型糖尿病治療進展專家講座

糖尿病治療面臨困境型糖尿病治療進展專家講座第1頁低血糖：血糖控制主要障礙低血糖風險每100人年低血糖風險病人百分比DCCTUKPDSHbA1c:常規(guī)治療組：8.9%強化治療組：7.1%

HbA1c:常規(guī)治療組：7.9%強化治療組：7.0%強化治療組治療目標：FBG<6mM強化治療組治療目標：FBG<6.7mM,PBG<10mMHbA1c年AdaptedwithpermissionfromDCCT44.DiabetesCare1995:1415-27AdaptedwithpermissionfromUKPDS34.Lancet1998;352:854-865型糖尿病治療進展專家講座第2頁

隨機分組后時間（年）體重增加四分位體重改變(kg)0369121502.55.07.5302520151050-51234體重改變均數(shù)(SD)

(kg)10.0UKPDS強化治療組常規(guī)治療組強化治療組常規(guī)治療組PurnellJ,etal.JAMA1998;280:140-146UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT體重增加：糖尿病強化治療主要不良反應型糖尿病治療進展專家講座第3頁2型糖尿病:β

細胞功效進行性衰竭10075502500246

-CellFunction(%)UKPDS16:隨機分組后時間（年）UKPDS34:6.2%A1C正常上限0246常規(guī)治療組優(yōu)降糖組二甲雙胍組氯磺丙脲組胰島素組MedianA1C(%)8976隨機分組后時間（年）常規(guī)治療組二甲雙胍組磺脲類組AdaptedwithpermissionfromUKPDS34.Lancet1998;352:854-865ReproducedwithpermissionfromUKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258型糖尿病治療進展專家講座第4頁理想糖尿病治療藥品連續(xù)有效控制血糖極低低血糖風險不增加或降低體重改進β

細胞功效，延緩疾病進程型糖尿病治療進展專家講座第5頁治療2型糖尿病新希望腸促胰素及其類似物型糖尿病治療進展專家講座第6頁靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應比較型糖尿病治療進展專家講座第7頁腸促胰島素生理功效腸促胰島素:是腸道分泌激素，可調整胰島素對攝食反應進食后由小腸內分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當餐后胰島素反應腸促胰島素產(chǎn)生促進胰島素分泌效應約占餐后胰島素分泌總量60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.

型糖尿病治療進展專家講座第8頁腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內兩種主要腸促胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結腸L細胞合成和分泌作用于體內多個部位:胰腺β

細胞和

α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是經(jīng)過特異受體介導葡萄糖依賴促胰島素多肽(GIP)主要由位于十二指腸和空腸K細胞合成和分泌作用部位：主要作用于胰腺

β

細胞;也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等其作用是經(jīng)過特異受體介導DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.;25:1816-1825.型糖尿病治療進展專家講座第9頁2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后對應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.型糖尿病治療進展專家講座第10頁5002型糖尿病中葡萄糖負荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)時間(min)05001000150025006012018002時間(min)010001500250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)型糖尿病治療進展專家講座第11頁*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組差異p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.;86:3717-3723.型糖尿病治療進展專家講座第12頁2型糖尿病中GLP-1較GIP

含有更強促進胰島素分泌作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者030609012015018021002505007501000125015001750時間(min)030609012015018021002505007501000125015001750時間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.型糖尿病治療進展專家講座第13頁兩種主要腸促胰島素比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結腸)K細胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌降低是否抑制餐后胰高糖素分泌是否降低食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.型糖尿病治療進展專家講座第14頁在2型糖尿病治療中，

GLP-1較GIP更有治療價值腸促胰島素效應在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP促胰島素分泌作用減弱可能是遺傳原因和環(huán)境原因共同作用引發(fā)相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損所以開發(fā)提升GLP-1水平藥品含有主要臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.

型糖尿病治療進展專家講座第15頁GLP-1作用及其機制型糖尿病治療進展專家講座第16頁GLP-1在人體中效用:

腸促胰島素調整血糖作用機制促進飽脹感降低食欲

細胞:

增強葡萄糖依賴胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降降低肝糖輸出α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提升β細胞反應減輕β細胞工作量進食促進GLP-1分泌型糖尿病治療進展專家講座第17頁2型糖尿病患者中連續(xù)6周皮下輸注

GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度

(mmol/L)時間(hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean±SE;N=20;僅顯示了用GLP-1治療患者數(shù)據(jù)；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0

周第6

周第0周第6周型糖尿病治療進展專家講座第18頁-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥品繼發(fā)性失效后

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*撫慰劑與GLP-1組相比p<.0001;?注意胰島素數(shù)據(jù)所用單位刻度不一樣。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)IVGLP-1或撫慰劑IVGLP-1或撫慰劑?GLP-1撫慰劑時間(小時)時間(小時)型糖尿病治療進展專家講座第19頁GLP-1在2型糖尿病中作用是

