總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座

第一章

藥理學(xué)總論—緒言Pharmacology總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第1頁(yè)教學(xué)要求一、掌握藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)概念。二、熟悉藥品含意。三、了解藥理學(xué)性質(zhì)，在醫(yī)學(xué)教學(xué)中地位，藥理學(xué)發(fā)展史。Pharmacology總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第2頁(yè)一、藥理學(xué)性質(zhì)與任務(wù)

藥理學(xué)（Pharmacology）：藥品藥效學(xué)機(jī)體(病原體)藥動(dòng)學(xué)藥理學(xué)兩個(gè)關(guān)鍵內(nèi)容藥效學(xué)（Pharmacodynamics）藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics）藥品（drug）：是指能夠改變或查明機(jī)體生理功效及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、治療和診療疾病化學(xué)物質(zhì)。Pharmacology總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第3頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）藥品代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第4頁(yè)藥理學(xué)任務(wù)

Pharmacology說(shuō)明藥品作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)研究開(kāi)發(fā)新藥不可缺乏臨床前研究主要步驟為其它生命科學(xué)研究探索提供主要科學(xué)依據(jù)和研究方法基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)————臨床醫(yī)學(xué)

橋梁學(xué)科醫(yī)學(xué)————藥學(xué)理論科學(xué)實(shí)踐科學(xué)學(xué)科特點(diǎn):總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第5頁(yè)P(yáng)harmacology試驗(yàn)性學(xué)科：不一樣于其它藥學(xué)學(xué)科(藥品化學(xué)等),以機(jī)體為對(duì)象,以生理、生化、病理學(xué)等為基礎(chǔ)。試驗(yàn)方法：（1）試驗(yàn)藥理學(xué)方法：用健康整體、離體組織、細(xì)胞等觀察藥品作用。（2）試驗(yàn)治療學(xué)方法：用動(dòng)物病理模型、器官，在體內(nèi)外觀察藥品作用。（3）臨床藥理學(xué)方法：以人為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)藥品有效性和安全性。安全性?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第6頁(yè)二、藥品與藥理學(xué)發(fā)展史

1.上古時(shí)代2.公元1世紀(jì)前后3.明代4.19世紀(jì)初5.迄今Pharmacology三、新藥開(kāi)發(fā)與研究.新藥：總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第7頁(yè)一、臨床前研究藥學(xué)研究：工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性藥效學(xué)研究毒理學(xué)研究二、臨床研究一期臨床二期臨床三期臨床三、上市后藥品監(jiān)測(cè)（四期）Pharmacology.新藥研究過(guò)程總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第8頁(yè)第二節(jié)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

pharmacodynamics

總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第9頁(yè)

pharmacodynamics

教學(xué)要求一、掌握藥品不良反應(yīng)、副作用、毒性作用、治療指數(shù)、受體激動(dòng)劑、阻斷劑、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗、安全范圍、效價(jià)強(qiáng)度、效能等概念及含義。二、熟悉量效關(guān)系、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、藥品作用機(jī)制、受體、親和力等含義?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第10頁(yè)藥品基本作用BasicEffectsofDrugs一、藥品作用和藥理效應(yīng)(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.藥品作用:藥品對(duì)機(jī)體細(xì)胞初始作用（動(dòng)因）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)專一性選擇性（selectivity）總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第11頁(yè)2.藥理效應(yīng)：引發(fā)機(jī)體反應(yīng)（結(jié)果）

機(jī)體器官原有功效水平改變興奮(Excitation)：功效增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功效降低二、治療效果（療效，therapeuticeffect）有利于改變病人生理、生化和病理過(guò)程，使機(jī)體恢復(fù)正常結(jié)果。1.對(duì)因治療（etiologicaltreatment）2.對(duì)癥治療（symptomatictreatment）

pharmacodynamics總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第12頁(yè)

三、不良反應(yīng)（Adversereaction）

adversereaction定義：與用藥目標(biāo)無(wú)關(guān)，并為病人帶來(lái)不適或痛苦反應(yīng)藥源性疾?。╠rug-induceddisease）1.副反應(yīng)（sidereaction）

