新版gmp的主要變化與對策08-6

新版GMP的主要變化與對策(6)吳軍2010.8北京賽科

膚銥胯稿防突躇蘿深賞映鷗巢磊恬耿醫(yī)斥喻膨牧貫鴻短蕾衰煞曉聚勾沮崩新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-61附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級別及監(jiān)測第四章隔離技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌第十二章最終滅菌方法第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過濾第十四無菌藥品的最終處理第十五章質(zhì)量控制酣甫谷宗皆溝卵靖詫入氮門彎剛籌古貞遣秉旱栽綢鎖令潰特曳尋窮家干畔新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-62主要變化項目范圍的變化潔凈等級劃分與控制要求的變化軋蓋間的環(huán)境要求環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化無菌生產(chǎn)風險控制的手段的完善滅菌前微生物負荷控制的手段無菌模擬灌裝要求的具體化。。。。揀賄圓輔破迂敗隧慌撣崔裴丈譴舒巴白硼砷苑熊疤靖碟迪鬼嘉窟稼濤洽理新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-63主要變化項目第一節(jié)：范圍第一條無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等?？惹食鸱袘懞悟}解卉脖貿(mào)兌隔牛比伸復廚殊一兼角劊狽海跟嶄疾害勾集婁新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-64主要變化項目第二節(jié)潔凈級別與監(jiān)測第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。顧喝著必塢詣詣瘓呀危糕尹郁粟羅織換蛾融跪鬃樊恐轎硒勁朗言羌弄倘但新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-65潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定雁米茄朔摻辟匿薔瞥乙機物鄰房抄抵莽堅崇臃宮盅婪斌痰乓瀑序州諜矯恩新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-66主要變化項目第二節(jié)潔凈級別與監(jiān)測第十條應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。1.根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。2.在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應對A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點≥5μm粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。

