生產(chǎn)管理-無菌藥品

無菌藥品生產(chǎn)管理2024/4/2022010版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。2024/4/20222024/4/203無菌藥品特性無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度32024/4/2042024/4/2044無菌藥品生產(chǎn)管理原則無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。42024/4/2052024/4/2055最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。52024/4/206終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑2024/4/206起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C或D級環(huán)境，微生物監(jiān)測（動(dòng)態(tài)），設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過濾完成前后的過濾器測試經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測制定警戒限和糾偏限62024/4/207終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑2024/4/207起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時(shí)間滅菌前微生物水平監(jiān)測，設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測包裝經(jīng)確認(rèn)的D級環(huán)境，微生物監(jiān)測檢漏72024/4/208大容量注射劑檢查思路2024/4/208大容量注射劑無菌保證滅菌前微生物污染控制人員物料空氣設(shè)備滅菌工藝驗(yàn)證過程管理驗(yàn)證狀態(tài)保持滅菌過程和滅菌后混淆、污染控制方法二次污染無菌檢查取樣培養(yǎng)基異常狀況處理滅菌前微生物監(jiān)測菌種OOS82024/4/209滅菌前微生物污染控制2024/4/209人員現(xiàn)場操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！人體攜帶很多的微生物在沒有消毒的情況下，手部大約有1000-6000個(gè)微生物/cm2一個(gè)噴嚏可以射出100,000-1,000,000個(gè)微生物健康人群也向環(huán)境中散布顆粒（例如人體的脫落物：）站著不動(dòng)也可以每分鐘散布100,000個(gè)顆粒，移動(dòng)時(shí)數(shù)量會(huì)猛增92024/4/2010滅菌前微生物污染控制2024/4/2010確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測結(jié)果分析注射用水是大容量注射劑主要的原材料水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主要來源注射用水在線離線溫度電導(dǎo)率TOC取樣點(diǎn)取樣頻率取樣方法102024/4/2011滅菌前微生物污染控制2024/4/2011空氣潔凈度OOS監(jiān)測驗(yàn)證大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的。空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。112024/4/2012小結(jié)以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行檢查的方法針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點(diǎn)也有所不同2024/4/2012122024/4/2013非最終滅菌藥品常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。132024/4/2014非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑2024/4/2014起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解無菌過濾（2級柱式過濾器，0.2μm）灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾；過濾器試驗(yàn)：無菌過濾器在濾前濾后預(yù)過濾器在過濾后經(jīng)確認(rèn)的B級背景下的A級微生物監(jiān)測放置時(shí)間142024/4/2015非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑2024/4/2015起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的蓋子凍干加蓋及軋蓋目檢放置時(shí)間在經(jīng)確認(rèn)的A級環(huán)境中運(yùn)送，裝載及卸載，對微生物進(jìn)行檢測加蓋及軋蓋需在A級環(huán)境下或A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行包裝檢漏152024/4/2016培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明：

采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力無菌工藝人員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)162024/4/2017培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子是否能夠準(zhǔn)確評價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。172024/4/2018培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

驗(yàn)證頻率首次驗(yàn)證變更后驗(yàn)證周期性驗(yàn)證2024/4/2018182024/4/2019培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。2024/4/2019灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)192024/4/2020凍干工藝凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點(diǎn)溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。2024/4/2020202024/4/2021凍干步驟2010-04預(yù)凍升華干燥解吸干燥全壓塞半壓膠塞溶液凍結(jié)體水蒸氣通道干燥體凍結(jié)體干燥體擱板212024/4/2022凍干步驟預(yù)凍：將溶液中的自由水固化，賦予凍干后產(chǎn)品與干燥前相同的形態(tài)，防止干燥時(shí)起泡、濃縮、收縮等不可逆變化發(fā)生。關(guān)鍵參數(shù)預(yù)凍溫度預(yù)凍速率預(yù)凍時(shí)間222024/4/2023凍干步驟升華干燥：將完全凍結(jié)的產(chǎn)品置于一個(gè)密閉的真空容器中加熱，冰晶升華成水蒸汽逸出，使產(chǎn)品脫水干燥。關(guān)鍵參數(shù)升華溫度真空度冷凝器溫度232024/4/2024凍干步驟解吸干燥：擱板提供給藥品更高的溫度，使吸附水在高能量解吸逸出，從而使藥品達(dá)到所規(guī)定的含水量。關(guān)鍵參數(shù)解吸溫度干燥時(shí)間真空度冷凝器溫度242024/4/2025幾個(gè)關(guān)鍵概念共晶點(diǎn)：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。升華干燥溫度也不能高于此溫度。塌陷溫度：凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

2010-04252024/4/2026幾個(gè)關(guān)鍵概念凍干保護(hù)劑：為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。保護(hù)劑對于凍干制品必須是化學(xué)惰性的。凍干曲線：在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。2010-04262024/4/2027凍干引起的產(chǎn)品缺陷含水量超標(biāo)裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時(shí)間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時(shí)制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等2024/4/2027272024/4/2028凍干引起的產(chǎn)品缺陷噴瓶預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；升華干燥時(shí)升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出外觀不合格溶液重量濃度過高或過低；藥液厚度過大；預(yù)凍速度不合適2024/4/2028282024/4/2029凍干引起的產(chǎn)品缺陷污染制品進(jìn)出凍干柜過程；凍干機(jī)清潔、滅菌不徹底；使用的氣體不清潔；凍干機(jī)有泄漏等2024/4/2029292024/4/2030關(guān)注點(diǎn)：產(chǎn)品濃度與裝量包裝材料（容器、膠塞）凍干機(jī)裝量與裝載方式凍干機(jī)的性能凍干曲線凍干機(jī)的清潔與滅菌制品進(jìn)出柜方式使用氣體的處理方式2024/4/203030討論：1.浮游菌和沉降菌是否要求靜態(tài)監(jiān)測，標(biāo)準(zhǔn)是什么？（在廠房確認(rèn)時(shí)要做，在出現(xiàn)了微生物偏差時(shí)，分析時(shí)要作，標(biāo)準(zhǔn)不能低于動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)通過分析來定）2.最終滅菌產(chǎn)品分次分柜滅菌，每次/每柜取樣量為多少？（？）3.非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾用過濾器使用時(shí)限的規(guī)定如何理解？[附錄1第75條（五）]（經(jīng)過驗(yàn)證，確定使用次數(shù)和使用時(shí)限）4.如果一個(gè)企業(yè)注射用水微生物限度檢測結(jié)果長期為0，如何看待這個(gè)問題？無菌藥品檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題以及如何判定？2024/4/2031312024/4/2032參考文獻(xiàn)2010版藥品GMP附錄一“無菌藥品”,SFDATechnicalReportNo.22ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts,PDA無菌藥品的cGMP,FDAGMPAnnex1Manufactureofsteril