藥品在治療劑量出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無(wú)關(guān)作用

治療劑量，固有作用，選擇性低，可預(yù)料不可防止，隨用藥目標(biāo)不一樣而改變2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）藥品在劑量過(guò)大或在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生危害性反應(yīng)

用量大，可預(yù)知，應(yīng)防止

急性毒性CVS、CNS、R

慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第13頁(yè)3.后遺效應(yīng)(residualeffect）

停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘余藥理效應(yīng)短期；長(zhǎng)久4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）

突然停藥，原有疾病(癥狀）加劇，又稱回躍反應(yīng)5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

特點(diǎn)：致敏物：藥品代謝產(chǎn)物雜質(zhì)免疫反應(yīng)半抗原與劑量無(wú)關(guān)與藥品原有效應(yīng)無(wú)關(guān)藥理性拮抗藥無(wú)效總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第14頁(yè)（六）特異質(zhì)反應(yīng)

特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)癥狀與藥品固有作用相關(guān)藥理性拮抗藥有效

adversereaction總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第15頁(yè)

pharmacodynamics什么是量效關(guān)系？怎樣反應(yīng)量效關(guān)系？從量效曲線上應(yīng)掌握藥理學(xué)基本概念。二、藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第16頁(yè)

pharmacodynamics量效關(guān)系——藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成百分比，即藥品效應(yīng)隨劑量（或濃度）增加而對(duì)應(yīng)增加，二者之間關(guān)系以圖解制成曲線，稱量效曲線。效應(yīng)—縱坐標(biāo)，劑量——橫坐標(biāo)。將橫坐標(biāo)改成對(duì)數(shù)劑量則呈對(duì)稱S型曲線。量反應(yīng)——效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減改變，可用詳細(xì)數(shù)量或最大反應(yīng)百分率表示?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第17頁(yè)

藥品作用量效關(guān)系曲線閾劑量（最小有效量）效能(最大藥理效應(yīng))效價(jià)量反應(yīng)無(wú)效量中毒量致死量有效量（治療量）總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第18頁(yè)最大效應(yīng)（Emax）：伴隨劑量或濃度增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥品濃度或劑量而效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)極限稱最大效應(yīng)，也稱效能（efficacy）。半最大效應(yīng)濃度（EC50）：引發(fā)50%最大效應(yīng)濃度。效價(jià)強(qiáng)度：是指能引發(fā)等效反應(yīng)相對(duì)濃度或劑量。最小有效量（最低有效濃度）：剛能引發(fā)效應(yīng)最小藥量或最小藥品濃度，亦稱閾劑量或閾濃度?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第19頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第20頁(yè)

pharmacodynamics質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)不是伴隨藥品劑量或濃度增減呈連續(xù)性量改變，而表現(xiàn)反應(yīng)性質(zhì)改變。質(zhì)反應(yīng)以陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)方式表示半數(shù)有效量（ED50）——在一群動(dòng)物中引發(fā)半數(shù)動(dòng)物呈陽(yáng)性反應(yīng)劑量。EC50——半數(shù)有效濃度。半數(shù)致死量（LD50）——在一群動(dòng)物中引發(fā)半數(shù)動(dòng)物死亡劑量。半數(shù)致死濃度（LC50）?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第21頁(yè)

圖質(zhì)反應(yīng)頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線

頻數(shù)分布曲線:100個(gè)人有效劑量分布情況（常態(tài)曲線）累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長(zhǎng)方形累加曲線質(zhì)反應(yīng)半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量(LD50)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第22頁(yè)Dose-effectrelationship安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50

2.安全范圍ED95~LD5之間距離95%有效量5%致死量總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第23頁(yè)藥品治療指數(shù)和可靠安全系數(shù)

安全范圍：ED95/LD5之間距離，安全范圍=LD5/ED95安全系數(shù)：ED1/LD99之間距離，安全范圍=LD1/ED99安全系數(shù)〈1，說(shuō)明有效劑量與致死量有重合，是不安全