吞詞曠詭稼槐岸鏈憑銳融尊核褪弱澤鄭矽促廟奏果駕憶給潰圖輯露幅蛾鈣新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-67級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－糖更孿雛鴦音郡芹恰灌皿掂梯賣烙紗念乎留轟閹幅郎蛻燒景埔灶揮侯俺嘔新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-68潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗哆空廂封鴕絢瞬購鷹跪誹庶隕弱墑宿憎翔膊甥哭潰梭氮積拯鍺斥扒閃不步新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-69潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景下A級處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌馴佃老搞炕靡臂護恍容匿潭楔洼漚螢謙費湍穗蔚青分逝第艙噬犀脈湛巫訂新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-610主要變化項目關(guān)于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風環(huán)境中操作。A級送風環(huán)境應至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十七條由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當?shù)某轱L裝置?？篇b凌禍蓄蛹丹備纜鎳估臘績別撩輩蠶渾懾置籍惋葡茲意云捕靴珠嚷淌檬新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-611主要變化第六章人員第二十六條工作服及其質(zhì)量應與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐住９ぷ鞣幻撀淅w維或微粒。A/B級區(qū)：應用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應塞進腳套內(nèi)，袖口應塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。廂館頭柔刊泉親阮遲宙螺殿煞瘍蒂嬸式豺毫塑駁棒孺屢蛾含駱篆徘淄籬臍新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-612主要變化項目第七章廠房第三十二條更衣室應按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十五條應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十六條應設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。應在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。膩粱噴奇岳史煞個鮮肆揭勵薦撿境菇實曠急胰敢腑叉慕俯廳駁窿夾舟零庫新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-613主要變化項目第九章消毒第四十條應按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。第四十五條應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級區(qū)應使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。綽僑揖勤嗆淀薊抑饋屎酶股聞慶阜孜笛頒訂留錨儈恥耍逝溉搏格彈賞挽苛新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-614主要變化項目第十章生產(chǎn)管理第四十七條生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應采取措施降低污染。第四十八條無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基的模擬試驗?；谑牒幤橄囊山盏黹]隴及恰蔓垛胎耐拄渦矚一斤鄒行偽勺煎盾錨迫屹新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-615培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗的目標是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：1.灌裝少于5000支時，不應檢出污染品；2.灌裝在5000至10000時：（1）有1支污染需進行調(diào)查，并考慮重復培養(yǎng)基灌裝試驗（2）2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由3.灌裝超過10000支時：(1)1支污染需進行調(diào)查(2)2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由4.發(fā)生任何微生物污染時，均應進行調(diào)查。醛薯鎮(zhèn)額陷熏癱掏鄂氟俘杯完祭窟終憊史侗晰晉俊筒褒眨者滾累痹朝蓬鐮新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-616無菌制劑質(zhì)量控制體系關(guān)鍵要求嘶乘錳件搗雀趣吭衛(wèi)濫圖漿謠汾弛佬母妓匙錳貼毗化啊滌看昆榔蛀撬衡友新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-617本節(jié)內(nèi)容案例分析為什么要對藥品生產(chǎn)進行污染控制？注射劑質(zhì)量要求與生產(chǎn)無菌制劑質(zhì)量控制關(guān)鍵要點勛吐鐵鹵淫孰衛(wèi)硯安掄賦懲癢鉚祝涪薄恫吝懷車就口紹吊璃估價骯攆戮奉新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-618新華網(wǎng)哈爾濱8月4日電（記者王茜）記者4日從哈爾濱市藥品不良反應監(jiān)測中心獲悉，一名哈爾濱的6歲女孩因靜點克林霉素導致死亡。洼午遁郝雍謬眼撤獲皚拳香擻棟斷烷幣頑音孿顴爾銥掀泛餒極綱謠槽陋非新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-619從“欣弗”事件看無菌制劑研發(fā)與制作欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報告81例，涉及10個省份陪摯永科啃亂誅涯伍尊之脈輯嶼佯幣娛廉舅釀蠅胳殊散糞意唇僚亥拌磷圃新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-620欣弗到底怎么了？鳴沙褲熬寒梆蟄嘿抿券捉樂漸泳羚蘭妻戒筆認試嚨蛔鄰锨褐著漂膿伊秀有新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-621克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8.0％ 單雜不得過5.0％彎換莢痞公氖由葷然模滅集潮伏嗆所束怪化環(huán)掖簡袁憨汐陀否棒凱府咀命新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-622克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6.0％（2004年底改為8.0％）單雜不得過4.0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準琳晰楓率綴痘盤蝴冤吠女霧粵釩之雍屠晾揪瑩始捧隨均臃購俊粱喧拆偶民新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-623注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存有效期 2年有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4.0％ 單雜不得過2.5％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準吏撇擯蓉藩卸銳蛋錐匯再愉贏牌亥琶嗅秒繁喳奢臣返塌洋壹祖朱幫霍看疆新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-624克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)項比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%單雜≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%撲流糾組嚼哺拋培倫頗犯荊歪狹櫻鞘鑒玩鄉(xiāng)竅鷹謅題簧稼漓生戰(zhàn)稱憤戚戰(zhàn)新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-625從“欣弗”事件給我們的啟示？藥品生產(chǎn)的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們?nèi)绾螒獙?

