PKPD和其臨床應用專家講座

抗菌藥品PK/PD理論

及其臨床應用PKPD和其臨床應用專家講座第1頁藥代動力學藥代動力學(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥吸收、分布和去除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥品在血清、體液和組織中濃度時間過程，這一過程與藥品劑量有一定關系。PKPD和其臨床應用專家講座第2頁藥代動力學參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達峰時間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)去除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2TmaxPKPD和其臨床應用專家講座第3頁藥效動力學藥效動力學(Pharmacodynamics,PD)研究藥品作用機制以及藥品濃度與藥品效果、藥品毒性關系。對于抗菌藥品而言，研究抗菌藥抗菌活性改變時間過程，這是抗菌藥學關鍵問題，與臨床療效有著直接關系，它決定了到達成功治療給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學和藥效動力學二者結(jié)合起來。PKPD和其臨床應用專家講座第4頁

藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）PKPD和其臨床應用專家講座第5頁抗菌藥藥效動力學-藥敏試驗

最小抑菌濃度(MIC)是抗菌藥品對病原菌抗菌活性主要定量參數(shù)，是指導起細菌肉眼觀察下未見生長藥品最低濃度。最小殺菌濃度(MBC)是能使活細菌數(shù)量降低到起始數(shù)量0.1%藥品最低濃度，該指標亦常作為描述藥品抗菌活性主要定量指標。需要進行菌落計數(shù)。

PKPD和其臨床應用專家講座第6頁藥品敏感試驗方法紙片瓊脂擴散法

經(jīng)濟有統(tǒng)一標準常規(guī)使用PKPD和其臨床應用專家講座第7頁藥品敏感試驗方法E-test法

價格昂貴PKPD和其臨床應用專家講座第8頁藥品敏感試驗方法稀釋法：肉湯稀釋法

缺點：操作復雜微量稀釋法瓊脂稀釋法

自動化儀器法PKPD和其臨床應用專家講座第9頁MIC、MBC參數(shù)不足

MIC和MBC反應是抗菌藥抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥品在某一濃度點活性，不能表達抗菌藥品殺菌動態(tài)過程以及不一樣濃度抗菌藥品抗菌過程。比如MBC不能提供抗菌藥殺菌速度，不能預言增加藥品濃度是否能夠提升殺菌速度MIC也不能反應細菌在接觸抗菌藥品后，被抑制狀態(tài)能連續(xù)多少時間。

PKPD和其臨床應用專家講座第10頁將受試菌與一定濃度抗菌藥品一起孵育，不一樣時間點進行菌落計數(shù)，以時間為橫坐標，以菌落對數(shù)為縱坐標，所繪制曲線。通?？捎?/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線。藥效學-殺菌曲線PKPD和其臨床應用專家講座第11頁藥效學-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥品濃度低于MIC時，殺菌曲線斜率為正值，伴隨濃度增加斜率逐步減小。當濃度靠近MIC時，有曲線為負值，有近似平行。為負值表明含有殺菌效應。伴隨濃度增加，曲線斜率也有所增加，但當濃度到達一定程度后，有曲線斜率隨之增加，有不再增加。殺菌效應與濃度親密相關為：濃度依賴性殺菌效應不依賴于濃度為：非濃度依賴性PKPD和其臨床應用專家講座第12頁濃度依賴性抗菌藥品30125ForG+ForG-PKPD和其臨床應用專家講座第13頁PKPD和其臨床應用專家講座第14頁PKPD和其臨床應用專家講座第15頁藥效動力學-抗生素后效應是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需時間(與對照組差)。PAE大小反應抗生素作用后細菌再生長延遲相長短，亦反應抗菌藥作用于細菌后連續(xù)抑制作用，故而又稱連續(xù)效應(Persistenteffects)。

對于G＋球菌，全部抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成抗菌藥都有較長PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外是碳青霉烯類，有1-2小時PAE。

兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥品沒有PAE。PKPD和其臨床應用專家講座第16頁抗生素后效應PAE在體內(nèi)是改變，動物感染模型研究發(fā)覺：體外PAE不能預見體內(nèi)PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)PAE長于體外PAE，在白細胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類PAE將更長；體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺PAE延長，而體內(nèi)未見延長；體外在長給藥間隔或重復給藥后氨基甙類PAE降低或消失，但體內(nèi)試驗未發(fā)覺此結(jié)果。

PKPD和其臨床應用專家講座第17頁抗菌藥藥效動力學參數(shù)亞抑菌濃度下抗生素后效應(PASME)是指細菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC藥品濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需時間(與對照組差)。PASME意義與PAE相同，不一樣是將細菌暴露于高濃度抗菌藥品后，繼續(xù)置于低藥品濃度(<MIC)下，觀察其再生長延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可造成細菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC后效應在體內(nèi)長于體外。

PKPD和其臨床應用專家講座第18頁抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥品時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥品PK/PD分類時間依賴性：在藥品濃度超出MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥品殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥品濃度增高而增加PKPD和其臨床應用專家講座第19頁Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins

內(nèi)酰胺類藥效學與合理給藥PKPD和其臨床應用專家講座第20頁時間依賴性藥品T>MIC與療效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)PKPD和其臨床應用專家講座第21頁

內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細菌學去除率關系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996DaganetalstudiesPKPD和其臨床應用專家講座第22頁

內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細菌學去除率關系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzaePKPD和其臨床應用專家講座第23頁

內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復合制劑復方制劑中酶抑制劑所維持T>MIC時間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應相關。PKPD和其臨床應用專家講座第24頁氨基糖苷類濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可取得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值到達最大機會，從而取得最正確殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量應用可對病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢生長，Cmax/MIC在10：1以上可預防耐藥菌出現(xiàn)。PKPD和其臨床應用專家講座第25頁氨基糖苷類給藥后細菌可發(fā)生適應性耐藥，6-16小時耐藥性最高。不應12小時給藥一次。氨基糖苷類毒性關鍵是藥品進入耳腎細胞內(nèi)，產(chǎn)生細胞毒作用，耳腎細胞攝取氨基糖苷類是一個飽和過程。每日一次有利于藥品從耳腎細胞內(nèi)排除。PKPD和其臨床應用專家講座第26頁喹諾酮類濃度依賴性PK/PD指標：Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)覺：AUC/MIC<100,細菌80%以上產(chǎn)生耐藥；AUC/MIC>100，細菌產(chǎn)生耐藥機會<10%。對革蘭陽性菌>30，才能取得療效。PKPD和其臨床應用專家講座第27頁游離AUC:MICAdaptedfromDoernGV.CID.:33(Supp3):S187-92andBallP.TheQuinolonesThirdEdition.Ed:AcademicPress.;1-31.環(huán)丙沙星750mgq12h左氧氟沙星500mgqd加替沙星400mgqd莫西沙星400mgqd(148–240)(80–133)(25–42)(20–35)050100150200250300左氧氟沙星750mgqd(55–88)有效~AUC:MIC=35預防耐藥AUC:MIC=10010035氟喹諾酮對肺炎鏈球菌AUIC莫西沙星AUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強，并預防耐藥產(chǎn)生PKPD和其臨床應用專家講座第28頁MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥品濃度MPCMIC突變選擇窗（MSW）概念MSW是以MPC為上界，MIC為下界濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株可能性越小PKPD和其臨床應用專家講座第29頁MPC臨床應用－怎樣防止細菌耐藥對于氟喹諾酮藥品，濃度處于MSW時間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;