總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第24頁(yè)三、藥品作用機(jī)制1、理化性質(zhì)改變：如：抗酸藥多為無(wú)機(jī)弱堿性藥品，可中和胃酸，用于治療消化性潰瘍。2、參加或干擾細(xì)胞代謝過(guò)程：如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相同，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用

3、影響本身活性物質(zhì)：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

4、影響細(xì)胞離子通道：抗心律失常藥可分別影響鈉、鉀、鈣通道從而糾正心律失常。5、影響酶活性：磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶6、影響免疫機(jī)制:除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）經(jīng)過(guò)影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效

7、受體機(jī)制總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第25頁(yè)drugandreceptor認(rèn)識(shí)過(guò)程:

Ehrlich和Langley于19世紀(jì)末提出受體概念和特征：蛋白質(zhì)胞膜、胞漿、細(xì)胞核極高識(shí)別能力配體

a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)

b)外源性靈敏性特異性飽和性可逆性可解離，可置換多樣性四、藥品作用受體機(jī)制20總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第26頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第27頁(yè)受體類型drugandreceptor（一）G--蛋白偶聯(lián)受體：由單一肽鏈重復(fù)7次穿透細(xì)胞膜而成。G--蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)整蛋白）存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由α、β、γ3個(gè)亞單位組成。興奮性G蛋白（Gs，如β、D1、H2受體）:激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）,使胞內(nèi)cAMP↑，cAMP激活蛋白激酶A(PKA),使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化，產(chǎn)生效應(yīng)。抑制性G蛋白（GI，如α、D2、M2受體）:抑制AC,使cAMP↓如腎上腺素、M-乙酰膽堿、多巴胺等受體。

總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第28頁(yè)（二）配體門(mén)控離子通道受體：

由單一肽鏈重復(fù)穿透細(xì)胞膜4次，組成1個(gè)亞單位，由4—5個(gè)亞單位組成離子通道受體。

受體激活時(shí)，通道開(kāi)放，引發(fā)細(xì)胞膜去極或超極化，產(chǎn)生效應(yīng)。如乙酰膽堿N受體，被乙酰膽堿激活，開(kāi)放Na+通道，細(xì)胞膜去極，肌肉收縮。GABA受體為Cl-通道。

drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第29頁(yè)drugandreceptor（三）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體：細(xì)胞外片段：與配體結(jié)合跨膜片段：穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)片段：含酪氨酸激酶，當(dāng)受體激活，激活該酶，使酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，促進(jìn)DNA,RNA,蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生效應(yīng),如生長(zhǎng)因子受體等。

胰島素和一些生長(zhǎng)因子受體總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第30頁(yè)drugandreceptor（四）胞內(nèi)受體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體受體位于細(xì)胞內(nèi)，如甲狀腺素受體在細(xì)胞內(nèi)；性激素受體存在于胞漿，激素與受體結(jié)合后促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄，及功效蛋白質(zhì)合成。（五）其它酶類受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（guanylatecyclase，GC）：膜結(jié)合酶、胞漿心鈉肽（atrialnatriureticpeptides）（＋）GC，GTP——cGMP——effects總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第31頁(yè)受體與藥品相互作用占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：受體與藥品結(jié)合，被激動(dòng)才產(chǎn)生作用，效應(yīng)與受體占領(lǐng)多少呈百分比，全部占領(lǐng)產(chǎn)生最大效應(yīng)。

D+RDRE

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第32頁(yè)E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][D]=0E=0[D]>>>KDE=Emax

KD=[D][DR]=50%[RT]drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第33頁(yè)親和力

KD（平衡解離常數(shù)）：表示藥品與受體親和力，其意義是引發(fā)最大效應(yīng)二分之一時(shí)所需藥品劑量。單位(濃度單位mol/L)KD越大,藥品與受體親和力越小(反比)

pD2

親和力指數(shù)(正比)

pD2=-㏒KD

drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第34頁(yè)內(nèi)在活性：決定藥品與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小性質(zhì)

E=

[DR]Emax[RT]drugandreceptor（0≤

≤1）

當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，則取決于親和力大小總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第35頁(yè)作用于受體藥品分類（一）激動(dòng)藥（Agonist）：現(xiàn)有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。1.完全激動(dòng)劑（fullagonist）:有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性(

=1),與受體結(jié)合后激動(dòng)受體產(chǎn)生較強(qiáng)效應(yīng)。

Morphine

2.部分激動(dòng)藥（Partialagonist）：有較強(qiáng)親和力,但內(nèi)在活性不強(qiáng)(0<

<1),與受體結(jié)合后，產(chǎn)生較弱激動(dòng)效應(yīng)，與激動(dòng)劑并用還可拮抗激動(dòng)劑部分效應(yīng)。pentazocine

drugandreceptor（二）拮抗藥（Antagonist）:有較強(qiáng)親和力而無(wú)內(nèi)在活性（

=0），能結(jié)合受體，其本身不產(chǎn)生作用。但卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合,拮抗激動(dòng)劑作用。（產(chǎn)生與激動(dòng)劑相反作用）Atropine總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第36頁(yè)1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（Competitiveantagonist）definition：與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合，增加激動(dòng)藥劑量后使量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變。拮抗參數(shù)（antagonistparameter，pA2）：激動(dòng)劑與拮抗劑適用時(shí)，2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生效應(yīng)等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)劑所引發(fā)效應(yīng)，則所加入拮抗藥摩爾濃度負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2，表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥作用強(qiáng)度。

pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)判斷激動(dòng)藥性質(zhì)drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第37頁(yè)2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)definition：在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥親和力和內(nèi)在活性均降低，使量效曲線右移，最大反應(yīng)降低。drugandreceptor總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第38頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第39頁(yè)

drugandreceptor受體調(diào)整受體增敏（向上調(diào)整）：受體數(shù)目增多，親和力或效應(yīng)力增強(qiáng)。因受體激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)久應(yīng)用拮抗藥使反應(yīng)敏化。如連續(xù)使用受體阻斷藥。如突然停用普萘洛爾引發(fā)“反跳”現(xiàn)象。受體脫敏（向下調(diào)整）：受體數(shù)目降低，親和力或效應(yīng)力減弱。長(zhǎng)久使用一個(gè)激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥敏感性和反應(yīng)性下降現(xiàn)象。如長(zhǎng)久使用胰島素，使胰島素受體降低，是藥品耐受性原因之一?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第40頁(yè)第三節(jié)藥品代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第41頁(yè)藥品分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.濾過(guò)（水溶性）2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶性）3.易化擴(kuò)散（需載體）大多數(shù)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于簡(jiǎn)單擴(kuò)散。藥品理化特征對(duì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定影響，如分子量、脂溶性、極性、解離度等。非解離型、極性小、脂溶性大藥品易經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜，相反不易經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜。二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Pharmacokinetics總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第42頁(yè)弱酸性或弱堿性藥品離子化程度由其pKa及其所在溶液pH而定。可影響藥品跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響藥品吸收分布排泄。pKa:藥品在溶液中50％離子化時(shí)pH總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第43頁(yè)

離子障（iontrapping）離子型藥品被限制在膜一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第44頁(yè)體液pH對(duì)藥品簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響體液pH

弱酸性藥弱堿性藥

酸性

非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴(kuò)散易 擴(kuò)散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴(kuò)散難 擴(kuò)散易同環(huán)境下不易解離，脂溶性大，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相反環(huán)境下易解離，脂溶性小，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第45頁(yè)P(yáng)harmacokinetics藥品體內(nèi)過(guò)程藥品體內(nèi)過(guò)程機(jī)體對(duì)藥品處置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第46頁(yè)P(yáng)harmacokinetics藥品體內(nèi)過(guò)程藥品體內(nèi)過(guò)程機(jī)體對(duì)藥品處置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第47頁(yè)absorption一、吸收（一）消化道給藥口服(peros)首關(guān)消除(firstpasselimination)方式舌下(sublingual)

直腸(perrectum)口服：小腸粘膜吸收部位舌下：頰粘膜直腸：直腸粘膜

總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第48頁(yè)absorption（二）注射給藥?kù)o脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌肉注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（三）呼吸道給藥肺泡吸收5

m左右微粒小支氣管沉積10

m左右微粒鼻咽部噴霧劑（四）經(jīng)皮給藥脂溶性促皮吸收劑不一樣給藥路徑吸收次序：吸入>舌下>直腸>肌肉注射>皮下注射>口服>皮膚總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第49頁(yè)

distribution二、分布影響分布原因：（一）血漿蛋白結(jié)和率與血漿蛋白結(jié)合D+PDP

競(jìng)爭(zhēng)置換結(jié)合型99%游離型1%

結(jié)合型98%游離型2%（二）體液pH和藥品解離度胞內(nèi)外分布pH7.4

pH7.0總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第50頁(yè)（四）器官血流量再分布distribution(三)組織親和力（五）體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤(pán)屏障血眼屏障以肝、腎、腦，心血流量多IV硫賁妥鈉：（再分布）先到血量多、類脂質(zhì)高腦，快速麻醉（起效快）后到血量少脂肪組織，快速清醒（維持時(shí)間短）總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第51頁(yè)

metabolism三、生物轉(zhuǎn)化（代謝）定義后果：代謝失活；代謝活化，毒性增加步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化

還原

水解極性增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性深入增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第52頁(yè)metabolism部位：肝臟微粒體主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑藥品相互作用總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第53頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第54頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第55頁(yè)

excretion四、排泄1.腎臟腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌通道重吸收尿液pH2.消化道排泄膽汁排泄腸肝循環(huán)（hepato－enteralcirculation）

3.其它排泄路徑:汗液、淚液、乳汁、皮膚、毛發(fā)等25總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第56頁(yè)腎小管分泌過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)抑制藥品藥物競(jìng)爭(zhēng)抑制藥品丙磺舒青霉素萘普生水楊酸類丙磺舒保泰松吲哚美辛雙香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)己脲羥基保泰松青霉素總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第57頁(yè)23總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第58頁(yè)

metabolism體內(nèi)藥品藥量—時(shí)間關(guān)系（血藥濃度改變規(guī)律）時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線（藥時(shí)曲線）時(shí)量關(guān)系（曲線）：血藥濃度隨時(shí)間而改變規(guī)律。包含潛伏期、連續(xù)期、殘余期。

總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第59頁(yè)體內(nèi)藥量時(shí)-量（效）關(guān)系

單次血管外給藥后藥－時(shí)曲線峰值(Cmax)

達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)

血漿半衰期(t1/2)

曲線下面積(AUC)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第60頁(yè)eliminationkinetics房室模型藥品消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程含義：血藥濃度隨時(shí)間而衰減規(guī)律dCdt=-keCn通式：當(dāng)n=1時(shí)，體內(nèi)藥品按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，即dCdt=-keCt時(shí)藥量Ct與初始藥量(t=0)C0關(guān)系Ct=C0elgCt=_ket2.303+lgC0_ket總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第61頁(yè)eliminationkineticst=lgC0Ct×2.303ket1/2時(shí)Ct=C02t1/2=ke0.693當(dāng)n=0時(shí)，體內(nèi)藥品按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，即dCdt=-k0（零級(jí)消除速率常數(shù)）積分得：Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0k0一些藥品在體內(nèi)可表現(xiàn)混合動(dòng)力學(xué)，即在低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，到達(dá)一定高劑量或高濃度時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2931總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第62頁(yè)

eliminationkinetics一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：

1.進(jìn)入體內(nèi)藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力。2.藥品消除速率與血中藥品濃度成正比，即3.藥品在體內(nèi)按恒比消除。4.半衰期恒定。5.給藥1次，約經(jīng)4~5個(gè)半衰期，藥品幾乎完全消除，連續(xù)恒速恒量給藥，約經(jīng)過(guò)4~5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。6.線性動(dòng)力學(xué)。dCdt=-kCt1/2=0.693ke總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第63頁(yè)