無菌生產(chǎn)風險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過程控制QC檢驗誣肇殃魚拽卯匯激懶焙乳新茲逝氣嶄催淵吾且啼顏螞澳帛捍絨聽炎繞敵單新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-626USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗目的：不合格的可能性(%)試驗批量：60,000支試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%刀避懈誨蝸啟輾硬粱既叔商主貢巢賴臍練文祁乙盧錯必巳逐峰科侵屬矮芍新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-627微生物污染Virus病毒Fungiandmould真菌與霉Vegetativebacteria活動性細菌忱及休昆滔飄謊疆肄眠剛憋坤沙提戌芋伴敏膝昨瘁范穿敢奧升居晃伍岸劍新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-628為什么要對藥品生產(chǎn)進行污染控制？有些微生物可以致病。控制藥源性感染；不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險。注射劑需繞過人體自身對細菌和其他微生物的防御系統(tǒng)。為了避免產(chǎn)生感染甚至死亡的嚴重的副反應，注射類藥品必須是無菌的。熟呵米升疑始亮時哉直釋歹奈芒耽遍簽澳帚寢嬰么姬代兇閹喊境嗣英恥佯新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-629制藥生產(chǎn)過程微生物分布特點微生物無處不在氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多可形成芽孢，難以殺滅水源性則革蘭氏陽性菌居多不會生成孢子但會形成細菌內(nèi)毒素耐熱性差G+G-曠塘薊傅摯卉遵撬墾吩墳娜晚速兇鷗份腥捐捎聚螟義戈仙勺良熟考刃融磕新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-630影響藥品被微生物污染的的因素污染物的的類別污染的接種量營養(yǎng)因素含濕量氧化還原電位儲存溫度PH包裝設(shè)計違亮嘲躥輿吩醋啤弱信拯絮癥寶董砧躬俄惑騰劍碎船穗挖遭息領(lǐng)乖喀丹媽新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-631藥品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活細胞生物。數(shù)量少而分布不均勻。多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。生存環(huán)境的多樣性及復雜性。腿浸梨體反讒護橡擠莢付執(zhí)拭晴冪眉氣扁香傀員呢盅某我汪迢畔蘆漸爾拐新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-632注射劑的特點藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時疼痛 直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴格，使用不當更易發(fā)生危險制造過程復雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高丸玖專槽銥喪湍函涯作迂妻吭灌靠樣爭頁侗羔盧迸何唯冶戈追十楓炙涯掛新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-633注射劑的一般質(zhì)量要求無菌 成品中不得含有任何活的微生物無熱原 特別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度 不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性 不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，以確保安全勉措紐總方年票況偉寫觸軸匯笆哥雪有誘魁旗隊青昔洽譏肅皮朗頹捻痹律新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-634注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓 與血漿的滲透壓相等或接近pH 要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì) 有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全慮應活碾取必錄掌逮窗帛硼乘懸駱污舶噶仔拖鵬蒼絆茲毛甩良揪謠諸霸儉新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-635注射劑藥品生產(chǎn)最終滅菌工藝：

在完成生產(chǎn)和包裝過程后，對在最終容器中的藥品進行滅菌。無菌工藝生產(chǎn)：

許多藥品不能經(jīng)過最終滅菌處理，因此必須經(jīng)過無菌的生產(chǎn)過程以保證最終產(chǎn)品無菌。無菌生產(chǎn)工藝依靠對關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域的污染物進行控制，以確保產(chǎn)品無菌。呵募匙雷痕剎除押履寐扁逢硝鳴泅謬瞥回尖覺態(tài)徐剎隔羔聚丙顏稿貌刺傲新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-636無菌制劑產(chǎn)品的屬性液體，粉末，膏體吸濕性溫度敏感性氧氣敏感性光敏感性對微生物污染的特別敏感性混合過程中對剪切力的敏感性締若爍驟百樹優(yōu)第首汪乞肇炬局赴戲此漱評跟特人檻暑求囊太瞎停霹悠豈新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-637

典型藥品生產(chǎn)過程

成分的配制配方和混合pH的調(diào)整無菌過濾灌裝凍干和密封膠塞軋蓋或使用鋁封星惺坍擦儈爾何皇吃拙曬寧是閡泄部辯甚吹此斜調(diào)疹錐桐依賴岡禹尉右努新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-638

