細(xì)胞攝GABA增強(qiáng)GABA的釋放GABA能神經(jīng)元抑制性活動(dòng)增強(qiáng)促進(jìn)GABA-A受體復(fù)合物完整性及與配體結(jié)合能力降低星形膠質(zhì)細(xì)胞攝GABA，增強(qiáng)GABA的釋放GABA學(xué)說與突觸后膜GABA受體結(jié)合

---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流

---神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用錳：肝膽管排出硫醇：蛋氨酸代謝脂肪酸：清除不足酚：酪氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌作用產(chǎn)生肝性腦病的綜合學(xué)說能量↓興奮性神經(jīng)遞質(zhì)↓抑制性神經(jīng)遞質(zhì)↑正常神經(jīng)遞質(zhì)↓假性神經(jīng)遞質(zhì)↑氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說肝性腦病的防治原則防治原發(fā)病針對(duì)發(fā)病機(jī)制輔助治療病因治療降血氨補(bǔ)充正常神經(jīng)遞質(zhì)(左旋多巴)糾正Aa失衡(復(fù)方氨基酸溶液)護(hù)肝、控制內(nèi)毒素血癥糾正低血糖糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂肝移植供體困難肝性腦病的誘因氮負(fù)荷增加血腦屏障通透性增強(qiáng)腦敏感性增高上消化道出血、輸庫存血過量蛋白飲食、氮質(zhì)血癥便秘、堿中毒……缺氧，ATP減少感染，TNF-α止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉感染、缺氧電解質(zhì)紊亂上消化道出血機(jī)制：腸源性產(chǎn)NH3↑（血、尿素↑）組織分解增強(qiáng)，產(chǎn)NH3↑腦等對(duì)毒物敏感性↑輸入庫存血對(duì)策：避免食入粗糙食物和腹壓升高（便秘）排除腸道內(nèi)積血等補(bǔ)充血容量，避免休克、缺O(jiān)2、氮質(zhì)血癥輸注新鮮血利尿劑使用不當(dāng)機(jī)制：低K+性堿中毒：腸吸收NH3↑堿中毒時(shí)腎泌H+↓：腎排NH4+↓堿中毒時(shí)血NH3↑(NH4+NH3)低血容量：加重肝衰對(duì)策：使用排