eliminationkinetics零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：1.進(jìn)入體內(nèi)藥量大于機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力。2.藥品消除速率恒定，與血藥濃度無(wú)關(guān)。3.藥品在體內(nèi)恒量消除。（Vmax）4.半衰期長(zhǎng)短隨血藥濃度改變而改變，與血藥濃度成正比。5.沒(méi)有穩(wěn)態(tài)血藥濃度。6.非線性動(dòng)力學(xué)。dCdt=-k0t1/2=0.5C0k027總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第64頁(yè)100806040200100501051血漿藥品濃度血漿藥品濃度一級(jí)零級(jí)一級(jí)零級(jí)時(shí)間時(shí)間圖1零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥-時(shí)曲線

左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖26272425總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第65頁(yè)

metabolism絕對(duì)生物利用度生物利用度：藥品吸收進(jìn)人體循環(huán)百分率。

生物利用度=AD×100%F=口服等量藥品AUC×100%靜注等量藥品AUC

相對(duì)生物利用度F=受試藥AUC×100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC生物等效性慣用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第66頁(yè)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第67頁(yè)

metabolism表觀分布容積Vd：當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥品分布到達(dá)平衡后，體內(nèi)藥品按此時(shí)血漿藥品濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積.Vd=可反應(yīng)藥品在體內(nèi)分布廣泛程度。消除半衰期（t1/2）：血藥濃度下降二分之一需要時(shí)間.可確定給藥間隔時(shí)間；預(yù)測(cè)連續(xù)給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間和停藥后基本消除時(shí)間。血漿去除率CL：?jiǎn)挝粫r(shí)間多少容積血漿中藥品被機(jī)體去除

CL=k?Vd或0.693?Vd/t1/2(L/h)DC0(mg)(mg?L-1)總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第68頁(yè)屢次給藥血藥濃度改變和給藥方案01234567血漿藥品濃度210Css.maxCss.min波動(dòng)度穩(wěn)態(tài)濃度圖2屢次間歇給藥藥-時(shí)曲線時(shí)間（半衰期）總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第69頁(yè)屢次給藥穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)濃度：按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除藥品，其體內(nèi)藥品總量伴隨不停給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除藥品量和進(jìn)入體內(nèi)藥品量相等時(shí)，體內(nèi)藥品總量不再增加而到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)血漿藥品濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。以固定劑量和間隔給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)4--5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。1、等量分次給藥坪濃度高低與一日總量成正比波動(dòng)范圍與每次用藥量成正比總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第70頁(yè)

metabolism2、負(fù)荷量——維持量方案3、間歇給藥4、給藥方案?jìng)€(gè)體化總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第71頁(yè)第四節(jié)

影響藥品效應(yīng)原因

influenceafactorsofeffect總論藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第72頁(yè)藥品方面原因劑量、藥品劑型、給藥路徑、用藥時(shí)間和次數(shù)藥品相互作用：如協(xié)同（相加，增強(qiáng)）和拮抗機(jī)體原因一、年紀(jì)

（一）小兒：新生兒、嬰幼兒肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，氯霉素引發(fā)灰嬰綜合征；阿片類易中毒；新生兒腎功效為成人20%，慶大霉素t1/2為18h,是成人9倍。

（二）老人：指65歲以上，機(jī)能↓（75歲降低50%），腎排泄藥品↓，氨基甙類、地高辛t1/2延長(zhǎng)，易中毒，降低藥量。老年人藥量=3/4成人量?？傉撍幚韺W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第73頁(yè)二、性別

妊娠期：禁用致畸藥、影響胎兒發(fā)育藥品。

哺乳期：禁用影響嬰幼兒發(fā)育藥，如抗甲狀腺藥。月經(jīng)期：不宜用劇瀉藥以防盆腔充血；抗凝血藥可致出血過(guò)多。三、遺傳原因異卵雙生子雙香豆素t1/2比同卵雙生子高6-22倍（一）遺傳多態(tài)性：藥品轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶、受體