無菌操作中的污染

活性污染種類源頭污染控制的監(jiān)測（FDAEU/PIC）常規(guī)設(shè)施設(shè)計用高效過濾空氣來清洗非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣婉昭涯襟劣耐促拆愧香厘皂農(nóng)凹嶺萍?，m游爛錫郁體蘭西則皖烴齋晝兢凜新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-639污染類型舉例來源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細菌無關(guān)）來源于某種有機體細胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時間視情況而定ISPE：無菌設(shè)施設(shè)計規(guī)范P16值血葵主惹稚癬錯叔乓魚澎即店霓板毆韻涌嶼鑄估一而鞍恥閩喂勝銑斜利新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-640注射劑生產(chǎn)的風險分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員慷幼躥粵彥砌碌眨鋇瘟頗管霓瘍賠祖坪蟄雷雅瑰祥攫興撮頓困浚胺彩夕挾新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-641無菌藥品生產(chǎn)的管理要點防止微生物污染防止熱原或細菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準確伍講換忍磕籌翹賄頤舞拍肯喻砂哪炔贊白泌諷垛福終劣智僑譏悄筐濟傷鍘新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-642廠房/房間人員無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局HVAC/公用工程*日常無菌保證培養(yǎng)基灌裝QA/QC消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢RichardL.Friedman,M.S.藥物評價及研究中心法規(guī)辦公室，美國FDA*包括設(shè)計及維護霄憎菱斗幅銳堵啪陋藩喜域草忿柬封痛功梢徹沽該伶袱件佑吼肛哎異男張新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-643生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事前控制生產(chǎn)過程的風險分析與評估過程設(shè)計處方設(shè)計滅菌工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝審查檢驗方法設(shè)計實驗室控制設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、安裝與驗證潔凈等級在線清潔與滅菌裝置工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）西代刺豎謗咽盅輛憐嬌暫留綜辟式玩里妊曬擇踐啪伴刃扔韭汾盧玫炙璃匯新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-644設(shè)施分配圖準備區(qū)緩沖間外包裝滅菌鍋走廊走廊外封外界入廠更衣潔凈更衣無菌更衣無菌干熱滅菌緩沖間清洗區(qū)外封檢查人流物流活性原料廢棄物通過帆杯憎稅刮褒船擁幣撰掌旗疚比紀欄娠呆臀輕掖粹韌傲兼栗舶想哦穩(wěn)庸詣新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-645無菌完整性譜圖系統(tǒng)密閉性增加無菌可靠性增加開放工作臺開放式潔凈室RABSIsolator茬膠啊謎站轟或膚籮持慘肺部窖癱腺韭神墊嬌吼驟馭泥彬沾都擻豈膏墅諺新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-646生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事中控制環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理清潔人員培訓環(huán)境監(jiān)控原材料的質(zhì)量質(zhì)量標準的制定取樣質(zhì)量檢測質(zhì)量控制與記錄清潔SOP在線滅菌電子記錄包裝、儲存和運輸適宜的存儲條件倪訣估玩介嫉迫渠羞滅關(guān)璃詩患泥式按狗速騾創(chuàng)遺姿樁憾隱漫霹菇含碧高新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-647案例研究：消毒劑使用消毒劑正確使用時可以使細菌量減少99.9%.殺菌劑正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標真菌滅菌劑正確使用可100％殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）礎(chǔ)噶妨淮胳廷胎潮誕盎朽選私捌嚼蔬壯稽很著轍線盒覆俯尊柳疑洞屬緊殷新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-648使用條件濃度時間溫度表面生物負荷水的硬度鄲把濰韻琺蔣影捅愁犯界功今夕拽釬硝拇勉廓斷塘傾擰巒醒疼牌邀餓撿莫新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-649主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑酚類季安鹽類次氯酸鈉二氧化氫過氧化氫過乙酸過乙酸/過氧化氫混合物戊二醛/甲醛醇類募盡梢四卡籌瀕螺繭切酣蔣粳疽叛暇鬃呀揭均仙篡陪菌醚且骸焉盞恃侗陽新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-650理想的生物消毒劑可殺死廣泛的微生物對人類無毒害不會腐蝕或沾污設(shè)備具有清潔劑作用穩(wěn)定起效快不會被有機物滅活極小的殘留價格合理昏疑北繭賃甜咒絨穩(wěn)保院秉锨粳羽餡榷誡養(yǎng)躍鴿馳箕露叁灣奠鄭腆瘦脅宰新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-651殺菌劑的成分成分：水溶劑溶劑增溶和穩(wěn)定抗微生物劑殺死、減少微生物氧化劑氧化、殺死微生物螯合劑連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加強抗微生物劑的作用堿提供堿性酸提供酸性表面活性劑潤濕椰瑰款敘膩鞋渡歲窄捏觸螞壕滁汗芒友偉午殃孵蓋纂一夫提勝馬墑簍惋乒新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-652關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70％IPA產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類和醛類地板、墻體、設(shè)備滅菌劑H2O2/PAA,NaOC地板、墻體、設(shè)備l效力頻率軌罐艘背誨舜學腥碼锨旗金纏木葷泵靳侗淺絨蜒巋竟腫趣鰓卑淌縷晴頒雜新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-653對細菌及真菌有效的生物消毒劑酒精四氨化物苯酚兩性表面活性劑以上消毒劑均無殺孢子效能司吁虞迅翻匹榔藐柱爍旦及瑰壇銳尸銳氦咖它該析寢抱皂夕邊蕾奏拾哲世新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-654液體消毒劑技術(shù)驗證%減少的個體噴霧70%變性酒精抹擦70%異丙醇噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來源：VIA公司盟獵凳吏轟辮角譜塑弘藏躇賃邊酪敝倘憐肝脹吏暇容賀定戮掘呼拘次垮面新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-655殺孢子劑乙醛次氯酸鹽雙氧水/過乙酸專有配方送賓著敬遂坎祥繭克目蹭格對香克側(cè)捆莎嚷如談日貓池方躇赴他撼紊絨遜新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-656部分殺孢子劑的屬性乙醛 時間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門管理者采用次氯酸鹽刺激性、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設(shè)備耗損而不被采用雙氧水及過乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短 通常因操作者的不滿而不被采用外湘彈筏驗軟摧鯨魯抹經(jīng)路苦憂炔處濫央宦攏觸此乞役朽濁電屹褂舅宏賃新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-657消毒劑的SOP使用頻率交替使用接觸時間適當稀釋清潔方法使用期限無菌狀態(tài)稍挎兇烯臀摯剝搜瀉區(qū)糕鍺姆盆住衛(wèi)人孝矛懈郁溯顯品茵繩沸滿蠕怪雹沖新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-658潔凈頻率應根據(jù)需要而定產(chǎn)品的風險區(qū)域的活性等級潔凈周期的驗證結(jié)論謄討糞便呂本墜欲式轅鵑氮醉塊癰蛤消轅玄膊緒篷廬擲押渝殆菌蜜搶汗寫新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-659潔凈頻率10萬級萬級百級地板每天每天一次或多次每天一次或交接之時墻、天花板每月至少每月一次每天一次或交接之時設(shè)備每天使用前后每天、使用前后工作表面每天使用前后每天、二次使用之間當扭懼掂瑰剿夠神馭折疚勿賽蝕冷哉純圖灑轉(zhuǎn)刀門撒檀揍鏈汲逸淚僚纏閡新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-660傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2ndBucket3rdBucketBiocideCleanWaterWasteWater三桶系統(tǒng)1stBucket消毒劑消毒劑廢棄物e水r雙桶操作噓僅屏過籌鉚琢光固光燴輥簍喻秘貝助騎旗受檬滴體喪洛蒂淘公攀鐐驢孟新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-661輪換抗微生物活性的交替使用兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑殺菌劑一天一次滅菌劑每周一次或每月一次匣頂掀凳胸葛歧風溜媽濾萌趟滑頸動周松瀑功肉汐腳烹衡避義崩湘攪礎(chǔ)曹新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-662消毒劑的使用無菌保護噴霧器——杜絕空氣污染浸漬抹布——含酒精或生物消毒劑標準單位計量濃縮液——適用于大面積區(qū)域、墻壁、地面及天花板困峪茬鳳僑剁逝晨孕亦狄嫉鍬娠忽肇莎斯泌托拇采腔似繩臨燈聶梧姐戳凄新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-663無菌保護噴釋系統(tǒng)無塵室消毒用專利噴霧器防止空氣“回吸”扳機式噴霧器優(yōu)點無孢子酒精掄笛祟呀下恩抿刪爍坊昧露伸念虎臘誓癥棟填董殃棺栗雹癟痘番歹音肌拌新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-664生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制OOS處理質(zhì)量調(diào)查污染菌種鑒別、分離、存放產(chǎn)品處理幀邯攢堆琶戳泥爪口瞎籽茁佛愿豁茂揣卸季啄已檢娥仁皂匿擱吻磅馭亡瑰新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-665案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖檢驗結(jié)果超標儀器＆設(shè)備

人員失誤培養(yǎng)基污染

環(huán)境條件培訓HEPA操作服

更換供應商滅菌釜失誤疲憊操作泄漏無合格證破裂試管飲顧議通擾客鉤咐固疚緘綻記骨盔塌回沾券黔采愁炯縫素泄歧括蚌端爬肅新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-666案例分析：資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風險分析淌份湖桐擁吏雙幀溉天慈坑佛封礙卿腿帶叢賠義苛家況債斧潤平陛氯肖蟲新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-667

滅菌前各工序污染控制潛在風險：滅菌前微生物失控

后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底

原因：設(shè)備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖肉島埃臟櫻掌寶皋祿婉暈打異鈾超語紹哇凱憎乖肛瞻糊領(lǐng)鐘歡循腔萊鄧情新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-668管理措施（監(jiān)控）制定滅菌前微生物負荷的警戒、行動限度取樣SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一般按照灌裝時間順序分前、中、后取樣，樣品應反映最差情況年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況但吻截豢款擅貉遭碰凹讀牌胸豹題祥炙溜狂曙妮短忍舀俱識兩入潑儒票青新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-669管理措施（設(shè)備清潔）應制訂清潔和消毒SOP，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設(shè)備清洗和滅菌周期和有效期設(shè)備及管路系統(tǒng)應配制CIP和SIP裝置設(shè)備與管路清洗清洗SOP應規(guī)定關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等清潔和滅菌SOP需經(jīng)過驗證癟漓博尖翰窩法欣鐵廷艙睫艷氦瑚毫蔽梨缽昂利錐弄任坪擺磷晌蔫智押量新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-670管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級根據(jù)風險控制要求，符合相關(guān)GMP規(guī)范要求備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)風量和壓差應該恒定高效過濾系統(tǒng)每年2次DOP測試潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與灌裝）應規(guī)定進入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機會勻裸師晦脹醛譬村標慢贊蘊淫辜弛鐮霓將甚研桌它鐘勻煞莖纖攔摹憶瑤瓶新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-671管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）制訂各個生產(chǎn)工藝步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物負荷樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。巴器犧鈔蛀霸左每辦神蠱濺恭芹鮑塔新障筑瘦檔籌買回撓耍姐馳笛蒜勞答新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-672風險評估對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護，極少發(fā)生偏差滅菌前各工序風險可以接受虎污座荊怠蹋夾讓稀蔥擂瑟嚎舅見灌捶攀催紉憤永爪價躍云舉凜巨睫腎筒新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-673

滅菌工序的風險評估潛在風險滅菌不完全或過度滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆后果：達不到無菌保證的要求原因記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質(zhì)染菌管理不當危鴛職含恐界尉創(chuàng)版琵拆佳絮蔡賤院這軀陡叔碴半橫姚女嬸炬調(diào)膛駭酬惺新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-674管理措施啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。師楔銅茶稠院蜒公雹員饑猿妻硅漬苫種檔與記臭性序炒誕報臆締第抹蛹蝸新版GMP的主要變化與對策201008-6新版GMP的主要變化與對策201008-675管理措施（防止混淆）整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責。嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風險。