葡萄糖依賴胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****撫慰劑GLP-1撫慰劑GLP-1撫慰劑GLP-1撫慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.型糖尿病治療進展專家講座第20頁GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌機制胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治療進展專家講座第21頁葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引發(fā)少許胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治療進展專家講座第22頁GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治療進展專家講座第23頁*磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌作用比較(體外)1501005010007505002500*?**磺脲類GLP-1Mean±SEM;數(shù)據(jù)用與5mmol/L葡萄糖對照組平均值相比刺激作用%表示；*藥品與對攝影比p<.05;?GLP-1與磺脲類藥品相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.撫慰劑刺激%刺激%胰島胰島素分泌反應5mmol/L葡萄糖胰島胰島素分泌反應15mmol/L葡萄糖0型糖尿病治療進展專家講座第24頁GLP-1增強2型糖尿病患者第一時相胰島素反應胰島素pmol/L1800750時間(min)時間(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長久間用藥Mean±

SE;N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33;*注意胰島素數(shù)據(jù)單位刻度不一樣。QuddusiS,etal.DiabetesCare.;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.型糖尿病治療進展專家講座第25頁6周連續(xù)輸注GLP-1可改進β細胞功效GLP-1組生理鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;改變值組間差異p=.02.ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.型糖尿病治療進展專家講座第26頁大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細胞新生未經(jīng)處理糖尿病大鼠用GLP-1治療糖尿病大鼠7天齡大鼠胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.;51:1443-1452.型糖尿病治療進展專家講座第27頁對照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有利于維護人胰島正常形態(tài)胰島在無GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結構消失到第5天,45%在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)胰島失去3維結構而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)胰島在第5天僅15%胰島失去3維結構(與對攝影比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.型糖尿病治療進展專家講座第28頁對照體外試驗中GLP-1降低細胞凋亡細胞內bcl-2水平

和第一天測定值相比％與對照組相比，培養(yǎng)人胰島細胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2表示顯著上調(*與對照組相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.53時間(天)GLP-10501001502001*GLP-1型糖尿病治療進展專家講座第29頁細胞內Caspase-3水平和第一天測定值相比％培養(yǎng)人胰島細胞中加入GLP-1后，促進凋亡

細胞凋亡蛋白酶-3表示顯著下調(*與對照組相比p<.001)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.35時間(天)GLP-1050010001*體外試驗中GLP-1降低細胞凋亡對照型糖尿病治療進展專家講座第30頁葡萄糖依賴胰島素分泌GLP-1增強人胰島細胞對高血糖反應第1天第3天第5天p<0.05p<0.01p<0.05NSNSNS時間(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456mM

葡萄糖15mM

葡萄糖胰島素

μU/mL/μg

蛋白質胰島素

μU/mL/μg

蛋白質對照GLP-1Mean±SD.FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.Copyright,TheEndocrineSociety?.型糖尿病治療進展專家講座第31頁GLP-1對胰腺外作用型糖尿病治療進展專家講座第32頁2型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空時間(min)進食流質皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210撫慰劑GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.型糖尿病治療進展專家講座第33頁平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖平均曲線下面積連續(xù)6周輸注GLP-1增加飽脹感降低攝食時間(周)0100200300400500016***?飽脹感飽脹感飽感攝食期望饑餓感Mean±SE;N=10;僅顯示了用GLP-1治療患者數(shù)據(jù)。*第0周與第6周相比p<.05；?第0周與第1周相比p<.05。ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.型糖尿病治療進展專家講座第34頁在重度充血性心衰患者中GLP-1對心臟作用Mean±SEM.患者有紐約心臟協(xié)會III級或IV級充血性心衰。對照組N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1組N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分數(shù)。SokosGG,etal.JCardFail.;12:694-699.米LVEF(%)6分鐘步行距離平均改變050100150200250300基線第5周051015202530基線第5周左室射血分數(shù)平均改變(%)p<.001p<.001GLP-1對照型糖尿病治療進展專家講座第35頁GLP-1對急性心肌梗死和左心室功效障礙患者

心臟作用Mean±SEM;對照組N=10;GLP-1組N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%患者直接血管成形術成功后。LVEF=左室射血分數(shù)。IV用GLP-1后=72小時靜脈輸注GLP-1后。包含糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.;109:962-965.A.S.E局部室壁運動評分LVEF(%)局部室壁運動評分平均改變0123基線IV用GLP-1后01020304050基線IV用GLP-1后左室射血分數(shù)平均改變(%)p<.01p<.01GLP-1對照型糖尿病治療進展專家講座第36頁GLP-1在外周組織中作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology